PragueONCO – již 7. pražské mezioborové onkologické kolokvium
Zpráva z onkogynekologické sekce, 27.–29. ledna 2016, Praha

Počátkem roku se uskutečnilo kolokvium PragueONCO, první ze tří tradičních významných setkání onkologů vedle Brněnských onkologických dní a Jihočeských onkologických dní, známých jako BOD a JOD. V onkogynekologické sekci bylo zvoleno za letošní téma „zachování fertility u onkologických pacientek“ a již tradičně onemocnění karcinomem prsu.

K. Frühaufová v přednášce Kryoprezervace oocytů, embryí a ovariální tkáně před onkologickou léčbou informovala o současných možnostech zachování fertility u pacientek podstupujících onkologickou léčbu. Upozornila, že zlepšování přežití díky úspěchům v protinádorové léčbě a zároveň současný trend odkládání těhotenství do vyššího věku staví do popředí otázku zachování fertility žen, které protinádorovou léčbu absolvují. Za nejvhodnější postup u pacientek ve fertilním věku, kterým byla diagnostikována malignita, považuje konzultaci situace s centrem pro léčbu neplodnosti a také zhodnocení stupně onemocnění, navrhovaného postupu léčby, stav ovariální rezervy a věk pacientky. U pacientek, u nichž nemusí být zahájena léčba bezodkladně, je zlatým standardem ovariální stimulace metodami asistované reprodukce s kryoprezervací embryí nebo oocytů. Přitom ovariální stimulace nevede k signifikantnímu oddálení onkologické léčby, podle publikovaných studií je medián 32 dní. Při onemocnění karcinomem prsu by ovšem elevace estradiolu během ovariální stimulace mohla způsobit progresi onemocnění, a proto byly navrženy alternativní protokoly. Jedním z nich je tzv. nativní cyklus bez hormonální stimulace, dalším odběr nezralých oocytů s jejich následnou in vitro maturací nebo současné podání inhibitorů aromatázy, případně tamoxifenu v rámci hormonální stimulace k redukci směrových hladin estradiolu. U onkologických pacientek v prepubertálním věku nebo u pacientek vyžadujících bezodkladnou léčbu (akutní leukemie) je jedinou možností kryoprezervace ovariální tkáně. U této metody sice stále přetrvávají obavy z možné přítomnosti maligních buněk v ovariální tkáni a z rizika rekurence onemocnění po její reimplantaci. Toto riziko snižuje postup dle platných doporučení, která stanovují, že odběr ovariální tkáně u hematologických malignit má být proveden po indukčním cyklu chemoterapie a odebraný vzorek musí být vyšetřen histologicky, ale také metodou reverse transcription polymerase chain reaction na přítomnost molekulárních markerů leukemických buněk, a pouze v případě negativity se považuje reimplantace za bezpečnou.

M. Halaška se spolupracovníky se v přednášce Gonadotoxicita protinádorové léčby a možnosti její prevence potvrdil, že třetina premenopauzálních pacientek považuje zachování fertility v souvislosti s protinádorovou léčbou za velmi významný moment. Vliv na předčasnou ovariální insuficienci mají: adnexektomie, radioterapie (ke sterilizaci ovariální dochází v závislosti na věku při dávce 6–20 Gy), a především cytostatická léčba. Chemoterapie svou gonadotoxicitou redukuje počet zbývajících oocytů, které mají schopnost dozrávat, přičemž je několik faktorů, které ovlivňují pravděpodobnost ovariálního poškození, a to jsou věk pacientky, typ chemoterapie a kumulativní dávka. Vliv chemoterapie na ovariální funkce se posuzuje podle výskytu menstruace, vyšetření FHS, hladin estradiolu a těhotenství. Jako nejpřesnější k určení ovariální funkčnosti se ukázalo vyšetření antimülleriánského hormonu. Pro ochranu ovariálních funkcí existuje několik postupů: pro prevenci iradiace ovarií při radioterapii je možné transportovat ovaria – jedná se o operační zákrok zpravidla laparoskopický, při němž jsou ovaria dislokována mimo radiační pole a fixována v nové pozici. U pacientek v prepubertálním věku je prokázáno snížené gonadotoxické působení chemoterapie, protože ovaria obsahují větší celkové množství folikulů a zároveň jsou oocyty zastaveny v profázi 1. meiotického dělení, a jsou tak bez mitotické aktivity, a tudíž méně přístupné účinkům chemoterapie. Jako slibná metoda se jeví podle údajů z recentní literatury užití GnRH-analog, alternativní u pacientek s karcinomem prsu je užití aLHRH také s pozitivními výsledky. Naopak užití hormonální kontracepce nepřineslo konzistentní výsledky. Dalšími metodami jsou kryokonzervace embryí, oocytů a ovariální tkáně, které zmiňovala přednáška K. Frühaufové.

