Aktivovaný rekombinantní faktor VII u závažného poporodního krvácení: kazuistiky

Súhrn

V článku jsou prezentovány 2 případy závažného porodního a poporodního krvácení u rodiček, v jejichž terapii byly využity všechny dostupné léčebné možnosti včetně podání aktivovaného rekombinantního faktoru VII. U jedné pacientky byl NovoSeven indikován k léčbě závažné hemokoagulační poruchy (disseminated intravascular coagulation - DIC), byla dostatečná 1 dávka aktivovaného rekombinantního faktoru VII – 90 <mikro>g/kg s následnou rychlou zástavou krvácení, úpravou hodnot koagulace a bez nutnosti přistoupení k hysterektomii. U druhé nemocné byly ordinovány 2 dávky NovoSevenu - 2krát 90 <mikro>g/kg jako poslední možnost léčby masivního porodního krvácení, ale současně byla nezbytná i supracervikální amputace dělohy, přechodná tamponáda malé pánve a pochvy rouškami i provedení selektivní embolizace obou vnitřních ilických arterií k zástavě krvácení.

Klíčová slova:
aktivovaný rekombinantní faktor VII – porodnické krvácení – hemokoagulační porucha — autotransfuzní technika cell saver

Úvod

Krvácení u rodiček patří mezi závažné a mnohdy život ohrožující komplikace a v ekonomicky vyspělých zemích patří poporodní krvácení mezi nejčastější příčinu úmrtí rodičky [1]. Koagulopatie se může objevit v souvislosti s preeklampsií či syndromem HELLP (Hemolysis, Elevated Liver enzyme levels and a Low Platelet count), v souvislosti s embolií plodovou vodou, v důsledku velké krevní ztráty nebo z jiných méně častých příčin.

Na prozatímním souboru 2 rodiček jsou prezentovány případy těžkého krvácení po porodu, u nichž bylo ke zvládnutí kritického stavu využito všech možností hematologické léčby včetně podání aktivovaného rekombinantního koagulačního faktoru VII a užití autotransfuzní techniky cell saver. Malá početnost souboru je dána teprve počínajícím se formováním indikací k použití preparátu v porodnictví.

Kazuistika 1

Secundipara ve věku 31 let byla hospitalizována pro preeklampsii v 39. týdnu gravidity na Gynekologicko-porodnické klinice FN Brno. V anamnéze bylo zaznamenáno provedení císařského řezu (1krát) a HBsAg-pozitivita. Po zahájení antihypertenzní léčby a podání miniheparinizace musela být vzhledem k  rostoucím hodnotám krevního tlaku a příčné poloze plodu gravidita ukončena císařským řezem v celkové anestezii. Součástí terapie bylo i podání uterotonik. Při extubaci rodičky se objevila závažná komplikace - laryngospazmus, pro který jsme museli rodičku zpět intubovat a přijmout na ARO. Po 2 hodinách od přijetí došlo u pacientky náhle k rozvoji hemoragického šoku, který jsme zvládali podáním krevních derivátů. Okamžitě jsme přistoupili k akutní operační revizi z vitální indikace. Během zákroku byl odstraněn rozsáhlý subfasciální hematom, ale současně bylo zjištěno značné difuzní krvácení, které nebylo možno chirurgicky ošetřit. Operace musela být ukončena zavedením 2 drénů do Douglasova prostoru a subfasciálně, následně byla rodička přijata na ARO k terapii závažné koagulopatie, kterou dokumentuje tab. 1 s hodnotami krevního obrazu a koagulace (graf 1, 2, 3).

Opakované zjištění neměřitelné hladiny fibrinogenu (v tab. 1 označena jako nulová ve 20.30 a 22.30 hod) nás vedlo k pracovní diagnóze primární fibrinolýzy jako následku embolie plodovou vodou. Nemohli jsme však vyloučit ani syndrom diseminované intravaskulární koagulopatie (disseminated intravascular coagulation - DIC) v souvislosti s preeklampsií.

