Farmakoterapie revmatických onemocnění v graviditě

Súhrn

Období gravidity a laktace může být pro pacientky s revmatickým onemocněním rizikové. V graviditě dochází k zvýšené zátěži pohybového systému i vnitřních orgánů. U některých onemocnění ke zhoršení stavu vlivem těhotenství obvykle nedochází (např. revmatoidní artritida), u jiných onemocnění však dochází častěji k relapsům (např. systémový lupus erythematodes). Farmakoterapie léky užívanými v revmatologii je rovněž spojena s rizikem pro matku a plod. Stále častěji se uplatňuje biologická léčba, a to i u těhotných žen. V současnosti se uznává, že podávání těchto léků je u žen se závažným onemocněním, které nereagují na jiné imunomodulační léky, možné, protože nepříznivý vliv nedostatečně léčeného základního onemocnění je na zdraví matky a plodu rovněž významný.

Klíčová slova:
glukokortikoidy – gravidita – revmatická onemocnění – revmatoidní artritida – systémový lupus erythematodes – těhotenství

Úvod

Velká většina léků užívaných k terapii nemocí revmatického okruhu představuje pro těhotenství určité riziko [1,2]. K nejčastěji užívaným léčivům v terapii těchto chorob patří nesteroidní antirevmatika, resp. inhibitory COX-2 a glukokortikoidy, jež se vyznačuji rychlým a silným protizánětlivým účinkem [1,3]. Základ terapie však představují léky ze skupiny tzv. chorobu modifikujících léčiv (DMARD – disease modifying antirheumatic drugs), k nimž patří sulfasalazin, chlorochin/hydroxychlorochin, nízkodávkovaný metotrexát, leflunomid a eventuálně cyklofosfamid v případě vysoce aktivních zánětlivých procesů. Soli zlata a D-penicilamin se již užívají jen raritně a ztratily prakticky na významu. Z konvenčních imunosupresiv se někdy podává z hlediska gravidity relativně bezpečný cyklosporin A a azathioprin, dále pak (u těhotných extrémně raritně) potentní teratogen mykofenolát. Stále častěji se však setkáváme s terapií biologickými léčivy, zejména s inhibitory TNFα (adalimumab, etanercept, infliximab, golimumab, certolizumab pegol), dále s dalšími léky biologické povahy anakinrou, tocilizumabem, rituximabem, abataceptem [3,4]. Relativně nově je pro terapii systémového lupus erythematodes k dispozici belimumab, který je sice schválen k léčbě, ale dosud není stanovena jeho úhrada. Řada preparátů se nachází ve fázi III klinických studií.

Jak postupovat při léčbě antirevmatiky v těhotenství

U mladších pacientek jsme stále častěji konfrontováni s otázkou, zda je možné při terapii těmito léčivy otěhotnět nebo zda je možné v graviditě pokračovat v započaté terapii. Protože onemocnění revmatického okruhu představují pro těhotné ženy velkou zátěž, především v případě postižení pohybového ústrojí, je vhodné těhotenství plánovat na období remise choroby, přičemž však ani v něm není možné se podávání léků zcela vyhnout. Při plánování terapie vycházíme z poznatku, že aktivita choroby ohrožuje nemocnou a její těhotenství více než farmakoterapie. Je však vždy třeba zohlednit povahu a předpokládaný průběh onemocnění v graviditě.

Příkladem onemocnění, které má v graviditě obvykle sklon k spontánnímu zlepšení, je revmatoidní artritida, již není proto většinou nutné léčit razantnějšími prostředky (imunosupresiva) a postačuje léčba bezpečnějšími farmaky (glukokortikoidy, eventuálně antimalarika a sulfasalazin) [1,2].

Naopak u systémového lupus erythematodes (SLE) nebo u vaskulitid často dochází v graviditě k relapsu, který může těhotnou ženu a osud její gravidity ohrozit více než farmakoterapie [1]. V takovém případě je nutná kombinovaná imunosuprese. Většina údajů o bezpečnosti imunosupresiv pochází od pacientek s transplantovanými orgány, zkušenosti s užitím u revmatických onemocnění jsou mnohem menší.

Samostatnou kapitolou je terapie biologickými léčivy, u nichž jsou data týkající se jejich bezpečnosti velmi omezená – obvykle se jedná o registry a kazuistická sdělení v revmatologii. Nicméně se zdá, že bude biologická terapie využívána i u této populace nemocných. Problematické je však i užívání doprovodné medikace.

Léčba nesteroidními antirevmatiky

U nesteroidních antirevmatik podávaných v 3. trimestru je třeba upozornit na riziko předčasného uzávěru ductus arteriosus, lze je bezpečně užít v prvních 2. trimestrech. Další limitací jejich podávání v posledním trimestru představuje riziko vzniku oligohydramnionu a selhání ledvin plodu, dále pak oddálení porodu a krvácivé komplikace. Dáváme přednost starším léčivům z této skupiny s kratším poločasem eliminace (ibuprofen, diklofenak, indometacin). U novějších léčiv (tiaprofenová kyselina, lornoxikam, meloxikam, piroxikam) nebyl teratogenní efekt prokázán, přesto se však vzhledem k omezeným zkušenostem nedoporučují, kontraindikovány jsou v 3. trimestru. Mezi nejoblíbenější léčiva z této skupiny patří v České republice nimesulid (Nimesil^®, Aulin^®), který se vyznačuje rychlým a silným analgetickým efektem, jeho užívání je však spojeno s rizikem závažného poškození jater, proto byl v řadě zemí stažen z trhu. Není již v žádném případě indikován k léčbě symptomatické osteoartrózy, protože se v tomto případě jedná o chronický stav vyžadující dlouhodobou léčbu.

