Selektivní antagonista muskarinových M₃ receptorů v léčbě hyperaktivního močového měchýře (overactive bladder, OAB) –  darifenacin

Súhrn

V léčbě hyperaktivního močového měchýře se ve velké míře uplatňují látky s inhibičním potenci álem na muskarinové receptory. Novým zástupcem této lékové skupiny je darifenacin, který selektivně inhibuje účinky M₃ podtypu těchto receptorů, což v konečném důsledku vede i k nižšímu výskytu nežádo ucích účinků. Jeho účinnost včetně vztahu ke kvalitě života nemocných byla ověřena řado u klinických studi í.

Klíčová slova:
darifenacin –  hyperaktivní močový měchýř –  muskarinové receptory

Úvod

Acetylcholin (ACh) jako ne uromedi átor parasympatické části vegetativního nervového systému zprostředkovává přenos signálu z CNS do oblasti cílových orgánů, a to prostřednictvím svých receptorů –  nikotinových a muskarinových.

V so učasné době rozlišujeme 5 různých podtypů muskarinových receptorů (M₁– M₅) a dva postreceptorové systémy druhých poslů. Podtypy M₁, M₃ a M5 využívají tzv. stimulační cestu –  zvýšení hladiny inositoltrifosfátu stimulací fosfolipázy C s následným navýšením intracelulární koncentrace i ontů vápníku. Naproti tomu podtypy M₂ a M₄ využívají tzv. inhibiční cestu, kdy prostřednictvím inhibice adenylylcyklázy indukují pokles tvorby cAMP.

Jednotlivé podtypy muskarinových receptorů se vyskytují v různé míře ve všech orgánech inervovaných parasympaticko u částí vegetativního nervového systému:

• M₁ –  CNS (kůra a hippocampus), slinné žlázy
• M₂ –  srdce, hladké svaly
• M₃ –  hladké svaly, slinné žlázy
• M₄ –  CNS (stri atum)
• M₅ –  CNS (substanti a nigra).

V případě močového měchýře je důsledkem uvolnění ACh do synaptické štěrbiny a jeho následné vazby na muskarinové receptory kontrakce hladké svaloviny –  detrusoru. Jedním z terape utických cílů léčby hyperaktivity močového měchýře je tedy blokáda stimulačního účinku ACh na detrusor různými antimuskarinově působícími přípravky.

Antimuskarinika jso u v léčbě OAB využívána již desítky let a o jejich účinnosti v této indikaci není pochyb. Jso u rovněž známá i typická úskalí této léčby, a to nežádo ucí účinky ve smyslu ovlivnění slinných žláz, srdeční činnosti, peristaltiky, akomodace a kognitivních funkcí, jež jso u vyvolány blokádo u muskarinových receptorů M₁, M₄ a M₅ mimo urogenitální trakt. Tyto vedlejší účinky tak posléze moho u vést k nízké compli ance nemocných a mnohdy i k přerušení léčby. Proto se vývoj nových přístupů zaměřuje mimo jiné především na potlačení těchto nežádo ucích účinků, a to při zachování účinků terape utických. Uroselektivitu antimuskarinik je tedy možné definovat jako relativní poměr mezi žádo ucím ovlivněním detrusoru blokádo u receptorů M₃ (zvýšení kapacity močového měchýře či snížení urgencí apod.) a výskytem nežádo ucích účinků (sucho v ústech, zácpa, tachykardi e, poruchy akomodace aj.).

Zatímco v močovém měchýři se nachází všech 5 podtypů muskarinových receptorů, ve svalovině detrusoru nacházíme po uze podtypy M₂ a M₃ v poměru cca 7,5 : 2,5 (obr. 1). Počet receptorů však nemá klinicko u větší relevanci, protože právě M₃ podtyp je považován za primární medi átor kontrakce detrusoru za normálních okolností i při OAB. Úloha podtypu M₂ v močovém měchýři nebyla ještě plně objasněna, připisuje se mu spíše podpůrná permisivní role při kontrakci. V poslední době se také vedo u diskuse o aktivitě urotelu, jemuž se rovněž připisuje schopnost sekrece ACh a možnost signalizace plnění měchýře nervovými svazky uloženými suburoteli álně, kde se oba podtypy receptorů rovněž uplatňují.

Darifenacin hydrobromid je kompetitivní, specifický a účinný antagonista cholinergních muskarinových receptorů s vysokou afinitou především k podtypu M₃. Chemicky se jedná o ([(S)-[-2-[1-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl]-3-pyrrolidinyl]-2,2-diphenylacetamid (obr. 2).

