Specifika diabetes mellitus u žen

Súhrn

Diabetes mellitus postihuje přibližně 4 % žen, u kterých v průběhu života dochází k interakci diabetu, jeho léčby a přirozených změn pohlavních hormonů (dětství, puberta, reprodukční období, gravidita, klimakterium). Přehledový článek shrnuje dosud publikovanou literaturu ke vzájemnému vztahu diabetu a pohlavního vývoje u žen.

Klíčová slova:
diabetes mellitus – gestace – hormonální kontracepce – hyperandrogenizmus – menopauza – pohlavní hormony – puberta

Úvod

Diabetes mellitus je v současné době diagnostikován minimálně u 8 % populace a postihuje muže i ženy rovnoměrně. U žen je však soužití s touto chorobou složitější minimálně ze 2 důvodů:

• v průběhu života dochází u žen k výraznějším hormonálním změnám ovlivňujícím inzulinovou senzitivitu, než je tomu u mužů
• ženy jsou nositelkami reprodukce a přítomnost diabetu výrazným způsobem zasahuje do procesu koncepce i následné gestace

Přes význam tohoto problému je odborná literatura pojednávající o různých aspektech vztahu žena – diabetes poměrně skoupá. V následujícím textu jsme se pokusili zpracovat několik aspektů tohoto vztahu: změny inzulinové senzitivity v průběhu života ženy (prepubertálně, pubertálně, premonopauzálně, v graviditě a postmenopauzálně) a jejich praktický dopad, vliv pohlavních hormonů na inzulinovou senzitivitu, zhodnocení sexuálních funkcí a menstruačního cyklu u diabetiček 1., resp. 2. typu a konečně použití kontracepce u žen s diabetem.

Vliv pohlavních hormonů na inzulinovou senzitivitu

O vztahu mezi inzulinovou senzitivitou a pohlavními hormony existují experimentální i klinické studie. Dívky s časnou adrenarché mají vyšší inzulinovou rezistenci a také vyšší riziko rozvoje syndromu polycystických ovarií [1]. Těhotenství charakterizované vysokými hladinami estrogenů i progesteronu je spojeno s vyšší inzulinovou rezistencí [2]. U žen s anamnézou gestačního diabetu zvyšuje užívání kombinované estrogen-gestagenové antikoncepce inzulinovou rezistenci [3]. I samotný progesteron negativně ovlivňuje inzulinovou senzitivitu. V experimentu snižoval množství insulin-receptor substrate (IRS1), nitrobuněčné molekuly, která představuje klíčovou strukturu v transdukci signálu po vazbě inzulinu na receptor – snižoval tedy významně autofosforylaci inzulinového receptoru [4]. Progesteron také inhiboval translokaci glukózového transportéru GLUT4 na membránu a inhiboval signální kaskádu inzulinového receptoru zprostředkovanou fosfatidyl-inozitol-3(PI3)-kinázou [4]. A konečně léčba androgeny (např. z indikace aplastické anémie) prokazatelně zhoršovala inzulinovou senzitivitu [5]. Naopak bylo prokázáno, že substituční dávky pohlavních hormonů (např. testosteronu u mužských hypogonadizmů či estrogenu postmenopauzálně) inzulinovou senzitivitu zlepšují [6,7]. Tyto studie naznačují, že v rámci fyziologického rozmezí hladin pohlavních hormonů je inzulinová senzitivita zachována, zatímco suprafyziologické hodnoty hormonů indukují inzulinovou rezistenci [8]. Uvažují se různé mechanizmy indukce inzulinové rezistence pohlavními hormony, zahrnující interferenci s vazbou inzulinu na inzulinový receptor [9], snížení autofosforylace inzulinového receptoru [10] či snížení exprese glukózových transportérů GLUT4 [11].

Změny inzulinové senzitivity v průběhu života ženy a jejich praktický dopad

Prepubertálně nejsou mezi pohlavími v inzulinové senzitivitě zásadní rozdíly, po nástupu puberty s nástupem pravidelného měsíčního kolísání hladin pohlavních hormonů u dívek dochází v průběhu menstruačního cyklu k poměrně významným změnám. Také ukončení aktivity pohlavních hormonů je u žen (na rozdíl od mužů) radikální nikoli pozvolné, což má opět vliv na inzulinovou senzitivitu.