Na oddělení ARO jsme pokračovali intenzivní terapii závažné koagulační poruchy, započaté již peroperačně, během níž jsme rodičce podali tyto transfuzní přípravky a krevní deriváty:

• erytrocytový koncentrát bez buffy-coatu resuspendovaný (EBR) - 10krát
• čerstvě zmraženou plazmu - 6krát
• antitrombin III – 1 000 jednotek
• trombocytový koncentrát - 1krát
• kryoprotein k substituci fibrinogenu (protože samotný fibrinogen nebyl na krevní bance v té době k dispozici) - 3krát.

Vzhledem k závažnosti stavu pacientky jsme museli též podporovat oběh kontinuálně podávaným noradrenalinem v dávce 0,06–0,12 <mikro>g/kg/min a v důsledku rozvoje metabolické acidózy jsme podali 80 ml 8,4% bikarbonátu.

Stav rodičky se i přes výše vyjmenovanou intenzivní léčbu jevil nadále jako kritický s pokračujícím chirurgicky neošetřitelným difuzním krvácením, proto jsme v 01.00 hod (tab. 1, graf 1,2,3) indikovali podání aktivovaného rekombinantního faktoru VII (NovoSeven).

Současně jsme využili možnosti zavedení přístrojové pooperační autotransfuze. Drény z operační rány jsme napojili na cell saver – Orthopat. Objem krve zachycené z operační rány jsme tedy mohli po jejím zpracování – separaci a promytí - následně retransfundovat. V tab. 2 a grafu 4 jsou zaznamenány krevní ztráty z obou drénů po 30 min; toto přesné zachycení krevních ztrát také dobře dokumentuje výrazné omezení krvácení a jeho následné zastavení po podání první dávky rekombinantního faktoru VIIa.

Aktivovaný rekombinantní faktor VII – NovoSeven jsme podali v  dávce 90 <mikro>g/kg (přepočtená dávka na hmotnost pacientky je 6 mg), dále jsme počítali s možností opakovaného podání, tedy s podáním 2. dávky NovoSevenu v průběhu následujících 3 až 6 hod až do dosažení úplného hemostatického účinku.

Krevní ztráty začaly u rodičky výrazně klesat (tab. 2, graf 4) již v průběhu 1 hod od aplikace 1. dávky NovoSevenu a během následujících 5 hodin se snížily natolik, že jsme pooperační autotransfuze ukončili a mohli jsme konstatovat, že krvácení prakticky ustalo. Protože docházelo velmi rychle i k úpravě měřených parametrů koagulace, 2. dávku rekombinantního faktoru VIIa již nepodali. Do 1 hodiny od podání rekombinantního faktoru VIIa byly všechny parametry koagulace již v normě, nebo na její horní hranici (tab. 1).

Došlo i k rychlému zlepšení klinického stavu, postupně se oběh nemocné stabilizoval natolik, že jsme mohli snižovat kontinuální dávky noradrenalinu a během následujících 10 hod jsme noradrenalin zcela vysadili. Po aplikaci NovoSevenu jsme podali i nízkou dávku Fragminu – 1 000 jednotek na 24 hod, další transfuzní přípravky jsme již nemuseli podávat. První pooperační den jsme pacientku úspěšně extubovali a třetí pooperační den jsme ji ve stabilizovaném stavu přeložili na Gynekologicko-porodnickou kliniku.

Celou léčbu koagulopatie jsme vyčíslili na částku 277 000 Kč za transfuzní přípravky a krevní deriváty, samotná léčba přípravkem NovoSeven v 1 dávce 90 <mikro>g/kg (bylo podáno 6 mg) stála 160 125 Kč.

Případ 2

Primipara ve věku 35 let byla přijata na Gynekologicko-porodnickou kliniku ve 40. týdnu gravidity. Pro nepostupující porod a alteraci ozev plodu muselo být její těhotenství ukončeno císařským řezem. Na přání pacientky byla použita celková anestezie, před ní byla podána miniheparinizace. Během operace po vybavení plodu došlo k většímu krvácení – 2 500 ml s alterací oběhu rodičky. Krevní ztrátu jsme hradili náhradními roztoky (krystaloidy, koloidy), erytrocytovými koncentráty a čerstvě zmraženou plazmou, současně byla podána i uterotonika. Krvácení bylo úspěšně zastaveno a oběhově stabilní rodičku jsme předali na Gynekologicko-porodnickou kliniku. Za 5 hodin po operaci došlo náhle k rozvoji hemoragického šoku. Okamžitě se přistoupilo k operační revizi dutiny břišní. Během operace bylo zjištěno rozsáhlé krvácení zejména v oblasti odstupu aa. uterinae, které se ovšem nepodařilo ligací zastavit. Ve snaze o co nejrychlejší ukončení operace byla provedena supracervikální amputace dělohy.