Darifenacin je velice účinný v léčbě nutkání na malo u stranu, inkontinence a/ nebo zvýšené frekvence močení u paci entů s di agnózo u hyperaktivního močového měchýře, jejíž prevalence v běžné populaci ve věku nad 40 let je udávána u 16 % obyvatel [1]. Zvyšuje se však s věkem, a tak u osob nad 75 let je jí postiženo až 31– 42 % obyvatel [2].

Mechanismus účinku

Darifenacin působí jako vysoce selektivní antagonista muskarinových receptorů podtypu M₃ (cca 60krát selektivnější k M₃ než k M₂). Z preklinických experimentů na zvířecím modelu je zřejmé, že tato vlastnost jej výrazně odlišuje od ně­kte­rých dalších látek s analogickým mechanismem účinku.

Farmakokinetické vlastnosti

Obvyklý nástup klinického účinku setrvalejšího charakteru je při pravidelném užívání perorálních tablet s řízeným uvolňováním a obsahem 7,5 a 15 mg účinné látky udáván kolem 2 týdnů [3].

Bi ologická dostupnost darifenacinu je relativně nízká –  při podání 7,5 mg dosahuje 15,4 %, při dávce dvojnásobné pak 18,6 %; při aplikaci 30 mg je možné tuto hodnotu zvýšit až na 24,8 %. Nižší bi ologická dostupnost však byla zřejmá např. u japonských mužů (nižší až o 55,5 %). Zatímco příjem potravy ji obvykle neovlivňuje, je třeba brát v potaz její možný nárůst při so učasném využití inhibitorů CYP 3A4 [4].

V krevní plazmě je až 98 % vstřebaného množství darifenacinu vázáno na kyselý alfa‑1 glykoprotein. Distribuční objem (VD) dosahuje při ustáleném stavu hodnoty 163,4 litrů. Analogický údaj týkající se hydroxylovaného metabolitu darifenacinu (UK- 148,993) činí 499 litrů, což vypovídá o jeho afinitě k extravaskulárnímu prostoru [5].

Darifenacin podléhá velice intenzivnímu metabolismu v játrech, a to především cesto u cytochromů P450 3A4 či 2D6 a odvíjí se třemi základními cestami –  monohydroxylací, oxidací dihydrobenzfuranu s otevřením kruhu či N- de alkylací (obr. 3) [5,6].

Hlavní eliminační cesto u darifenacinu jso u ledviny (60 %), zbylých 40 % je vylo učeno stolicí. Celková tělesná cle arance se pohybuje v rozmezí 32– 40 l/ h a bi ologický poločas mezi 13– 19 hod; metabolit UK- 148,993 se vylučuje s poločasem přibližně 14,9 hod.

Klinické zkušenosti

Ve 12týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii Haaba a kol. hodnotící účinnost darifenacinu u 439 paci entů s OAB bylo ve skupinách léčených darifenacinem 7,5 mg a 15 mg denně dosaženo statisticky významného snížení počtu inkontinencí až o 70 %. Snížil se také počet mikcí, počet urgentních epizod, závažných urgencí a nočních probuzení či potřeby měnit prádlo kvůli inkontinenci, a to již od 2. týdne po zahájení léčby [3].

Při terapii darifenacinem byl ve studii a utorky Cardozové a kol. prokázán příznivý vliv na nově zaváděný klinický parametr –  warning time, tj. dobu mezi urgencí a mikcí. Většina paci entů pozorovala zlepšení o více než 30 % již od druhého týdne léčby [7].

Ve dvojitě zaslepené randomizované cross- over studii Chappleho et al. u 65 paci entů s OAB byl darifenacin 7,5 a 15 mg denně srovnáván s oxybutyninem 2,5 mg třikrát denně. Darifenacin prokázal srovnatelný efekt na urodynamické parametry, způsoboval však méně sucha v ústech než oxybutynin [8].

V letošním roce byla též publikována přehledová práce sumarizující výsledky dosud publikovaných klinických studi í, ve kterých byla hodnocena bezpečnost i účinnost antimuskarinik u OAB (celkem 83 studi í). Antimuskarinika byla shledána jako jednoznačně účinnější nežli placebo, a to za so učasně velmi dobrého bezpečnostního profilu [9].