Pacientky, které se snaží otěhotnět, je třeba upozornit na riziko ztížení nidace blastocysty, užívají-li nesteroidní antirevmatika (NSA).

Léčba metamizolem

Z ostatních analgetik je často užíván metamizol (Novalgin^®, součást Algifenu^®), jehož užívání je však spojeno se stejnými riziky na fetální hemodynamiku jako užívání NSA. Závažným rizikem je i jeho potenciální nežádoucí účinek na krvetvorbu, proto by měl být užíván jen krátkodobě v nevyhnutelných případech.

Léčba glukokortikoidy

Glukokortikoidy jsou užívány, především je-li třeba jejich rychlého a silného protizánětlivého účinku, v chronické medikaci usilujeme o jejich co nejnižší dávkování. Dříve uváděné riziko vzniku rozštěpových vad se odvozovalo z výsledků pokusů na hlodavcích, u člověka však zřejmě není zvýšeno. Naopak s rizikem růstové retardace a nižší porodní hmotnosti je třeba počítat.

Užívání glukokortikoidů v těhotenství je možné a často i nezbytné, preferenčně se užívají prednison a metylprednisolon.

V revmatologických indikacích se nedoporučuje podávat halogenované kortikoidy (např. triamcinolon, betametazon), které přestupují snáze přes placentu. Výjimkou je indukce zralosti plic, při níž je naopak snadný transplacentární přestup betametazonu žádoucí.

Vyžaduje-li to stav nemocné, lze podávat i v graviditě pulzní dávky kortikoidů. Při dlouhodobé terapii kortikoidy je vhodné substituovat vitamin D (např. cholekalciferol gtt) a vápník. Paušální podávání inhibitorů protonové pumpy není na místě, nejsou-li přítomny další rizikové faktory vzniku vředové choroby gastroduodena. Lokální aplikace kortikoidů a lokálních anestetik (obstřiky) je spojena s menším rizikem než celkové podávání.

Léčba imunosupresivy

Z konvenčních imunosupresiv se užívají cyklosporin A, azatioprin a mykofenolát. Zkušenosti s těmito léčivy pocházejí především od pacientek s transplantovanými orgány, u nichž pochopitelně nelze léčbu přerušit. V revmatologii se používají např. u kolagenóz a vaskulitid, příkladem revmatologické indikace pro jejich podávání v graviditě může být např. aktivní lupusová nefritida nebo ANCA (anti-neutrophil cytoplasmic antibody/autoprotilátky proti cytoplazmě neutrofilů) asociovaná vaskulitida [1,3].

Cyklosporin A a azatioprin

Cyklosporin A a azatioprin lze v indikovaných případech podávat i těhotným pacientkám. U cyklosporinu se s nežádoucími účinky způsobenými touto terapií setkáváme jen minimálně. Vždy je nutné uvážit i riziko plynoucí se základního onemocnění a doprovodné medikace. Azatioprin u těhotných způsobuje munosupresi a myelosupresi s rizikem vzniku infekce, u plodu pak může způsobit růstovou retardaci a svým imunosupresivním efektem může vést k častějšímu vzniku infekcí, především virových.

Mykofenolát

Mykofenolát je prokázaný teratogen, riziko vzniku vad se pohybuje se podle omezených údajů okolo 10 %, nejčastěji bývají pozorovány rozštěpové vady, deformace zevního ucha a středouší (tzv. mykofenolátová embryopatie). Výrobci preparátu s obsahem mykofenolátu aktuálně vyžadují splnění přísných bezpečnostních opatření před i během jeho podávání, např. opakovaně negativní hCG. Cílené podávání mykofenolátu v graviditě by bylo zcela raritní, vitální indikaci by mohla představovat např. nově diagnostikovaná systémová vaskulitida. Je-li mykofenolát podáván těhotné ženě, je indikována podrobná ultrasonografická diagnostika se zaměřením na vrozené vady. Sama terapie mykofenolátem však v žádném případě není automatickou indikací k ukončení gravidity! U pacientek po transplantaci se obvykle mykofenolát zaměňuje před plánovanou koncepcí za azatioprin [1,3].

