Ulipristal acetát: nový přípravek v léčbě děložních myomů

Súhrn

V terapii pacientek se symptomatickými děložními myomy i v současnosti stále dominuje léčba chirurgická (hysterektomie, myomektomie) či radiologická (embolizace uterinních arterií, léčba fokusovaným ultrazvukem). Farmakologická kauzální léčba byla do nedávné doby omezena pouze na terapii analogy gonadoliberinu (GnRHa). Ve výzkumu nových farmakologických možností léčby děložních myomů bylo využito poznatku, že progesteron a jeho receptory zvyšují proliferativní aktivitu tkáně děložních myomů, a tedy že by v terapii děložních myomů mohla být využita léčba antiprogestiny. Mezi tyto látky se řadí například mifepriston, jehož vliv na redukci objemu děložních myomů byl prokázán několika klinickými studiemi, dále telapriston a asoprisnil, jejichž vývoj byl zastaven ve fázi klinických studií pro hepatotoxicitu nebo negativní vliv na endometrium. Na český trh byl v nedávné době uveden nový perorální lék ze skupiny selektivních modulátorů progesteronových receptorů (SPRM) obsahující ulipristal acetát. Tento přípravek byl po úspěšném dokončení fáze 3 klinického výzkumu schválen v Evropě pro léčbu děložních myomů. Ačkoli je k posouzení dlouhodobých výsledků a bezpečnosti při dlouhodobém podávání ulipristal acetátu třeba dalších studií, představuje tento lék bezpochyby novou, nadějnou možnost léčby děložních myomů.

Klíčová slova:
děložní myom – selektivní modulátory progesteronových receptorů – ulipristal acetát

Úvod

Děložní myomy jsou nejčastějšími nezhoubnými nádory žen v reprodukčním věku s incidencí 20–40 % ve 4. decenniu. Jsou tvořeny hladkou svalovinou a jsou hormonálně závislé. Mezi nejčastější symptomy řadíme krvácení, bolesti, dysmenoreu a „tlakové symptomy“, které mohou mít negativní vliv na kvalitu života pacientek. Děložní myomy jsou také uváděny jako příčina infertility a těhotenských komplikací [1–3].

Terapeutické možnosti

Volba terapie děložních myomů je závislá na řadě faktorů, zejména na věku pacientky, reprodukčních plánech a přítomnosti symptomů. U pacientek s reprodukčními plány je stále metodou volby léčba chirurgická, dělohu zachovávající, tedy myomektomie. Hysterektomie představuje definitivní řešení, neměla by však být indikována u pacientek s nedokončenými reprodukčními plány [2,4,5]. Mezi další možnosti patří například léčba radiologická, embolizace děložních arterií (UAE – uterine artery embolization). Vzhledem k vysoké incidenci patologických intrauterinních nálezů a prvotrimestrálních abortů po UAE, by měla být UAE také indikována u pacientek s ukončenými reprodukčními plány [6].

Farmakologická léčba

Farmakologická léčba představuje jednu z možností, její využití je však stále limitované. Farmakologickou léčbu můžeme rozdělit na léčbu symptomatickou, užívanou například k redukci děložního krvácení, a kauzální, jejímž cílem je redukce objemu myomu a dělohy.

Do skupiny kauzální léčby řadíme léčbu analogy gonadoliberinu (GnRHa). GnRHa jsou využívána jako předléčba (pre-treatment) před chirurgickou léčbou. Redukce objemu myomu je v případě užití GnRHa dočasná, po vysazení léčby dochází k opětovnému nárůstu děložních myomů do původní velikosti. GnRHa způsobují artificiální menopauzu, a léčba je tedy u většiny pacientek provázena návaly [2,7,8].

Další možností léčby je inzerce intrauterinního tělíska obsahujícího levonorgestrel (LNG-IUS). LNG-IUS není vhodný u pacientek s objemnou, nepravidelnou dutinou, u nichž může dojít ke spontánní expulzi tělíska [2,4,9].

V současné době se do v popředí zájmu dostává progesteron, jeho proliferační vliv na buňky děložních myomů a možnosti ovlivnění růstu děložních myomů léčbou antiprogestiny. Mezi první zkoušené látky z této skupiny patřil asoprisnil, mifepriston, telapriston a ulipristal acetát [2,8,10].

Ulipristal acetát

Ulipristal acetát se řadí do skupiny selektivních modulátorů progesteronových receptorů (SPRM – selective progesterone receptor modulator). Ovlivňují progesteronové receptory myometria a endometria, inhibují ovulaci, aniž by způsobovaly změny v hladině estradiolu a glukokortikoidů [2].

Bezpečnost jejich podání byla ověřena dvěma multicentrickými, dvojitě zaslepenými studiemi – PGL4001(Ulipristal Acetate) Efficacy Assessment in Reduction of Symptoms Due to Uterine Leiomyomata (PEARL I a PEARL II).