Od počátku operační revize bylo krvácení masivního charakteru a peroperační krevní ztráta činila odhadem 5 000 ml. K jejímu vyrovnání jsme podali:

• krystaloidy - 2 250 ml
• koloidy - 500 ml 10% HES
• erytrocytový koncentrát bez buffy-coatu resuspendovaný (EBR) - 12krát
• čerstvě zmraženou plazmu (ČZP) - 15krát

I přes snahu celého operačního týmu, rozšířeného i o kolegy z chirurgické kliniky, se nepodařilo krvácení zastavit, naopak docházelo k jeho dalšímu nárůstu. Jako poslední možnost konzervativní léčby určené k zástavě krvácení jsme tedy rozhodli, po konzultaci hematologa, o podání aktivovaného rekombinantního faktoru VII ještě na operačním sále s následným ukončením operace tamponádou malé pánve.

Jako další postup byla z chirurgického hlediska doporučena selektivní embolizace obou vnitřních ilických arterií na Radiodiagnostické klinice FN Brno. Chirurgický podvaz vnitřních ilických arterií nebyl během operace proveden pro nemožnost dobrého odlišení jednotlivých anatomických struktur v již prokrváceném operačním poli (cévní chirurg však byl v operační týmu).

NovoSeven v dávce 90 <mikro>g/kg (7,2 mg) jsme tedy akutně podali ve 02.58 hod na operačním sále a následně byla operace ukončena tamponádou malé pánve 12 rouškami a tamponádou pochvy 2 rouškami.

Při tak rozsáhlém krvácení k jeho prohloubení přispěla i sekundární koagulační porucha rozvíjející se při hrazení velkých krevních ztrát náhradními roztoky a masivními přetlakovými krevními převody, což dokumentují i měřené hodnoty koagulace a krevního obrazu v průběhu operace (tab. 3, graf 5, 6).

Aktivovaný rekombinantní faktor VII jsme v tomto případě podávali po vyčerpání veškeré běžné a dostupné intenzivní hematologické léčby určené k hrazení rozsáhlých krevních ztrát a při současném vyčerpání všech dostupných chirurgických postupů k zástavě krvácení, a to jako ultimum refugium s cílem dosažení účinné hemostázy a vytvoření definitivní hemostatické zátky.

Ve 03.40 hod jsme pacientku přijali na ARO. I přes upravující se hodnoty koagulace a krevního obrazu krvácení a prosakování vaginálních roušek i obvazů dutiny břišní pokračovalo. Indikovali jsme tedy po 2 hodinách od podání 1. dávky podání 2. dávky (opět 90 <mikro>g/kg) rekombinantního faktoru VIIa a následně provedení cílené embolizace obou vnitřních ilických arterií. Současně jsme podali i čerstvě zmraženou plazmu (2krát), trombocytový koncentrát (1krát) a antitrombin III (1 000 jednotek).

Již časně po podání 2. dávky aktivovaného rekombinantního faktoru VII došlo k výraznému zmírnění krvácení, též hodnoty koagulačních parametrů se nacházely v normě (tab. 3 – v 06:00 hod). Přesto jsme přistoupili i k selektivní embolizaci obou ilických arterií spongostanovou kaší; zákrok byl proveden na Radiodiagnostické klinice FN Brno jako zajišťovací terapie.

Vzhledem k úplné zástavě krvácení v následujících hodinách jsme 3. dávku NovoSevenu již neindikovali a ponechali jsme ji k eventuálnímu podání na operačním sále během operační revize dutiny břišní. Ta byla provedena 1. pooperační den, během ní byly odstraněny roušky z malé pánve i vaginální tamponáda a nebyly shledány žádné známky významnějšího krvácení. Ještě téhož dne ve večerních hodinách jsme pacientku extubovali a 5. pooperační den jsme ji přeložili zpět na Gynekologicko-porodnickou kliniku.