Léčba chorobu modifikujícími léčivy

Metotrexát

Nejobvyklejším DMARD je metotrexát, což je potentní teratogen a karcinogen. U plodů a dětí exponovaných metotrexátu jsou pozorovány anomálie CNS, defekty osifikace, anomálie lebky, dysmorfie obličeje, poškození končetin, intrauterinní růstová restrikce (intrauterine growth restriction – IUGR) a další poruchy vývoje a myelosuprese. Je-li u ženy ve fertilním věku terapie metotrexátem nutná, doporučuje se metotrexát vysadit 3 měsíce před plánovaným otěhotněním, zároveň pak suplementovat kyselinu listovou. Teratogenní efekt však závisí na dávce, nízké dávky metotrexátu užívané v revmatologických indikacích pravděpodobně nejsou spojeny s tak vysokým rizikem a existují četná sdělení o narození zdravých dětí, přesto je nejvhodnější metotrexát gravidní ženě nepodávat pokud možno vůbec.

Leflunomid

Leflunomid je považován za teratogen. V pokusech na zvířecích modelech byly u plodů exponovaných v 1. trimestru leflunomidu pozorovány malformace skeletu, anoftalmie a hydrocefalus. Velmi dlouhou vymývací periodu (až 2 roky), během níž nemá žena po terapii leflunomidem otěhotnět, lze zkrátit na přibližně 2 týdny užíváním cholestyraminu, léčiva užívaného k terapii dyslipidemie a onemocnění žlučových cest (Vasosan P^®), v České republice dostupného v rámci specifického léčebného programu, alternativou je podávání živočišného uhlí.

Z dalších DMARD přicházejících v úvahu v těhotenství je třeba jmenovat hydroxychlorochin, sulfasalazin a soli zlata. Hydroxychlorochin a sulfasalazin nejsou z hlediska bezpečnosti v graviditě problematické, lze je podávat v indikovaných případech bez omezení. Je však nutné upozornit, že sulfasalazin působí reverzibilní poruchy plodnosti u mužů, což je nutné zohlednit při plánování koncepce. Soli zlata a penicilamin se již prakticky nevyužívají a u pacientek ve fertilním věku by šlo o absolutní raritu [1,3].

Léčba antiartrotiky a antiuratiky

Pro úplnost je nutno zmínit antiartrotika a antiuratika. Antiartrotika představují heterogenní skupinu přípravků, označovaných jako SYSADOA (Symptomatic Slow-Acting Drugs in Osteoarthritis). Příkladem jsou chondroitin sulfát (Condrosulf^®) a glukosamin (Dona^®) – ty jsou pravděpodobně bezpečné, použití druhého jmenovaného preparátu však výrobce připouští jen v 2. a 3. trimestru. O bezpečnosti hyaluronátu v těhotenství není dostatek údajů. Piascledine^® obsahuje olej z avokáda a sóji, v těhotenství je pravděpodobně bezpečný. Z antiuratik se užívá prakticky jen alopurinol (Milurit^®), u něhož nebyl mutagenní a embryo-fetotoxický efekt prokázán. V naléhavých případech je tedy podávání možné, byla-li vyčerpána veškerá nefarmakologická opatření [1,3].

Léčba biologiky (biologická léčba)

Biologická léčba se u chorob revmatického okruhu uplatňuje stále častěji, a to i u těhotných žen. V současnosti se uznává, že podávání těchto léků je u žen se závažným onemocněním, které nereagují na jiné imunomodulační léky, možné. Nepříznivý vliv nedostatečně léčeného základního onemocnění na zdraví matky a plodu je rovněž významný a z dostupných údajů a kazuistických sdělení nelze odlišit vliv onemocnění a léčby na výskyt předčasných porodů a nízkou porodní hmotnost [4,5,7,8].

Jednotlivá biologika se liší mírou transplacentárního přestupu. V 1. trimestru k přestupu protilátek nedochází, v 2. polovině gravidity se však tento přestup postupně zvyšuje, závisí však na konkrétním preparátu, např. certolizumab pegol díky velikosti molekuly přes placentu nepřechází, a je proto možné ho podávat během celého těhotenství. U léčiv s transplacentárním přestupem je zřejmě terapie do 23. týdne gravidity možná bez zvláštních rizik, poté by měla být vzhledem k zvyšujícímu se transplacentárnímu přestupu IgG-protilátek vyhrazena jen nejnaléhavějším případům [5,7,8]. V praxi často nebývá nutné do porodu v terapii biologiky pokračovat, dojde-li k relapsu choroby, lze jej obvykle dobře zvládnout glukokortikoidy. Především u adalimumabu a infliximabu je nutné upozornit, že novorozence a kojence prenatálně exponované těmto léčivům nelze očkovat živými očkovacími látkami, protože u těchto léčiv byly po vakcinaci dětí popsány fatální komplikace [5,8].

Z biologik užívaných k terapii revmatoidní artritidy jsou největší zkušenosti s podáváním adalimumabu, infliximabu, etanerceptu, certolizumab pegolu a golimumabu [4,6].

Závěr

Závěrem je nutné zdůraznit, že léčba onemocnění revmatického okruhu zahrnuje i v graviditě nefarmakologická opatření – např. změnu životního stylu, fyzikální postupy (léčebná gymnastika, plavání atd), a především úpravu diety.

Doručeno do redakce 16. 11. 2015

Přijato po recenzi 7. 12. 2015

MUDr. Jan Vachek

jan.vachek@vfn.cz

Klinika nefrologie 1. LF UK a VFN, Praha

www.vfn.cz