Syndrom polycystických ovarií a diabetes mellitus

Súhrn

Syndrom polycystických ovarií (PCOS) se považuje za jednu z nejčastěji se vyskytujících endokrinopatií u žen ve fertilním věku. Ženy trpící PCOS jsou ve 30–80 % současně obézní a obezita je často doprovázena hyperinzulinemií a inzulinovou rezistencí, a to i nezávisle na BMI. Většina publikovaných prací prokazuje u žen s PCOS zvýšený výskyt diabetes mellitus 2. typu. U žen s PCOS je 2,89krát vyšší riziko vzniku gestačního diabetu nežli u kontrolních pacientek. Doporučuje se proto provádět screening orálním glukózovým tolerančním testem. Prvním opatřením v péči o obézní pacientky s PCOS je úprava životního stylu, byť chybí pro toto opatření opora v dostatečném množství kontrolovaných studií na toto téma. Pokud nedojde k úpravě porušené glukózové tolerance, je indikován metformin, u nějž ovšem také chybí dostatek údajů o podávání gravidním s cílem prevence rozvoje GDM. PCOS se ovšem vyskytuje až u 30 % žen s diabetes mellitus 1. typu a bývá spojován s terapií inzulinem. Dosavadní pilotní studie prokazují, že se v terapii příznivě uplatňuje metformin, a u žen, které nechtějí otěhotnět, kombinovaná hormonální kontraceptiva s neandrogenními gestageny.

Klíčová slova:
diabetes mellitus – gestageny – kombinovaná hormonální kontraceptiva – metformin – orální glukózový toleranční test – porušená glukózová tolerance – syndrom polycystických ovarií

Úvod

Syndrom polycystických ovarií (PCOS – polycystic ovary syndrome) není jedno jasně definované onemocnění, ale je to syndromologická diagnostická jednotka, která zahrnuje heterogenní spektrum pacientek. PCOS se považuje za jednu z nejčastěji se vyskytujících endokrinopatií u žen ve fertilním věku. Jeho prevalence závisí na tom, jaká diagnostická kritéria byla k diagnóze PCOS použita. Ve starších studiích byla používána kritéria Národního ústavu zdraví (National Institute of Health – NIH) a tyto studie prokazovaly PCOS u 4–10 % v jiných ohledech zdravých žen. Při použití kritérií Evropské společnosti pro lidskou reprodukci a embryologii (European Society for Human Reproduction and Embryology – ESHRE) se prevalence pohybuje v rozpětí 2–20 % a při užití kritérií Společnosti pro onemocnění z nadbytku androgenů (Androgen Excess Society – AES) okolo 2–15 % [1–3].

Diagnostická kritéria

V současné době můžeme k diagnostice PCOS použít tato uvedená troje kritéria, která však neurčují jednu totožnou skupinu pacientek. Není pochyby o tom, že mezi hlavní projevy PCOS patří hyperandrogenemie a její klinické důsledky označované souhrnně jako hyperandrogenizmus (hirzutizmus, akné a androgenní alopecie), dále pak oligoovulace nebo anovulace a morfologické změny na vaječnících. Vzájemná kombinace a míra závažnosti těchto projevů je však velmi variabilní a může se i měnit v průběhu let u jedné pacientky.

První kritéria (konsenzus konference NIH)

První kritéria byla definována konsenzem konference NIH, pořádané v r. 1990. Diagnóza byla postavena na kombinaci přítomnosti klinických nebo laboratorních známek hyperandrogenizmu a oligoovulace nebo anovulace, nezbytnou podmínkou k jejímu stanovení bylo vyloučení všech ostatních příčin, které k těmto projevům mohly také vést [4].

V Evropě byla diagnóza PCOS často stavěna na současné přítomnosti klinických příznaků a sonografického obrazu polycystických ovarií (PCO).

ESHRE/ASRM kritéria (Rotterdamský konsenzus)

V r. 2003 společný workshop evropských (ESHRE) a amerických odborníků z Americké společnosti pro reprodukční medicínu (American Society for Reproductive Medicine – ASRM) dosáhl tzv. Rotterdamského konsenzu neboli ESHRE/ASRM kritérií. Tento panel expertů se shodl na tom, že pro diagnózu PCOS stačí dva z následujících 3 symptomů:

• PCO
• klinické projevy hyperandrogenizmu anebo laboratorní průkaz hyperandrogenemie
• oligoovulace nebo anovulace [5]

Modifikovaná kritéria NIH a ESHRE/ASRM

V r. 2006 byla panelem expertů AES přijata modifikace diagnostických kritérií NIH a ESHRE/ASRM, podle níž je pro diagnózu PCOS nezbytná přítomnost hyperandrogenemie anebo hyperandrogenizmu a stanovíme ji při přítomnosti následujících příznaků:

• hyperandrogenizmus (hirzutizmus nebo hyperandrogenemie)
• ovariální dysfunkce (oligoovulace nebo anovulace nebo PCO)
• vyloučení jiných příčin, které by tuto kombinaci příznaků mohly způsobit [6]

Etiologie PCOS

PCOS je multifaktoriální onemocnění. Uplatňují se jak vlivy genetické, tak i vlivy zevního prostředí.