Prepubertální období

Chronické choroby (včetně diabetu), zvláště jsou-li neuspokojivě kompenzované, významným negativním způsobem ovlivňují růst a také sexuální vývoj prepubertálních dětí, srovnatelně u obou pohlaví. Kalorická restrikce zapříčiněná výraznými ztrátami glukózy do moči při dekompenzovaném diabetu může vysvětlit poruchy růstu a opoždění sexuálního vývoje včetně pozdějšího nástupu puberty u dekompenzovaných prepubertálních diabetiků, analogicky k opoždění sexuálního vývoje u výkonnostních dětských sportovců [12].

Puberta

Potřeba inzulinu u prepuberálních dětí se průměrně pohybuje v množství 0,6 U/kg (j/kg) tělesné hmotnosti [13]. S nástupem puberty závisí denní spotřeba inzulinu nejen na tělesné hmotnosti, ale také na stupni pubertální vývoje dle Tannera (tab. 1). U dívek dochází k výraznému nárůstu potřeby inzulinu, který kompenzuje anti-inzulinové účinky sexuálních hormonů, jednak adrenálních (souvisejících s adrenarché na začátku puberty), ale také ovariálních. Ve stadiu Tanner 1 se potřeba inzulinu zvyšuje na 0,7 U/kg, převážně s nutností zvýšení nočního inzulinu související s noční (v průběhu REM spánku) sekrecí gonadotropinů a růstového hormonu. Také denní spotřeba inzulinu se zvyšuje při nárůstu hmotnosti a vyšší energetické potřebě. Na vrcholu puberty dosahuje denní potřeba inzulinu až 2 U/kg tělesné hmotnosti. Po dosažení stadia Tanner 4 se z důvodu poklesu růstové aktivity potřeba inzulinu vrací k 0,6 U/kg. Na rozdíl od časně postpubertálních dívek mají postpubertální chlapci potřebu inzulinu stabilní kolem 0,6 U/kg, která může s nárůstem svalové hmoty s následným zvýšením inzulinové senzitivity poklesnout až k 0,5 U/kg [13].

Reprodukční období ženy

Pravidelné (či zpočátku nepravidelné) cyklické změny pohlavních hormonů v rámci menstruačního cyklu ovlivňují spotřebu inzulinu. V průběhu folikulární fáze se postupně zvyšují hladiny folikulostimulačního hormonu (FSH), luteinizačního hormonu (LH) a estradiolu, následuje preovulační vrchol FSH a hlavně LH, který spustí ovulaci. S rozvojem žlutého tělíska kontinuálně roste sekrece zvláště progesteronu, který má prokazatelně anti-inzulinové působení. Nástup menstruace při neoplodnění vajíčka je charakterizován poklesem hladin všech hormonů (graf 1) [14]. Potřeba inzulinu se během menstruačního cyklu pohybuje ve folikulární a počátkem luteální fáze kolem 0,6 U/kg, v průběhu luteální fáze může dojít potenciací inzulinové rezistence (fenoménu úsvitu) progesteronem ke zhoršení zvláště ranních glykemií nalačno s nutností navýšení potřeby inzulinu u některých žen až na 0,7–0,8 U/kg [13,15,16]. Vyšší výskyt hyperglykemií (při nezměněných dávkách inzulinu) u podskupiny diabetiček 1. typu v luteální fázi prokazuje i studie s kontinuální monitorací glukózy (CGMS) [17].

Primárním hormonem, zodpovědným za všechny výše uvedené hormonální změny, je gonadotropin releasing hormon (GnRH), jehož sekrece je u obou pohlaví prepubertálně inhibována; je sice pulzní, ale s velmi nízkou amplitudou. V pubertě dochází u obou pohlaví k dezinhibici generátoru GnRH pulzů, tedy k výraznému zvýšení frekvence i amplitudy pulzů GnRH zvláště v noci (v průběhu REM spánku). Dichotomie pulzů GnRH mezi pohlavími je zjevná postpubertálně, u mužů se pulzy GnRH objevují s frekvencí přibližně 1–2 za hod, zatímco u žen během folikulární fáze je frekvence pulzů obdobná jako u mužů, ve fázi luteální se objevuje 1 pulz za 2–4 hod [18], graf 2.