P. Svobodová se v přednášce Fertilitu šetřící léčba u žen s karcinomem endometria a ovaria zaměřila na fertilitu zachovávající léčbu u nejčastěji se vyskytující gynekologické malignity v ČR, totiž u karcinomu endometria (s incidencí v r. 2011 36,5/100 000 obyvatel), u níž narůstá incidence zvláště v populaci fertilních žen do 40 let věku. Konzervativní léčbu progestiny lze užít u selektovaných pacientek s grade 1, stage IA bez známek LVSI, bez myometriální invaze, které mají zájem o zachování fertility, jsou kompliantní k intenzivní léčbě a sledování a jsou ochotny přistoupit i na jisté riziko chirurgicky nestážovaného onemocnění. Před léčbou je nutné co nejpřesněji zhodnotit biologický charakter onemocnění (histopatologické vyšetření vzorku získaného kyretáží nebo hysteroskopií), dále rozsah onemocnění (myoinvaze a extra­uterinní šíření), za nejpřínosnější zobrazovací metodu se považuje MRI. Hormonální terapie se aplikuje alespoň po dobu 6 měsíců a nejčastěji se používá medroxyprogesteron acetát a megestrol acetát podávané denně perorálně (nebo IUD s levonorgesterelem). Výsledky jsou celkem uspokojivé – response rate přibližně 60–80 %, recurrence rate 25–40 %, live birth rate asi 30 %. Pacientky musí být informovány o možnosti recidivy, ovšem úspěšně léčitelné, o nutnosti intenzivního follow-up, dále o možnosti využití metod asistované reprodukce a o doporučení definitivní léčby po dokončení reprodukčních plánů. Nádory ovaria jsou v reprodukčním věku zastoupeny jednak nádory neepitelovými, u nichž jsou fertilitu šetřící postupy standardem, jednak nádory epitelovými reprezentovanými borderline nádory (pro 27–54 % pacientek je ve věku do 40 let a vzhledem k dobré prognóze onemocnění fertilitu šetřící léčba vhodná) a některými časnými karcinomy ovaria (zhruba 14 % z 25 % diagnostikovaných karcinomů ovaria v časném stadiu připadá na ženy mladší 40 let).

J. Sláma podal v přednášce Fertilitu šetřící léčba u žen s karcinomem děložního hrdla literární přehled problematiky. Také konstatoval, že posun primigravidity do vyššího věku ženy (v roce 2014 byl v průměru 30. rok života) zvyšuje riziko rozvoje zhoubných nádorů děložního hrdla. Přibližně 28 % ze všech diagnostikovaných nádorů děložního hrdla připadá na ženy ve věku do 40. roku. Za standardní postup fertilitu šetřící léčby je považována vaginální nebo abdominální radikální trachelektomie s pánevní lymfadenektomií při respektování indikačních kritérií: non-neuroendokrinní histotypy a nádory o rozměru do 2 cm invadující méně 1 cm do stromatu. Oba chirurgické postupy vykazují nízkou frekvenci recidiv (do 5 %) a vynikající celkové přežití. Oproti tomu jsou porodnické výsledky méně příznivé. Průměrně je dosaženo gravidity u přibližně 30 % po radikální vaginální trachelektomii s asi 50% četností předčasných porodů. U radikální abdominální trachelektomie jsou výsledky ještě méně příznivé. Hledají se méně radikální postupy, které by zachovaly onkologickou bezpečnost, ale přinášely by lepší perinatologické výsledky. Méně radikální postupy fertilitu šetřící léčby zahrnují prostou vaginální trachel­ektomii a konizaci, případně s podáním neoadjuvantní chemoterapie před výkonem.