Genetická predispozice

Pro genetickou predispozici svědčí familiární výskyt onemocnění a průkaz heritability [7], i když se zatím nepodařilo jednoznačně identifikovat zodpovědné geny (předpokládá se polygenní predispozice). Nebyla prokázána asociace genů TCF7L2 ani E23 k polymorfizmu KCNJ11, což jsou geny svázané s diabetes mellitus 2. typu (DM2T) [8]. Z dalších genů spojených s DM2T a obezitou byla prokázána asociace varianty FTO-genu rs9939609 a PCOS [8].

Vlivy zevního prostředí

Z vlivů zevního prostředí to jsou kromě energetického příjmu a následně vzniklé obezity také endokrinní dis­ruptory [9], největší pozornost byla zatím věnována bisfenolu A. V etiopatogenezi PCOS hraje důležitou roli kromě ovariální primární poruchy steroidogeneze také inzulinová rezistence [10] a obezita [11]. Obezita se vyskytuje u 30–80 % žen trpících PCOS a může zhoršovat klinické i laboratorní projevy syndromu. Na druhou stranu, bylo prokázáno, že redukce hmotnosti o 5 % vede ke zlepšení jak klinických, tak laboratorních projevů syndromu. Předpokládá se, že jeden z hlavních faktorů, jak obezita ovlivňuje PCOS, je právě inzulinová rezistence. Inzulin vede k supresi jaterní produkce sexuální hormony vázajícího globulinu (SHBG), a tak ke zvýšení volné nevázané frakce androgenů. Dále, v ovariu funguje synergicky s luteinizačním hormonem (LH) a stimuluje ovariální steroidogenezu. Dalším spojujícím mechanizmem může být u obezity zvýšená produkce prozánětlivých cytokinů, jako je např. interleukin 6 [7].

Vztah PCOS a inzulinové rezistence

PCOS je provázen často obezitou a inzulinovou rezistencí, ale inzulinová rezistence je pravděpodobně spojena i s PCOS samotným, protože řada studií nachází pokles inzulinové senzitivity i u štíhlých žen [10]. Heterogenita studií, z nichž některé neprokazují u štíhlých žen s PCOS sníženou inzulinovou senzitivitu [12–14], se vysvětluje výše zmíněnými rozdíly v diagnostických kritériích PCOS. Molekulární mechanizmus inzulinové rezistence u PCOS je postreceptorová porucha způsobená sníženou serinovou fosforylací inzulin receptor substrátu 1 (IRS1) a zvýšená aktivace mitogeny aktivované proteinové kinázy (MAPK) [10].

Hyperinzulinemie je u PCOS častá, ale méně jasná je spojitost PCOS a poruchy funkce B-buněk. Výsledky v literatuře nejsou jednoznačné, byla prokázána jak defektní funkce B-buněk [15], tak i naopak zvýšená sekrece inzulinu [16]. Tyto diskrepance lze vysvětlit jak rozdílnými metodikami použitými k vyšetřování pacientek, tak i možnou heterogenitou onemocnění.

Souvislost inzulinové rezistence a PCOS vedla ke studiu onemocnění, které s inzulinovou rezistencí patogeneticky souvisí. První zmínky o asociaci hyperandrogenizmu a poruch glycidového metabolizmu pochází z r. 1921 jako tzv. diabetes vousatých žen, zvaný Achardův-Thiersův syndrom. Systematickou pozornost věnovanou tomuto tématu v moderní literatuře pak zahajuje práce Burghena et al prokazující souvislost hyperinzulinemie a PCOS [17]. Většina publikovaných prací prokazuje u PCOS zvýšený výskyt DM2T [10], i když některé práce prokazují zvýšený výskyt porušené glukózové tolerance (PGT) a diabetu jen u obézních žen s PCOS [18]. Recentně byla publikována metaanalýza studií, v níž kontrolní populace byla BMI-matchovaná, která prokázala, že riziko DM2T i PGT je u PCOS zvýšené nezávisle na BMI. Pro DM2T bylo zvýšení rizika 4násobné (OR 4,43; 95% konfidenční interval 4,06–4,82) a pro PGT 2násobné (OR 2,48; 95% konfidenční interval 1,63–3,77) [19].