Gravidita

V graviditě (od 2. trimestru) dochází z důvodu vyšší produkce estradiolu, progesteronu a dalších placentárních hormonů (jako např. HPL, lidský placentární laktogen) s anti-inzulinovým působením a také z důvodu nárůstu tělesné hmotnosti ke zvýšení inzulinové rezistence, která se u diabetiček léčených inzulinem projevuje obvykle nutností navýšení dávek inzulinu ze vstupních 0,7 U/kg tělesné hmotnosti v 6.-18. týdnu až na 1 U/kg v posledním měsíci gravidity; u diabetiček dosud inzulinem neléčených je často ve 2. půli gravidity nutné zahájit léčbu inzulinem [13], tab. 2. Nárůst inzulinové rezistence ve 2. polovině gravidity je patogenetickým mechanizmem vzniku gestačního diabetu. Těsná glykemická kontrola prekoncepčně a v graviditě je klíčová pro prevenci diabetické fetopatie spojené s makrosomií (a tudíž často obtížným přirozeným porodem z důvodu nepoměru), nezralostí plodu (zvláště plicní), s horší poporodní adaptací a v neposlední řadě také s vyšším rizikem kongenitálních malformací [19].

Maternální diabetes zhoršuje šance na graviditu jednak negativním ovlivněním preiimplantačního vývoje embrya a indukcí apoptózy [20], ale také vyšším rizikem časných spontánních abortů [21]. Na myších modelech bylo také prokázáno, že hyperglykemie zhoršuje kvalitu zrání preovulačních oocytů a apoptózu granulózových buněk. I tyto faktory mohou sehrát negativní roli v šanci na graviditu u žen s diabetem [22]. A epidemiologické studie skutečně prokázaly vyšší riziko spontánních abortů u diabetiček 1. typu ve srovnání s kontrolní nediabetickou populací (15 % vs 8 %; p < 0,0001), vyšší perinatální mortalitu (3,3 % vs 0,9 %; p < 0,001) a vyšší incidenci fetální makrosomie (29 % vs 16 %, p < 0,001) [23]. Také ženy s diabetem 2. typu mají horší gestační výsledky ve srovnání s nediabetickou populací, mají vyšší riziko spontánního abortu a 2násobné riziko předčasného porodu. Jejich potomci jsou zatíženi 2,5násobným rizikem perinatální mortality, 3,5násobným rizikem náhlé smrti novorozence do 1 měsíce a dokonce 6násobným rizikem náhlé smrti kojence do 1 roku a 11krát vyšším rizikem kongenitálních malformací [24].

Recentně publikovaný přehledový článek [25] shrnuje současná doporučení pro vedení porodu u diabetiček. Na základě analýzy studií publikovaných k tomuto tématu autoři konstatují, že pro nedostatek robustních klinických dat by definitivní rozhodnutí porodníka o načasování a způsobu porodu mělo být přísně individuální s ohledem na klinickou situaci a vedeno snahou o snížení rizika narození mrtvého dítěte, makrosomie a dystokie ramének (stav, při němž po porodu hlavičky nelze vybavit raménka plodu).

Menopauza

Menopauza je definována jako absence menstruace po dobu delší než 6 měsíců a souvisí s poklesem odpovědi ovarií na gonadotropiny a vyčerpáním zásoby oocytů. Nicméně hormonální změny – pokles estradiolu a nárůst gonadotropinů – je možno pozorovat až 5 let před nástupem menopauzy, což v praxi pro diabetičky obvykle znamená možnost snížení dávek inzulinu, či vyšší riziko hypoglykemií při ponechání dávek stávajících. Potřeba inzulinu u postmenopauzálních žen je obvykle o 20 % nižší ve srovnání s premenopauzou [13].

Pohlavní rozdíly ve výskytu komplikací

Velmi zajímavou kapitolou představují rozdíly v riziku akutních i chronických mikrovaskulárních a makrovaskulárních diabetických komplikací mezi pohlavími. Hyperglykemické hyperosmolární kóma je diagnostikováno 2krát častěji u žen než u mužů a také ketoacidóza se vyskytuje u žen 1,5krát častěji. Rozdíly ve specifických mikrovaskulárních komplikacích (s výjimkou diabetické nefropatie, která pravděpodobně progreduje více a časněji u diabetiček) nejsou mezi pohlavími jednoznačně vyjádřené. Naopak, kardiovaskulární riziko diabetiček, jak vyplývá z dat Framinghamské studie, je ve srovnání s nediabetičkami zvýšeno 3,5krát, u mužů diabetiků pak „pouze“ 2,1krát. Autoři přehledového článku věnovaného tomuto tématu [26] uvádějí možné mechanizmy tohoto rozdílu mezi pohlavími (např. rozdílný vliv na aktivaci systému renin-angiontenzin-aldosteron).