Přednášky věnované problematice karcinomu prsu byly předneseny především zahraničními účastníky.

BA Littlefield (USA) v přednášce Discovery and development of eribulin, a macrocyclic ketone analog of halichondrin B, for treatment of advanced breast cancer (Odhalení a vývoj eribulinu, makrocyklického ketonového analoga halichondrinu B, a jeho význam pro léčbu pokročilého karcinomu prsu) upozornil na obrovský potenciál přírodních mořských produktů jako možných nových složek při vývoji léčiv. Tento jejich potenciál je dobře patrný ze schopnosti překonávat současné vysoké znečištění prostředí moří a oceánů. Halichondrin B, izolovaný z mořské houby Halichondria okadai, jednu z takových složek představuje. Již první zprávy o protinádorových účincích samozřejmě vyvolaly zájem o jeho využití pro vývoj nového protinádorového léčiva. To je ovšem komplikováno skutečností, že přírodní zdroje halichondrinu jsou litmitovány. Nicméně úspěšná úplná syntéza halichondrinu a zjištění, že jeho protinádorová aktivita je umístěna v jeho right half polovině makrolaktonu, skýtá možnost vyvinout strukturálně zjednodušená zcela syntetická analoga. Tímto syntetickým analogem je eribulin zachovávající in vitro vysokou protinádorovou účinnost halichondrinu současně s low/sub-nM-aktivitou. Eribulin je tedy nový mikrotubulární dynamický inhibitor, který přerušuje mitotickou vřetenovou formaci a způsobuje apoptózu po 10–11 hodinách ireverzibilní mitotické blokády. Eribulin nadto vykazuje souhrnné působení na biologii nádoru, která není ve vztahu k jeho antimitotickému působení. In vivo eribulin navozuje nádorovou regresi a dlouhodobé přežívání nahých myší s xenograftem humánního tumoru. Eribulin (Halaven^®) je v současnosti schválen pro klinické užívání ve Spojených státech, Evropské unii, Japonsku a v radě dalších zemí při léčbě vybraných pacientek s pokročilým karcinomem prsu.

M. Piccart a D. Zardavas (Belgie) jsou autory přednášky State of art: Hormonal treatment in metastatic breast cancer (Čerstvé poznatky: hormonální léčba metastatického karcinomu prsu). Přednáška brilantně přednesená prof. Piccartovou vyvolala živou diskusi. Hormonální léčba představuje úhelný kámen léčby pro pacienty s metastatickým hormonálně dependentním karcinomem prsu (MKP), protože její protinádorová účinnost je podtržena jejím příznivým profilem toxicity. Je vše­obecně známo, že terapeutická úloha tamoxifenu, selektivního modulátoru estrogenového receptoru, poprvé syntetizovaného před 50 lety, spočívá v úsilí navázat se v kompetici s estrogenem na prostřednictvím svých aktivních metabolitů na estrogenové receptory. V současnosti je tato léčba léčbou 1. volby u hormonálně dependentních MKP, především u premenopauzálních žen. Pro ženy v postmenopauzálním období je vhodná 3. generace inhibitorů aromatázy (IA), jmenovitě letrozolu, anastrozolu a exemestanu, které představují účinné hormonální činitele působící blokádou aromatázy, která je odpovědná za přeměnu adrenálního androgenního substrátu androstenedionu na estrogen v periferních tkáních. Je to proto, že IA neovlivňují ovariální produkci estrogenů v těchto klinických léčebných protokolech: jako léčba 1. volby letrozolem nebo anastrozolem je příznivější ve srovnání s tamoxifenem podle randomizovaných klinických studií fáze 3 (TARGET, International letrozole breast cancer group, a EORTC, Breast cancer group trial), dále jako léčba 2. linie pro pacientky s tamoxifen-rezistentním MKP, protože samotná fáze 3 studie ukazuje na léčebnou převahu AI ve srovnání s megestrol acetátem. Pro pacientky, u nichž při léčbě tamoxifenem a AI onemocnění progredovalo, je účinnou možností léčby fulvestrant, selektivní down-regulátor estrogenového receptoru (SERD), čistý receptorový agonista, registrovaný k léčbě pacientů po hormonální neoadjuvantní léčbě MKP (Studie 0020 a 0021). Randomizovaná studie CONFIRM ukázala, že fulvestrant v dávce 500 mg vedl k signifikantnímu zlepšení doby přežití do progrese (progression-free survival – PFS) ve srovnání s fulvestrantem v dávce 250 mg (HR 0,80; 95% CI 0,68–0,94; p = 0,006). Co je však důležité, fulvestrant v dávce 500 mg se poměrně nedávno ukázal jako účinnější než anastrozol u souboru 205 pacientek zařazených do randomizované studie FIRST fáze 2, a to jak signifikantním zlepšením v hodnocení klinického přínosu (clinical benefit rate – CBR) – 72,5 % vs 67 %, tak celkovým přežitím – 54,1 vs 48,4 měsíců; p = 0,041. Studie FALCON dnes pokračující fází 3 se snaží tyto závěry potvrdit. Mimo to se vyvíjejí nové SERD v naději, že by mohly přinést lepší výsledky než fulvestrant, zvláště proti nádorům charakteristickým mutací ESR1.

