Čtvrtá generace folátů a perikoncepční péče

The fourth generation of folates and preconception care

The tendency of reproduction delay leads to a higher rate of planned conception. This allows preconception intervention. The importance of folate administration is well documented. Folates reduce the incidence of neural tube defects, congenital heart defects, congenital anomalies of urinary tract, foetuses with lower birth weight, placental pathology and spontaneous abortion. Seventeen German professional societies recommend folate supplementation for at least one month before pregnancy and in the first trimester. Methylfolate [(6S) -5methyltetrahydrofolic acid] is the biologically active folate which is not dependent on the activity of MTHFR. Recently, glucosamine salt of methylfolate (folate of 4th generation) has been introduced and is characterized by greater stability, solubility and bioavalability in comparison to known calcium salts (folate of 3rd generation).

Key words:
folic acid – Quatrefolic^® – pregnancy – congenital developmental defects

Autoři: Tomáš Fait
Působiště autorů: Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN, Praha
Vyšlo v časopise: Prakt Gyn 2014; 18(4): 246-250
Kategorie: Gynekologie a porodnictví

Souhrn

Trend odkládání reprodukce vede k vyššímu procentu plánovaných početí. To umožňuje prekoncepční intervenci. Nejlépe dokumentován je význam podávání folátů, které snižují výskyt defektů neurální trubice, vrozených srdečních vad, vrozených vad uropoetického traktu, plodů s nižší porodní váhou, patologií placenty a spontánních potratů. Suplementaci foláty minimálně měsíc před otěhotněním a v 1. trimestru doporučuje 17 německých odborných společností. Metylfolát [(6S)-5methyltetrahydrofolát] je biologicky aktivní folát, který není závislý na aktivitě MTHFR. K dosud jediné dostupné kalciové soli (označované jako 3. generace folátu) nově přibývá glukosaminová sůl metylfolátu (4. generace folátu), charakterizovaná vyšší stabilitou, rozpustností a biologickou dostupností.

Klíčová slova:
kyselina listová – Quatrefolic^® – těhotenství – vrozené vývojové vady

Úvod

Organizmus těhotné ženy vyžaduje zvýšený příjem většiny minerálů a vitaminů. Většinu je organizmus schopen získat z dostatečně vyvážené stravy, která má obsahovat živočišné i rostlinné bílkoviny, obilniny, listovou zeleninu, celozrnný chléb, ryby, mléko, játra a ovoce. I při dodržení tohoto pestrého jídelníčku je doporučováno podávání kyseliny listové, jódu (pokud není jódem obohacena pitná voda či kuchyňská sůl) a případně železa.

K dispozici je mnoho multivitaminových přípravků určených pro ženy plánující těhotenství nebo těhotné a kojící.

Průměrný energetický příjem těhotné by se měl pohybovat okolo 2 400 kcal za den. Někdy udávané tvrzení, že multivitaminové přípravky zvyšují porodní váhu plodu, a tím komplikují porod, nebylo prokázáno. Pouze přílišný energetický příjem a porucha metabolizmu cukrů (těhotenská cukrovka) mohou významně ovlivnit porodní váhu plodu.

Trend odkládání reprodukce a moderní antikoncepce vede k vyššímu procentu plánovaných početí. To umožňuje preventivně zasáhnout ve prospěch budoucího těhotenství již prekoncepčně.

Například v Německu doporučuje suplementaci kyselinou listovou minimálně měsíc před otěhotněním a v 1. trimestru 17 odborných společností. Stejně tak US Preventive Services Task Force doporučila v roce 2009 perikoncepční podávání 0,4–0,8 mg kyseliny listové s úrovní A průkazu významu této intervence. A také American College of Obstetrics and Gynecology doporučuje podávat dávku 0,4 mg denně. Podobně American Academy of Family Physicians důrazně doporučuje dávku 0,4 mg kyseliny listové denně všem ženám ve fertilním věku, 0,4 – 0,8 mg folátů denně prekoncepčně u žen bez anamnézy a 4 mg denně u žen s anamnézou defektu neurální trubice.

V České republice je ve výživových doporučeních pro těhotné a kojící matky udávána dávka 0,6 mg kyseliny listové. Recentní doporučení ČGPS ČLS JEP z roku 2013 doporučuje ženám ve fertilním věku dávku 0,4–0,8 mg (400–800 µg) kyseliny listové se zahájením minimálně 1 měsíc před otěhotněním a užíváním alespoň do 12. týdne těhotenství (tab. 1).