Sexuální funkce a menstruační cyklus u diabetiček 1. typu

Sexuální funkce a endokrinní profil žen diabetiček 1. typu se liší od nediabetických žen v několika aspektech. Diabetičky 1. typu ve srovnání s kontrolní skupinou měly v dotaznících hodnotících sexuální funkce (touha po sexu, lubrikace, dosažení orgazmu) horší skóre a měly vyšší míru sexuálního distresu (zvláště vyšší bolestivost při sexuálním styku) převážně v luteální fázi. Diabetičky 1. typu také ve folikulární fázi měly nižší hladiny estradiolu, androstendionu a dehydroepiandrosteron sulfátu (DHEAS), zatímco v luteální fázi měly vyšší hladiny testosteronu, ale nižší hladiny estradiolu a progesteronu ve srovnání s kontrolní skupinou. Pokles sexuálních funkcí nesouvisel s náladou, kompenzací diabetu, ale vykazoval spíše vztah k hladině mužských pohlavních hormonů [27].

U diabetiček 1. typu byly také popsány častější poruchy menstruačního cyklu – diabetičky 1. typu do 30 let věku měly statisticky významně delší cykly, prodloužené a těžší krvácení ve srovnání se svými zdravými sestrami a kontrolami. Po 30. roce věku již tyto rozdíly významné nebyly. Regresní analýza ukázala, že přítomnost diabetu 1. typu (DM1T) zvyšuje dvojnásobně výskyt poruch menstruačního cyklu u žen do 30 let věku. U diabetiček 1. typu byl také prokázán pozdější nástup menarché, časnější menopauza, méně gravidit a více předčasných porodů ve srovnání s kontrolami. Hormonální antikoncepce působila protektivně na všechny poruchy menstruačního cyklu [28].

Na výskytu různých poruch menstruačního cyklu se může podílet i častější výskyt různých orgánových autoprotilátek, což může vyústit do manifestního orgánového autoimunitního onemocnění. Šnajderová et al sledovali výskyt různých orgánových autoprotilátek u adolescentních diabetiček 1. typu. Anti-ovariální protilátky byly pozitivní u 2/3 sledovaných dívek (ve srovnání s 4,8 % kontrol), jejich výskyt se však nelišil mezi dívkami s poruchami menstruačního cyklu a dívkami s normálním menstruačním cyklem. Antityroideální protilátky byly přítomné u 10 % dívek, z nichž většina (80 %) měla nepravidelný menstruační cyklus [29].

Pravidelnost menstruačního cyklu ovlivňuje také kompenzace diabetu, neboť v retrospektivní přehledové studii adolescentek s DM1T byly poruchy menstruačního cyklu statisticky významně častější u dívek s horší kompenzací diabetu (HbA_1c 11,4 % vs 9,7 % podle DCCT). Vztah mezi kompenzací diabetu a menstruačními poruchami ovšem nebyl lineární. Až vzestup HbA_1c nad 10 % podle DCCT byl spojen se 7násobným nárůstem rizika menstruačních poruch [30]. I Deltsidou et al popsali u diabetiček 1. typu ve srovnání s kontrolami pozdnější nástup menarché (12,2 vs 11,7 let; p < 0,0001) a téměř 8krát vyšší riziko oligomenorey. Horší kompenzace a četnější hypoglykemie zvyšovaly riziko oligomeorey 5násobně [31].

S optimální glykemickou kontrolou také souvisí četnost ovulačních cyklů u adolescentek s diabetem 1. typu. Při dobré kompenzaci (definované jako HbA_1c pod 7,5 % DCCT) byl počet ovulačních cyklů 51 % ve srovnání s pouhými 29 % u špatně kompenzovaných diabetiček, nicméně ve srovnání s kontrolami měly dobře kompenzované diabetičky obdobnou proporci ovulačních cyklů. Skutečností ovšem je, že časně po menarché je četnost anovulačních cyklů obecně vyšší [32].