Navzdory úspěchům v možnostech hormonálního ovlivnění hormonálně dependentního MKP i navzdory několika v současnosti dostupným léčebným možnostem se nelze rezistenci vyhnout, obzvláště přes kompenzační onkogenické signální dráhy aktivované blokádou ER. Identifikace takových drah a jejich příslušná terapeu­tická blokáda by mohly ještě zlepšit klinické výsledky léčby pacientek s hormonálně dependentním MKP, jak to bylo doloženo výsledky při souběžné blokádě ER: (1) blokáda signální kaskády PI3K/AKT/mTOR přidáním everolimu k exemestanu měla za následek signifikantní prodloužení doby přežití do progrese (PFS) ve srovnání s podáváním exemestanu samotného pacientkám s hormonální neoadjuvantní léčbou MKP (PFS 10,6 měsíců vs 4,1 měsíců; HR 0,36; 95% CI 0,27–0,47; p < 0,001) – studie BOLERO-2 

(2) blokáda CDK4/6 podáním palbociklibu k letrozolu v 1. linii léčby a k fulvestrantu u neoadjuvantně predléčené skupiny měla za následek výrazné prodloužení PFS ve srovnání s hormonálními formami léčby: PFS 10,2 měsíce vs 20,2 měsíce, HR 0,488, 95% CI 0,319–0,748; one-sided p = 0,0004 ve studii PALOMA-1 a PFS 3,8 měsíců vs 9,2 měsíce, HR 0,42; 95% CI 0,32–0,56; p < 0,001 ve studii PALOMA-3 

(3) v případě HER2-pozitivního onemocnění přidání trastuzumabu k anastrozolu a lapatinibu k letrozolu vykázalo mírné, ale signifikantní prodloužení PFS (p = 0,0016 ve studii TANDEM a p = 0,019 ve studii Johnston S)

V současné době probíhají další studie snažící se nalézt alternativní léčebné strategie, které by zlepšily léčebné výsledky pacientek léčených pro MKP hormonálně.

A. Sukop a kolektiv (Praha) připravili přednášku Breast reconstruction by anatomic implants and decorticated fasciocutaneous flaps after non sparing mastectomy (Rekonstrukce prsu anatomickými implantáty a dekortikovanými fasciokutánními laloky po tkáň-nešetřící mast­ektomii). Léčba karcinomu prsu má velmi negativní dopad na nemocnou ženu jak fyzicky, tak psychicky. Mastektomie, chemoterapie a v některých případech i radioterapie vlastně představují jen jistou část léčby karcinomu. Onkologové se shodují na tom, že další doporučenou etapou léčby je rekonstrukce prsu podle přání pacientky. Rekonstrukce může být často lokálně limitována předcházejícím chirurgickým výkonem. Paradoxem je, že jemné hladké jizvy jsou příčinou nedostatku místní tkáně, a často je tak nemožné nebo velmi problematické užít anatomické implantáty. Autoři příspěvku prezentovali rekonstrukci prsu pomocí místní tkáně a anatomických implantátů s ohledem na adekvátně měkké tkáně šetřící mastektomii.

Zpracováno redakcí 4. 4. 2016