**Tab. 1. Kyselina listová a gravidita – doporučení ČGPS ČLS JEP**

Klinická účinnost podávání folátů

Nejlépe dokumentována je nutnost dostatku kyseliny listové v těhotenství a v perikoncepčním období. Je nezbytná pro syntézu nukleových kyselin, které jsou základem buněčného jádra a pro správnou tvorbu červených krvinek. Průměrný příjem stravou je 0,25 mg/den, doporučené množství pro netěhotné ženy je 0,4 mg/den, doporučené množství pro těhotné je 0,6–1 mg /den.

Defekty neurální trubice (rozštěp páteře/neural tube defects – NTD) se v populaci vyskytují s incidencí 1–2 případy na 1 000 těhotenství. Jsou prokazatelně spojeny s nižší hladinou folátů v erytrocytech (tab. 2). Kyselina listová v denní dávce 0,4 mg po 3 měsíce před otěhotněním a 0,6–0,8 mg v první třetině těhotenství prokazatelně snižuje riziko chybného vývoje uzávěru neurální trubice o 35–79 % [4,7,13].

**Tab. 2. Míra rizika a incidence defektů neurální trubice (neural tube defects – NTD) v populaci v závislosti na hladině folátů v erytrocytech**

Profesor Czeizel prokázal v placebem kontrolované studii podávání multivitaminu s 0,8 mg kyseliny listové v souboru 5 502 těhotných 100% ochranu před defekty neurální trubice [1]. Ve skupině uživatelek nebyl zaznamenán žádný případ, u těhotných, které neužívaly kyselinu listovou, 6 případů (p = 0,014).

Ochranný vliv kyseliny listové podávané perikoncepčně je prokázán také pro vrozené srdeční vady, které nejčastěji uniknou screeningu [11]. U těchto vad s incidencí 1 : 1 000 těhotných dochází ke snížení o 52 %, a to zejména díky 74% snížení výskytu defektu komorového septa a 35% snížení malformací velkých cév.

Nejčastějšími s incidencí 15 : 1 000 jsou vady uropoetického traktu, které při užívání kyseliny listové až do 2. trimestru klesají o 85% [6].

Zahájení podávání po 7. týdnu těhotenství již není z pohledu prevence vrozených vad plodu dostatečné.

Všechny malformace jsou více redukovány multivitaminy s 0,8 mg kyseliny listové než pouhou suplementací kyseliny listové [3].

Podávání kyseliny listové rovněž snižuje riziko porodnických komplikací [12]:

nižší porodní váha
abrupce placenty
placentární infarkty
spontánní potraty [8]

Kyselina listová má významný podíl na snižování hladiny homocysteinu. The Horlander Homocysteine Study prokázala v souboru 14 492 těhotenství u 5 883 žen při poruše metabolizmu listové kyseliny spojeném s mutací metylentetrahydrofolát reduktázy 677TT zvýšené relativní riziko abrupce placenty na 2,6 (CI 1,4–4,8) i zvýšené riziko růstové retardace plodu na hladině významnosti p = 0,04, ale nezjistila signifikantní souvislost s vrozenými vadami. Srovnání nejnižšího a nejvyššího kvartilu homocysteinu ukazuje pro zvýšené hladiny homocysteinu relativní riziko 1,32 (CI = 0,98–1,77, p = 0,02) pro preeklampsii a 1,38 (CI 1,09–1,75, p = 0,005) pro prematuritu [9].

Generace folátů

Za 1. generaci folátů je označována kyselina listová ze stravy, která je nestabilní a relativně špatně biologicky dostupná. Proto byla vyvinuta 2. generace – syntetická kyselina listová (obr. 1), která je stabilnější, ale ani ta není v dávce větší než 0,2 mg denně 100% metabolizována.

Po vstřebání se kyselina listová ve střevní sliznici metabolizuje na dihydrofolát a poté v játrech na tetrahydrofolát. Z něj vlivem methyltetrahydrofolát reduktázy (MTHFR) vzniká aktivní metabolit 5-metyltetrahydrofolát – metylfolát, 5-MTHF, (6S)-5 -metyltetrahydrofolát (obr. 2), který je nezbytný pro udržování normální hladiny homocysteinu. Metylfolát je nezbytný pro remetylaci homocysteinu na methionin (schéma).

Mutace MTHFR C 667 v homozygotní (10% populace) formě vede k 75% snížení jeho aktivity, v heterozygotní formě (40% populace) k 30% snížení [2]. Mutace MTHFR mohou vést k mírné hyperhomocysteinemii (tab. 3). Vzhledem k vysokému procentu mutací snižujících aktivitu MTHFR se jeví být výhodné substituovat ženy přímo metabolitem kyseliny listové metylfolátem.

**Tab. 3. Význam variant mutací MTHFR pro metabolizmus kyseliny listové**

Jeho kalciová sůl je označována jako 3. generace folátů. Klinický účinek metylfolátu není závislý na aktivitě MTHFR uživatelky. Díky tomu má metylfolát vyšší biologickou dostupnost než kyselina listová a dosahuje vyšších hladin i v mateřském mléce.