Sexuální funkce a menstruační cyklus u diabetiček 2. typu

Sexuální funkce u diabetiček 2. typu zkoumali Yencilek et al v průřezové studii. Přítomnost diabetu a nepravidelnost menstruačního cyklu ovlivňovala sexuální funkce bez ohledu na věk, body mass index (BMI), socioekonomický stav, délku manželství či paritu. Ženy s anamnézou diabetu 2. typu (DM2T) delší než 10 let měly signifikantně horší skóre v dotaznících hodnotících sexuální funkce [33]. Také recentně publikována práce tureckých autorů [34] ukázala významně vyšší výskyt sexuální dysfunkce (hodnoceno pomocí dotazníku FSFI – Female Sexual Function Index) u premenopauzálních i postmenopauzálních žen s metabolickým syndromem (p = 0,001). Při analýze vztahu jednotlivých komponent metabolického syndromu a sexuální dysfunkce byla statisticky významná korelace zjištěna pouze mezi FSFI a vyšší hladinou glykemie nalačno (p < 0,05).

Vztah mezi menstruačním cyklem a DM2T je pravděpodobně reciproční. Několik epidemiologických studií prokázalo, že ženy s delším menstruačním cyklem (> 40 dní) mají 2krát vyšší riziko vzniku DM2T, toto riziko se dále zvyšovalo s rostoucím BMI (u BMI nad 30 kg/m² bylo téměř 4násobné) [35]. V korejské studii měly diabetičky 2. typu signifikantně delší menstruační cykly a 2krát vyšší frekvenci nepravidelných cyklů ve srovnání s kontrolami [36]. Délka menstruačního cyklu (> 36 dní) také zvyšovala riziko vzniku gestačního diabetu (1,6krát) zvláště u žen, které byly již pregravidně obézní [37].

Diabetes mellitus a poruchy menstruačního cyklu sdílí obezitu jako společný rizikový faktor. Zvýšená periferní konverze androgenů na estrogeny v tukové tkáni zvyšuje riziko vzniku poruch menstruačního cyklu a obezita nárůstem inzulinové rezistence zvyšuje riziko vzniku DM2Tu [38]. Inzulinová rezistence a hyperinzulinemie zvyšuje riziko nepravidelnosti menstruačních cyklů, neboť inzulin zvyšuje v thékálních buňkách ovarií produkci androgenů a zvyšuje také jejich biologickou dostupnost, neboť snižuje produkci globulinu vážícího pohlavní hormony (SHBG) v játrech [39].

Hyperandrogenní stavy u žen s diabetem

Syndrom polycystických ovarií je definovaný na základě přítomnosti 2 z uvedených 3 tzv. Rotterdamských kritérií: anovulační cykly, klinický nebo laboratorní hyper­androgenizmus a sonografický obraz polycystických ovarií. Často je přítomna nadváha či obezita, hyperinzulinemie a inzulinová rezistence [40]. Hyperinzulinemie u žen s PCOS dále zhoršuje hyperandrogenizmus stimulací produkce androgenů v ovariích a poklesem SHBG. Strategie zaměřené na snížení inzulinové rezistence (metformin, glitazony) upravují nejen metabolické odchylky, ale také poruchy menstruačního cyklu včetně dosažení vyšší frekvence ovulačních cyklů, zvýšené šance na koncepci a pozitivně ovlivňují hyperandrogenizmus [41].

Hyperandrogeniymus se také častěji vyskytuje u adolescentek s diabetem 1. typu ve srovnání s nediabetickými kontrolami, nebyl však asociován s kompenzací diabetu či způsobem léčby (intenzifikovaný inzulinový režim vs inzulinová pumpa), ale pozitivně koreloval s hmotností, věkem a negativně s porodní váhou [42].