Celková úhrada za transfuzní přípravky a krevní deriváty činila 433 500 Kč, za samotný NovoSeven pak 391 042 Kč.

Diskuse

Závažné koagulopatie objevující se v  průběhu těhotenství a porodu úzce souvisí s některými specifickými porodnickými patologickými stavy. K nejčastějším patří preeklampsie, zejména její  vystupňovaná varianta - syndrom HELLP. I v průběhu porodů spojených s velkou krevní ztrátou často rychle dochází k nástupu poruchy koagulace. Ke stavům, které vedou k velkým krevním ztrátám, řadíme zejména tyto:

• atonie dělohy
• krvácení při předčasné odlučování placenty
• placenta praevia či accreta
• děložní ruptura
• jiné

Velmi závažnou příčinou poruchy koagulace během porodu, často s fatálním koncem je embolie plodovou vodou [1,2].

Následkem všech těchto stavů může být zástava krvácení chirurgicky značně obtížně řešitelná. V důsledku změn koagulačních parametrů je nutné se zaměřit na intenzivní hematologickou léčbu, do které již dnes spadá včasné podání aktivovaného rekombinantního faktoru VII v jedné či opakovaných dávkách; je to terapie umožňující rychlé a definitivní zvládnutí závažného život ohrožujícího krvácení.

Rekombinantní aktivovaný faktor VII byl vyvinut a začal být používán v rámci léčby hemofilie u pacientů s inhibitorem faktoru VIII nebo IX a následně byl využit k navození hemostázy i u nehemofilických pacientů s porušenou tvorbou trombinu vzniklou z různých příčin.

Podání NovoSevenu v terapeutických dávkách vede k mnohonásobnému vzestupu hladiny faktoru VIIa oproti fyziologickým hladinám tohoto aktivovaného faktoru. Mechanizmus účinku je poté zprostředkován na povrchu lokálně aktivovaných destiček nebo na jejich zlomcích, které nesou fosfolipidové molekuly, přímou aktivací faktoru X nezávisle na přítomnosti faktorů VIII a IX a na tkáňovém faktoru. Tento mechanizmus se při fyziologických hladinách faktoru VII neuplatňuje. Aktivace faktoru X vede ke vzniku dostatečného množství trombinu a následně účinné fibrinové zátky [3,4].

Účinek NovoSevenu na zástavu krvácení je tedy rychlý, nastupuje během několika minut od podání, je lokalizován pouze v místě poranění cév bez systémové aktivace koagulace. Redukuje spotřebu erytrocytárních transfuzních přípravků a krevních derivátů, a tedy omezuje i rizika spojená s terapií těmito deriváty (infekční, imunologická, biochemicko-metabolická) [3].

Doporučené dávkování NovoSevenu je 90-120 <mikro>g/kg v intravenózní injekci v intervalu 2-3 hodin do zástavy krvácení [3]. Dle číselníku hromadně vyráběných léčivých přípravků VZP (z 1. 4. 2004) podání indikuje hematolog a je určeno „k léčbě akutního, život ohrožujícího krvácení, které není prokazatelně zvládnutelné jiným léčivým přípravkem.“

Z hlediska gynekologicko-porodnického pro zvládání obtížných krvácení během porodu či po něm připadají v úvahu konzervativní chirurgické postupy (sutura poranění, tamponáda či instrumentální revize dutiny děložní, podvaz vnitřních ilických arterií, eventuálně selektivní embolizace obou arterií), v krajních případech i radikální operační výkon - provedení hysterektomie. Je jednoznačné, že hysterektomie představuje pro mladé pacientky ve fertilním věku závažný a již nezvratitelný zákrok, který může ovlivnit jejich další život. Proto se k ní přistupuje vždy až jako k poslednímu možnému řešení.

Domníváme se, že ještě před provedením hysterektomie, je možno zvážit podání přípravku NovoSeven už časně na operačním sále, neboť dle předložených kazuistik i literárních údajů [3,5,6,7] je jeho účinek rychlý a efektivní v zástavě krvácení, zvláště v případě těžké hemokoagulační poruchy s podílem chirurgicky obtížně řešitelného krvácení. Jako velmi přínosné se jeví i další zmíněné výhody, kterými jsou redukce použitých krevních derivátů, transfuzních přípravků i omezení rizika přenosu infekcí.