Studie PEARL I

Studie PEARL I proběhla v letech 2008–2012 ve 38 akademických centrech. Cílem studie bylo posoudit účinnost podání ulipristal acetátu ve vztahu k placebu. Do studie bylo zařazeno celkem 242 symptomatických premenopauzálních pacientek s děložními myomy a excesivním děložním krvácením. Délka terapie byla stanovena na 13 týdnů. Pacientky byly randomizovány v poměru 2 : 2 : 1 (ulipristal acetát v dávce 10 mg : ulipristal acetát v dávce 5 mg : placebo, 1krát denně per os). Amenorey bylo dosaženo u 73 %, u 82 % a u 6 %, v průměru bylo dosaženo amenorey 10 dní po podání aktivní látky. Průměrná redukce objemu myomu činila – 21%, – 12% a + 3 % (p = 0,002 pro ulipristal acetát 10 mg vs placebo a p = 0,006 pro ulipristal acetát 5 mg vs placebo).

Léčba ulipristal acetátem indukovala u 62 % a 57 % (10 mg a 5 mg) benigní reverzibilní změny endometria, takzvané progesteron-associated endometrial changes (PAEC). Tyto změny kompletně vymizely u všech pacientek do 6 měsíců po léčbě [2,11].

Léčba byla provázena minimem závažných komplikací. Po podální aktivní látky byl zaznamenán jeden případ děložního krvácení a ve skupině užívající placebo jeden případ transcervikální expulze myomu. Mezi nejčastější nežádoucí účinky léčby patřily bolest hlavy a napětí v prsou, které se však nevyskytovaly statisticky významně častěji v porovnání s placebem [2,8].

Studie PEARL II

Do této dvojitě zaslepené studie porovnávající efekt podální ulipristal acetátu s podáním GnRHa po dobu 13 týdnů u premenopauzálních žen se symptomatickými děložními myomy a excesivním děložním krvácením bylo zařazeno 307 pacientek. Pacientky byly randomizovány v poměru 1 : 1 : 1 (ulipristal acetát v dávce 10 mg : ulipristal acetát v dávce 5 mg 1krát denně per os : leuprolid acetát v dávce 3,75 mg 1krát za 28 dní intramuskulárně). Kontroly krvácení bylo dosaženo u 98 % pacientek po podání ulipristal acetátu 10 mg, 90 % pacientek po podání ulipristal acetátu 5 mg a 89 % pacientek, kterým byl podán leuprolid acetát. Amenorey bylo dosaženo za 5, 7 a 21 dní ve výše zmíněných skupinách. Středně závažně až závažné návaly se vyskytovaly u 11 %, 10 % a 40 % pacientek (p < 0,001 shodně pro ulipristal acetát 10 a 5 mg vs leuprolid acetát 3,75 mg). Hladiny estradiolu se u pacientek užívajících ulipristal acetát pohybovaly ve fyziologických mezích, u pacientek po podání leuprolid acetátu poklesly na postmenopauzální úroveň. Objemová redukce 3 dominantních myomů byla na konci léčby 42 %, 36 % a 53 % (ulipristal acetát 10 mg, ulipristal acetát 5 mg a leuprolid acetát 3,75 mg). V odstupu 6 měsíců od ukončení léčby byla redukce objemu trvalejší u pacientek užívajících ulipristal acetát ve srovnání s pacientkami léčenými leuprolid acetátem, u nichž došlo k opětnému nárůstu myomů [3,8].

Závěr

Ulipristal acetát 5 mg, perorální lék ze skupiny SPRM, představuje nadějnou inovaci v léčbě děložních myomů. Léčba ulipristal acetátem v dávce 5 mg vede k redukci děložního krvácení stejně jako léčba GnRHa. Léčba ulipristal acetátem ovšem udržuje hladiny estradiolu v rozmezí odpovídajícím střední folikulární fázi, a nezpůsobuje tedy menopauzální příznaky typické pro léčbu GnRHa. Redukce objemu myomu je po léčbě ulipristal acetátem srovnatelná s podáváním GnRHa a je zachována až půl roku po ukončení léčby. Podávání ulipristal acetátu vede k benigním, reverzibilním změnám endometria, takzvaným PAEC, které vymizí po ukončení terapie a návratu menstruačního krvácení.

V současné době probíhá multicentrická studie PEARL IV. Cílem této studie je posouzení efektu dlouhodobého intermitentního podání ulipristal acetátu u pacientek s děložní myomatózou. Ambicí této studie je eliminace nutnosti operačního výkonu u vybraných pacientek při dlouhodobém užívání tohoto přípravku.

Doručeno do redakce dne 17. 10. 2012

Přijato po recenzi dne 7. 11. 2012

MUDr. Kristýna Kubínová

kristynakubinova@gmail.com

Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN, Praha

www.vfn.cz