Hormonální antikoncepce u žen s diabetem

Velmi zajímavá je otázka užívání hormonální kontracepce u žen s diabetem. Ačkoli je u diabetiček vyšší tlak na plánovanou koncepci z důvodu vysokého maternálního i fetálního rizika zvláště při neuspokojivé kompenzaci, využívají diabetičky metodu hormonální antikoncepce mnohem méně než ženy bez diabetu [43]. V průřezové britské studii užívaly diabetičky 1. i 2. typu hormonální antikoncepci signifikantně méně často ve srovnání s nediabetickými kontrolami (relativní riziko – RR pro DM1T 0,83, pro DM2T 0,6). Antikoncepce čistými gestageny byla diabetičkám 1. a zvláště 2. typu předepisována výrazně častěji (RR pro DM1T 1,56, RR pro DM2T 3,57) [44]. Autoři italské studie sledovali způsob kontracepce u fertilních diabetiček 1. a 2. typu v průběhu 1 roku. 30 % užívalo hormonální antikoncepci (srovnatelně diabetičky 1. a 2. typu), 12 % si nechalo zavést nitroděložní tělísko (IUD), 10 % nepoužívalo žádnou z antikoncepčních metod, 47 % používalo bariérovou antikoncepci, ale 7 % z celého souboru prodělalo chirurgickou sterilizaci [45]. Data z Velké Británie těmto výsledků odpovídají – 25 % diabetiček 1. typu fertilního věku (ve srovnání se 32 % nediabetičkami) byla praktickými lékaři předepsána antikoncepce, diabetičkám 2krát častěji gestagenová než nediabetičkám, kombinovaná estrogen-gestagenová pak 2krát méně často [46].

Metaanalýza srovnávající rozdíly v používání kombinované estrogen-gestagenové, čistě gestagenové či nehormonální antikoncepce v účinnosti zabránění otěhotnění, vlivu na metabolizmus sacharidů a lipidů a chronické makrovaskulární i mikrovaskulární komplikace, vzhledem k malému množství dobře provedených studií zahrnula pouze 3 randomizované kontrolované studie. Jedna studie porovnávající IUD s levonorgestrelem vs IUD bez hormonální aktivity nezjistila po 12 měsících žádný vliv na potřebu inzulinu, glykemie nalačno či HbA_1c u diabetiček 1. typu. Zbylé 2 studie porovnávaly gestagenovou vs kombinovanou antikoncepci. Vykazovaly ovšem závažné metodologické chyby (např. byly sponzorované farmaceutickými firmami). Z výsledků těchto studií vychází, že kompenzace diabetu je u obou způsobů srovnatelná, pouze u antikoncepce s vyššími dávkami estrogenů docházelo k negativnímu vlivu na lipidový metabolizmus, zatímco čistá gestagenová antikoncepce parametry lipidového metabolizmu spíše zlepšovala. Autoři uzavírají, že dosud bylo publikováno velmi málo kvalitních studií, aby bylo možno provést validní srovnání kontracepčních metod u diabetiček [47]. Principiálně mohou diabetičky užívat obdobnou hormonální antikoncepci jako nediabetičky, problémem je volba antikoncepce u diabetiček s pokročilými mikrovaskulárními či makrovaskulárními komplikacemi z důvodu zvýšeného trombogenního rizika, neboť u těchto skupin nebyly publikovány téměř žádné studie [48].

Závěr

Diabetes mellitus a pohlavní hormony u žen se vzájemně úzce ovlivňují. Změny pohlavních hormonů v průběhu života ženy významným způsobem ovlivňují kompenzaci jejího diabetu, naopak přítomnost diabetu zvyšuje pravděpodobnost sexuální dysfunkce, poruch menstruačního cyklu, snižuje šanci na koncepci a během gestace zvyšuje riziko fetálních komplikací (vrozené vývojové vady, zhoršená poporodní adaptace apod). Vzhledem k významu plánování gravidity do období optimální kompenzace diabetu je otázka některé z antikoncepčních metod u diabetiček velmi aktuální, ovšem velmi málo v literatuře řešená. Podle současných názorů lze u diabetiček volit obdobné formy hormonální kontracepce, nejasnosti stále panují ohledně preskripce antikoncepce u diabetiček s pokročilými makrovaskulárními či mikrovaskulárními komplikacemi.

Otištěno s laskavým svolením autorů, šéfredaktora a redakční rady časopisu Vnitřní lékařství a vydavatelství Facta Medica

Poprvé publikováno ve Vnitř Lék 2014; 60(7–8): 595–600.

MUDr. Ludmila Brunerová, Ph.D.

brunerova@seznam.cz

Diabetologické centrum II. interní kliniky 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha

www.fnkv.cz

MUDr. Jan Brož

www.fnmotol.cz