V námi uvedeném 1. případě jsme NovoSeven podávali ke zvládnutí těžké hemokoagulační poruchy, klasifikované jako diseminovaná intravaskulární koagulopatie (DIC), nebylo však možno vyloučit ani koagulopatii v důsledku embolie plodovou vodou [2]. Aktivovaný rekombinantní faktor VII jsme podali pouze v 1 dávce 90 <mikro>g/kg, po jejímž podání došlo k úspěšné zástavě krvácení s jednoznačnou normalizací do té doby patologických hodnot koagulace a k výraznému zlepšením klinického stavu pacientky. Účinek po jeho podání byl rychlý a přesvědčivý, u zmíněné rodičky jsme tedy nemuseli přistoupit k hysterektomii. Po aplikaci jediné dávky NovoSevenu jsme již nepodávali další krevní deriváty a transfuzní přípravky, nepozorovali jsme žádné známky systémové aktivace koagulace (trombembolické komplikace). I dle literatury je účinek NovoSevenu cílený bez systémové aktivace koagulace, udávaná incidence trombembolických komplikací je velmi nízká – 0,4 % [3,8].

Ve 2. případě šlo o poněkud odlišnou indikaci podání přípravku NovoSeven. Rekombinantní faktor VIIa jsme u rodičky ordinovali jednoznačně jako poslední možnost určenou k zástavě porodnického krvácení i s jistým podílem následné sekundární hemokoagulační poruchy při hrazení rozsáhlých krevních ztrát. Šlo tedy o indikaci k podání NovoSevenu po předchozím vyčerpání všech terapeutických možností, jak chirurgického ošetření, tak i intenzivní léčby hrazením masivních krevních ztrát během operace. Vzhledem k tomu, že krevní ztráty neměly klesající tendenci, a naopak docházelo k jejich nárůstu, aplikovali jsme NovoSeven ve 2 dávkách 90 <mikro>g/kg, přitom 2. dávku jsme podali v intervalu 2 hodin po podání 1. dávky. I v tomto případě můžeme hodnotit jeho pozitivní vliv na zástavu krvácení a normalizaci koagulačních hodnot. Nelze však opomenout, že v obou případech bylo ke zvládnutí závažného stavu obou rodiček též využito i nových moderních metod – autotransfuze (cell saver), invazivní radiologie (selektivní embolizace obou vnitřních ilických arterií). Je důležité také zdůraznit, že k oběma komplikacím došlo až za několik hodin od ukončení těhotenství císařským řezem. Je tedy nezbytné mít na mysli, že tyto pacientky i po vyřešení porodnické patologie vyžadují intenzivní sledování a monitorování laboratorních hodnot, včetně hemokoagulace.

Závěr

Ve 2 kazuistikách jsme prezentovali použití rekombinantního faktoru VIIa pro zvládnutí těžkého porodního a poporodního krvácení, v 1. případě jako následek závažné hemokoagulační poruchy, v 2. případě jako důsledek masivního porodnického krvácení.

Jsme přesvědčeni, že v obou případech bylo podání NovoSevenu plně indikovanou léčbou a přispělo ke zvládnutí kritického stavu obou rodiček.

Nepředpokládáme, že použití aktivovaného rekombinantního faktoru VII je jedinou možnou léčbou, ale domníváme se, že by mělo být vždy zvažováno v případě rozsáhlého porodnického krvácení, zejména u rodiček, u nichž běžná léčba nevede k zástavě krvácení a uvažuje se o hysterektomii.

Poznámka:

Aktivovaný rekombinantní faktor VII je přijatelnou formou léčby hemoragie pro skupiny osob, které ostatní krevní preparáty z religiózních důvodů odmítají.

MUDr. Jitka Mannová¹

prim. MUDr. Martin Petrenko, CSc.²

MUDr. Dagmar Seidlová¹

MUDr. Helena Ondrášková¹

MUDr. Martina Mokrá¹

MUDr. Iveta Zimová¹

¹1. anesteziologicko-resuscitační oddělení FN Brno

²Gynekologicko-porodnická klinika LF MU a FN Brno