Maximální snížení homocysteinémie je dosaženo po 4 týdnech suplementace. Podání 0,4 mg kyseliny listové a 0,4 mg 5-MTHF vede k dosažení doporučené hladiny folátů v erytrocytech (906 nmol/l) již za 4 týdny [5].

Quatrefolic^®

Nově se objevuje glukosaminová sůl metylfolátu Quatrofolic^® označovaná jako 4. generace folátů. Je charakterizována vyšší stabilitou, rozpustností a biologickou dostupností než sůl kalciová. K rozpuštění 1 g glukosaminové soli metylfolátu je potřeba 1 ml vody, u kalciové soli je to 100 ml. Díky tomu vykazuje při stejné jednorázové dávce o 20 % vyšší hladinu metylfolátu v krvi [10].

Firma Gnosis získala za tento produkt cenu Best New Ingredient v soutěži Nutr Award 2012 a vítězství Nutraceutical Business Technology (NBT) Awards 2011.

Závěr

Léčivé preparáty a potravinové doplňky s dostatečným množstvím stopových prvků a vitaminů jsou vhodné pro všechny ženy. Nezbytné jsou pro ženy se špatným stavem výživy, mladé matky (mladší 20 let věku), ženy s vícečetným těhotenstvím (dvojčata atd), vysoce fyzicky aktivní ženy, ženy těhotné v malém odstupu od minulého těhotenství.

Vzhledem k jednoznačným datům spojujícím doplnění folátů se snížením rizika rozštěpových vad, je doporučeno jejich prekoncepční podávání zejména u žen s anamnézou rozštěpu páteře plodu. Foláty příznivě působí i na výskyt dalších vrozených vad, časné těhotenské ztráty a některé další těhotenské komplikace.

Quatrefolic^® – jako folát 4. generace – přináší efektivnější možnost této suplementace.

Doručeno do redakce dne 5. 7. 2014

Přijato po recenzi dne 2. 10. 2014

doc. MUDr. Tomáš Fait, Ph.D.

tfait@seznam.cz

Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN Praha

www.vfn.cz

Zdroje

1. Czeizel AE, Dudás I, Métkeni J. Pregnancy outcomes in a randomised controlled trial of periconceptional multivitamin supplementation. Final report. Arch Gynecol Obstet 1994, 225(3): 131–139.

2. Botto LD, Yang Q. 5,10-methyltetrahydrofolate reduktase gene variants and congenital anomalies: a HuGE review. Am J Epidemiol 2000, 151(9): 862–877.

3. Czeizel AE. The primary prevention of birth defects: multivitamins of folic acid? Int J Med Sci 2004, 1(1): 50–61.

4. De Wals P, Tairou F, Van Allen M et al. Reduction in neural tube defects after folic acid fortification in Canada. New Engl J Med 2007, 357(2): 135–142.

5. Lamers Y. Red blood cell folate concentrations increase more after supplementation with (6S)-5-methyltetrahydrofolate than with folic acid in women of child bearing age. Am J Clin Nutr 2006, 84(1): 156–161.

6. Li DK, Daling JR, Mueller BA et al. Periconceptional multivitamin use in relation to the risk of congenital urinary tract anomalies. Epidemiology 1995; 6(3): 212–218.

7. Milunsky A, Jick H, Jick S et al. Multivitamin/folic acid supplementation in early pregnancy reduces the prevalence of neural tube defects. JAMA 1989; 262(20): 2847–2852.

8. Nelen WL, Blom HJ, Steegers EA et al. Homocysteine nad folate levels as risk factors for recurrent early pregnancy loss. Obstet Gynecol 2000; 95(4): 519–24.

9. Nurk E, Tell GS, Refsum H et al. Associations between maternal methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms and adverse outcomes of pregnancy: the Hordaland Homocysteine Study. Am J Med 2004; 117(1): 26–31.

10. Pentiva K, McNulty H, Reichert R et al. The short term bioavailabilities of (6S)-5-methyltetrahydrofolate and folic acid are equivalent in men. J Nutr 2004, 134(3): 580–585.

11. Pietrzik K, Prinz R, Bung P et al. Folate status and pregnancy outcome. Ann N Y Acad Sci 1992; 669: 371–374.

12. Shaw GM, Carmichael SL, Nelson V et al. Occurence of low birthweight and preterm delivery among California infants before and after compulsory food fortification with folic acid. Public Health Rep 2004; 19(2): 170–173.

13. Werler AS, Shapiro S, Mitchel A. Periconceptional folic acid exposure and risk of occurent neural tube defects. JAMA 1993, 269(10): 1257–1261.