Léčba darifenacinem 7,5 mg a 15 mg je ve srovnání s placebem doprovázena též statisticky významným zlepšením ně­kte­rých aspektů kvality života stanovených pomocí Kings He alth dotazníku (KHQ). Vyplývá to z recentní meta‑analýzy 3 klinických studi í (n = 1 059; 85 % ženy; věk 19– 88 let). Paci enti na darifenacinu uváděli významně větší spokojenost s léčbo u (57 % vs 40 %; p < 0,001), větší preferenci darifenacinu oproti předcházející léčbě (71 % vs 58 %; p = 0,013) a vyšší ochotu znovu užít darifenacin (69 % vs 56 %; p = 0,002) než paci enti na placebu [10].

Lékové interakce

Jak bylo zmíněno v odstavci pojednávajícím o farmakokinetice darifenacinu, jeho hlavním místem metabolizace jso u cytochromy 3A4 a 2D6. Z toho důvodu může být jeho plazmatická koncentrace ovlivněna inhibitory, respektive induktory těchto enzymatických struktur. Kromě toho samotný darifenacin ve studi ích in vitro snižoval aktivitu cytochromu 3A4 (59– 89 % inhibice při koncentraci 100 µmol/ l), což logicky může vyústit v nárůst plazmatických hladin ko administrovaných léčiv, která jso u přirozenými substráty tohoto enzymu. Darifenacin však působí i jako středně silný inhibitor 2D6 [4].

Bezpečnost a snášenlivost

Nejznámějším nežádo ucím účinkem anticholinergik je sucho v ústech způsobené sníženo u sekreční aktivito u mukózních a serózních buněk ve slinných žlázách. Medi átorem snížení produkce slin je blokáda podtypů M₁ a M₃. Z uvedeného vyplývá, že pokud chceme jakýmkoliv antimuskarinikem snížit aktivitu detrusoru blokádo u podtypu M₃, způsobíme tím do jisté míry i snížení produkce slin. Analogicky v gastro intestinálním traktu s predominantním výskytem podtypů M₂ a M₃ lze jejich blokádo u vyvolat zácpu zpomalením peristaltiky či paralelním snížením sekrece žlázek střevního epitelu. U očí je zmiňováno riziko negativního ovlivnění akomodace, snížení produkce slz a zvětšení průměru pupily. Prostřednictvím blokády M₂ receptoru v srdci může být i atrogenně vyvolána tachykardi e a palpitace.

Negativní ovlivnění kognitivních funkcí blokádo u podtypu M₁ anticholinergiky v kůře mozkové je významné zejména u starších paci entů [11]. Blokáda M₁ receptoru v CNS může způsobovat i halucinace a zmatenost. Na základě stanovení inhibičních konstant v různých studi ích byla stanovena 9krát vyšší M₃ selektivita darifenacinu oproti podtypu M₁ (poměr 9 : 1). Oxybutynin ani trospi um nejso u v tomto ohledu příliš selektivní, poměr síly blokády M₃ : M₁ byl 1,5 : 1 a 1,6 : 1. Tolterodin a solifenacin jso u neselektivní v poměru 0,6 : 1 a 1 : 1.

Z dalších nežádo ucích účinků nelze jistě vylo učit ani poruchy libida či potence, které přímo korelují nabídce acetylcholinu.

Sucho v ústech je nejčastěji zmiňovaným nežádo ucím účinkem (29,6 %), nicméně počet paci entů, kteří z důvodu těchto nežádo ucích účinků přerušili léčbu, je velmi nízký a udává se po uze kolem 1 % [9].

V klinických hodnoceních zaměřených na bezpečnost darifenacinu se ukázalo, že v dávkách 3,75– 15 mg denně nemá negativní vliv na kognitivní funkce (vybavovací schopnost paměti, rychlost re akčního času při výběru objektů, čas zpoždění ve vybavování si slovní zásoby) a neovlivňuje srdeční frekvenci (neprodlužuje QTc interval) [8,12– 15].

Závěr

Darifenacin (v ČR registrován společností Novartis pod názvem EMSELEX^® 7,5 mg a EMSELEX^® 15 mg) je moderním, vysoce selektivním blokátorem muskarinových M₃ receptorů podávaným jedenkrát denně. Je srovnatelně účinný jako neselektivní anticholinergní přípravky, avšak vzhledem ke své uroselektivitě má lepší bezpečnostní profil. Je proto vhodno u alternativo u v léčbě hyperaktivního močového měchýře a smíšené inkontinence především u starších lidí a paci entů s výskytem či zvýšeným rizikem výskytu nežádo ucích anticholinergních účinků.

Doručeno do redakce: 9. 6. 2008

Přijato po recenzi: 4. 8. 2008

MUDr. Jiří Slíva¹

MUDr. Juraj Minárik²

¹Ústavy farmakologi e 2. a 3. LF UK Praha

²New EU Magazine of Medicine