Vliv nízkých dávek kyseliny acetylosalicylové na výsledky IVF/ICSI cyklů

Souhrn

Úspěšnost léčby neplodnosti metodou IVF/ET je ovlivňována řadou faktorů. Významným momentem je implantace embrya. Jedním z přístupů je podpora prokrvení místa implantace pomocí nízkých dávek kyseliny acetylosalicylové. Mnohé studie uvádí často rozporné výsledky. Cílem této práce je uvést přehled současných znalostí o vlivu a možném přínosu nízkých dávek kyseliny acetylosalicylové na výsledky IVF/ICSI cyklů.

Klíčová slova:
implantace – kyselina acetylosalicylová – in vitro fertilizace

Úvod

Zlepšení podmínek pro implantaci embrya je jednou ze základních strategií, které mají zlepšit výsledky léčby poruch plodnosti metodou asistované reprodukce. Jedním z možných přístupů je zlepšení prokrvení v místě implantace pomocí nízkých dávek kyseliny acetylosalicylové (dále LDA = low-dose aspirin). Jednoduché aplikační schéma a nízké náklady vedly k rozšíření tohoto postupu. Racionální terapie a rizika možných vedlejších účinků však vyžadují objektivně prokázaný efekt. Cílem této práce je uvést přehled současných znalostí o vlivu nízkých dávek kyseliny acetylosalicylové na výsledky IVF/ICSI cyklů.

Kyselina acetylosalicylová

Nízké dávky kyseliny acetylosalicylové (obr. 1) ireverzibilně inhibují enzym cyklo-oxygenázu v krevních destičkách a brání tak syntéze thromboxanu, což je účinná vazokonstrikční látka [1]. Denní aplikace LDA vede k posunu rovnováhy od thromboxanu A2 k prostacyklinu. Výsledkem je vazodilatace a zvýšené prokrvení.

Kyselina acetylosalicylová prochází placentou, při podávání na konci 3. trimestru hrozí riziko předčasného uzavření ductus arteriosus a zvýšení rizika krvácení během porodu u novorozence. V seznamech hodnocení teratogenního rizika farmak je aktuálně uvedeno, že v 1. a 2. trimestru těhotenství lze s opatrností podávat, v 3. trimestru je doporučeno nejpozději 14 dnů před termínem porodu vysadit. Za relativně bezpečnou je považována dávka 50–80 mg/den.

Z nejzávažnějších kontraindikací je nutno uvést přecitlivělost na kyselinu acetylosalicylovou, vředovou chorobu žaludku a dvanáctníku, hemoragickou diatézu. Opatrnost je nutná při současné léčbě antikoagulancie, těžkém poškození funkce jater a ledvin, peptickém vředu a zánětlivých střevních onemocněních v anamnéze, bronchiálním astmatu či jiných formách alergie.

K možným, ne příliš vzácným nežádoucím účinkům patří gastrointestinální obtíže, tlak až bolest v epigastriu, nauzea, zvracení, okultní krvácení do gastrointestinálního traktu (GIT), zvýšená krvácivost, trombocytopenie, purpura; ojediněle možnost ulcerací a krvácení do GIT doprovázené melenou nebo hematemezou. Byly popsány jednotlivé případy zhoršení funkce jater a ledvin, hypoglykemie, těžké kožní reakce (až exsudativní erythema multiforme).

LDA byly prokázány v experimentálních i klinických studiích jako kardioprotektivní, s velmi nízkým rizikem při dávkování 80–160 mg denně. Podávání LDA jako prevence ischemie myokardu je v současné době rozšířeným postupem.

Dřívější studie prokázaly, že podávání LDA zahájené v druhém trimestru těhotenství u žen s vysokým rizikem snižuje incidenci preeklampsie, předčasného porodu a zvyšuje porodní váhu novorozenců [2]. Bylo také prokázáno, že u žen s opakovanými samovolnými potraty a antifosfolipidovým syndromem LDA v kombinaci s he­pa­rinem zvyšuje počet úspěšných porodů [3].

Faktory implantace

Implantace embrya je komplexní proces, na kterém se podílí řada významných faktorů. Je chápána jako „dialog“ mezi embryem a endometriem. Nové a zásadní poznatky přináší v současnosti především molekulární biologie a genetika – genomika a proteomika.

Koncem 20. století byly v popředí vědeckého zájmu antifosfolipidové protilátky a otázky krevní perfuze jako možné příčiny infertility. Zhoršení krevního zásobení může snižovat receptivitu endometria a vést k selhání implantace. Poznatky o zlepšení prokrvení dělohy [4] vedly k podávání nízkých dávek kyseliny acetylosalicylové u žen podstupujících IVF/ICSI. Výsledky velkého počtu různě projektovaných studií však byly rozporné.