Většina žen s PCOS má zvýšenou glykemii pouze po zátěži glukózou, proto je ke screeningu PGT/DM2T doporučováno provádět orální glukózový toleranční test (OGTT) [20]. Nejnovější doporučení požadují provedení OGTT u všech žen s PCOS a jeho opakování před plánovanou graviditou [21]. Snahy identifikovat pomocí stupňovitého screeningu jen tu nejrizikovější subpopulaci PCOS a omezit tak provádění OGTT zatím nevyznívají jednoznačně [22]. Hyperandrogenemie má silnou asociaci s rizikem vzniku onemocnění diabetes mellitus, zejména je-li kombinována s oligomenoreou [10]. Také glykovaný hemoglobin má u PCOS nízkou senzitivitu (35–50 % pro cut off 38 a 42 mmol/mol) pro diagnózu poruch glycidové tolerance [23], a proto není všeobecně doporučován. Provádí se pouze u těch žen, u nichž nelze provést OGTT [21]. Dále byla studována rychlost konverze z normální glukózové tolerance do PGT a z PGT do DM2T. Procento pacientek, u nichž došlo k vývoji PGT během 1 roku, bylo mezi 7–16 % [22,24]. Tyto studie jsou však zatím poměrně malé, a tak definitivní závěr, zda je vývoj poruchy glycidového metabolizmu u žen s PCOS rychlejší nežli v ostatní populaci, zatím nelze učinit.

PCOS a gestační diabetes mellitus

Dalším studovaným onemocněním ve vztahu k PCOS je gestační diabetes mellitus (GDM). Srovnatelnost jednotlivých studií trpí tím, že nemáme jednotná a univerzálně akceptovaná kritéria pro GDM. Metaanalýza dostupných studií shrnula data od 721 pacientek s PCOS a 4 572 kontrolních pacientek. Data byla heterogenní, přesto se zjistilo, že GDM má 2,89krát vyšší riziko u PCOS nežli u kontrolní skupiny [25]. K podobnému výsledku dospěla i metaanalýza, která hodnotila rizika spojená s graviditou: OR GDM bylo pro PCOS 2,82 [26]. Zatím není k dispozici dostatek údajů o podávání metforminu v graviditě u žen s PCOS jako prevence rozvoje GDM.

Léčebná opatření

Prvním opatřením v péči o obézní pacientky s PCOS by měla být úprava životního stylu, i když se tomuto tématu dosud věnovalo jen málo kontrolovaných studií. Metaanalýza těchto studií zahrnovala 164 pacientek z 6 studií a prokázala kromě snížení hmotnosti a obvodu pasu také snížení hladiny inzulinu nalačno (p = 0,002) [27], takže lze extrapolovat z prací o prevenci DM2T v obecné populaci [28], že úprava životního stylu by měla být efektivní k odvrácení rozvoje DM2T i u žen s PCOS. Pokud nedojde k úpravě PGT po režimových opatřeních, je indikován metformin [21].

PCOS a diabetes mellitus 1. typu

K PCOS má vztah i diabetes mellitus 1. typu (DM1T). Jeho vznik se dává do vztahu s terapií inzulinem. Periferní exogenně navozená hyperinzulinemie vede ke stimulaci ovaria, v němž se uplatňují účinky inzulinu na syntézu androgenů. PCOS se vyskytuje až u 30 % žen s DM1T [29]. Hirzutizmus je u těchto žen většinou mírnější, což může vést k přehlédnutí PCOS, i když jsou publikovány i práce prokazující, že se ženy s PCOS a DM1T fenotypicky neliší od žen s PCOS bez diabetu [30]. U DM1T nedochází následkem hypoinzulinemie v portálním řečišti ke snížení SHBG, a tak nemusí být index volného testosteronu zvýšen. Obraz PCO je přítomný až u 50 % dospělých pacientek s DM1T. Pilotní studie prokazují, že v terapii se příznivě uplatňuje metformin a u žen, které nechtějí otěhotnět, kombinovaná hormonální kontraceptiva s neandrogenními gestageny [31].

Podpořeno projektem Ministerstva zdravotnictví ČR koncepčního rozvoje výzkumné organizace 00023761.

Doručeno do redakce dne 20. 8. 2014

Přijato po recenzi dne 2. 9. 2014

doc. MUDr. Jana Vrbíková, Ph.D.

jvrbikova@endo.cz

Oddělení klinické endokrinologie, Endokrinologický ústav

www.endo.cz