Meta analýza LDA

Velmi seriózní přehled a rozbor dosavadních studií sledujících efektivitu LDA přinesla meta analýza provedená ve Velké Británii [5]. Do této systematické práce byly zařazeny studie, které sledovaly a hodnotily vliv LDA na výsledky léčby IVF/ICSI. Pro meta analýzu byly použity jen randomizované studie s kontrolním souborem (RCT = randomized controlled trials), které porovnávaly LDA s placebem nebo bez podání LDA. Protokol aplikace LDA byl různorodý z hlediska dávky, počátku zahájení i jeho ukončení. Sledovaným výsledkem bylo nejčastěji dosažení klinického těhotenství, samovolný potrat a počet živě narozených dětí.

Základem meta analýzy bylo šest RCT studií – Rubinstein et al [6], Urman et al [7], Van Dooren et al [8], Waldenström et al [9], Päkkilä et al [10] a Duvan et al [11].

Při meta analýze počtu klinických těhotenství na transfer byla celková výsledná hodnota RR (relative risk) 1,09 a hodnota 95% CI (= confidence interval) 0,92–1,29 ve prospěch aplikace nízkých dávek aspirinu (tab. 1). Při tomto hodnocení měla zřetelně nejvyšší váhu studie Waldenströma et al [9], do které bylo zařazeno celkem 1480 žen, nebyla však uvedena informace o počtu předchozích cyklů. Celkový rozdíl však nebyl statisticky signifikantní.

Další velmi důležitou sledovanou veličinou byl počet samovolných potratů v souvislosti s podáním nebo nepodáním LDA. Tento údaj byl sledován jen u 3 ze zařazených RCT studií. Velikosti souborů byly méně početné než při analýze klinických těhotenství. Výsledná hodnota RR byla 1,17 s 95% CI 0,84–1,63. Rovněž tento rozdíl nebyl statisticky signifikantní (tab. 2).

Z dalších výsledků meta analýzy je vhodné zmínit také souvislost počtu zrušených cyklů s aplikací LDA. Tento parametr byl hodnocen celkem ve 4 studiích u 570 žen s LDA a 572 žen bez této aplikace. Kromě jediné studie [8] ve všech ostatních bylo zrušení cyklu častější ve skupinách žen bez LDA – RR 0,88 s 95% CI 0,54–1,43. Ani tento výsledek nebyl statisticky signifikantní.

Základní hypotézou o pozitivním účinku aspirinu na zlepšení implantace a ovariální odpovědi na stimulaci je zlepšení prokrvení. Současná analýza však nepřináší důkazy, které by tuto teorii potvrzovaly. Může se na tom podílet heterogenita uspořádání jednotlivých studií, rozdílné dávkování a nestejná délka podávání z hlediska zahájení i ukončení aplikace. Podaná dávka kyseliny acetylosalicylové 75–100 mg/den byla v rozmezí považovaném za dostatečné pro pozitivní efekt.

Při hodnocení LDA v cyklech s přenosem kryokonzervovaných embryí nebyl prokázán žádný přínos. Studie sledující LDA u žen s nízkou odpovědí na stimulaci („low-responders“) také neprokázaly zlepšení ovariální odpovědi.

Provedená meta analýza ukázala, že podávání nízkých dávek kyseliny acetylosalicylové prokazatelně nezlepšilo počet dosažených klinických těhotenství ani živě narozených dětí. Nebylo prokázáno ani snížení počtu zrušených cyklů. Tyto výsledky potvrzují složitost implantace embryí do endometria.

Implantace embryí zahrnuje interakci mezi embryem a endometriem, proto kvalita gamet [12], embrya a receptivita endometria jsou zásadní faktory určující úspěšnost implantace. Významná je také technika transferu. Na její úspěšnost může mít vliv použitá transferová souprava [13], příprava zevní branky děložního čípku, odstranění cervikálního hlenu, přesná topika zavedení embrya, receptivita endometria [14]. Transferový set by neměl traumatizovat endometrium. Metodou, která zpřesní zavedení transferové soupravy a umístění embryí v dutině děložní, je ultrazvuk [15,16].

Závěr

Představa, že lepší krevní zásobení může zlepšit implantaci při léčbě poruch plodnosti metodami asistované reprodukce, je lákavá, ale hodnocení výsledků podávání nízkých dávek kyseliny acetylosalicylové s tímto cílem nepřineslo důkazy, které by podporovaly zavedení tohoto postupu do klinické praxe. Současně přibývá také poznatků, že aspirin může mít vedlejší účinky na matku i plod. Vzhledem k těmto skutečnostem by podávání nízkých dávek kyseliny acetylosalicylové nemělo být rutinně doporučováno ženám léčeným metodami asistované reprodukce.

Práce podpořena grantem IGA Ministerstva zdravotnictví ČR NS 9661-4.

doc. MUDr. Igor Crha, CSc.
MUDr. Kateřina Čadová
RNDr. Jana Žáková, Ph.D.
prof. MUDr. Pavel Ventruba, DrSc.
MUDr. Tomáš Vrána
Gynekologicko‑porodnická klinika
LF MU a FN Brno