Riziko nádorů štítné žlázy u žen léčených pro infertilitu

Súhrn

Karcinom štítné žlázy je onemocnění, u kterého v posledních letech dochází k velkému nárůstu incidence, jak celo­světově tak i v České republice. Toto onemocnění postihuje výrazně častěji ženy. Mezi pacienty naší kliniky jsme evidovali 22 žen s diferencovanými karcinomy štítné žlázy, které byly v předchozím období léčeny pro neplodnost metodami asistované reprodukce. U 1 z pacientek se jednalo o folikulární karcinom, u ostatních 21 pacientek byl přítomen papilární karcinom. Referujeme o našem souboru a uvádíme kazuistiky některých pacientek. Popisujeme také rizikové faktory karcinomu štítné žlázy, především vztah tohoto nádoru k reprodukčním faktorům.

Klíčová slova:
asistovaná reprodukce – in vitro fertilizace – karcinom štítné žlázy

Karcinom štítné žlázy: epidemiologická a etiologická data

Karcinom štítné žlázy představuje 1 až 1,5 % všech zhoubných nádorů. Patří celosvětově mezi zhoubné nádory s nejrychleji rostoucí incidencí, v posledních 3 desetiletích se jeho incidence ztrojnásobila. Dokumentován je především nárůst diferencovaných karcinomů štítné žlázy. Diferencované karcinomy štítné žlázy (differentiated thyroid carcinoma – DTC) zahrnují papilární karcinom a folikulární karcinom. Jedná se především o mikrokarcinomy, nádory velikosti do 10 mm a nízkorizikové karcinomy velikosti do 20 mm. Velký nárůst nově diagnostikovaných nádorů štítné žlázy je vysvětlován jednak tím, že díky pokrokům v diagnostice dochází k většímu záchytu těchto nádorů (sonografie a biopsie uzlů ve štítné žláze), ale také skutečným nárůstem tohoto onemocnění. Zvažují se různé rizikové faktory. Nejlépe zdokumentovaným zevním rizikovým faktorem pro DTC je ionizujícího ozáření. Je známa také souvislost karcinomu štítné žlázy a dalších faktorů: životního stylu (nárůst obezity a malá fyzická aktivita), stravovacích návyků, příjmu jódu, kouření tabáku, života ve vulkanických oblastech, vlivu cizorodých látek (například polybromované difenylétery a bisfenol A) [1].

Karcinom štítné žlázy má 3krát vyšší incidenci u žen než u mužů a je celosvětově 9. nejčastějším zhoubným nádorem diagnostikovaným u žen. Podle některých studií je u žen pozorován větší výskyt rakoviny štítné žlázy v reprodukčním období. V etiologii těchto nádorů je proto předpokládána i role ženských hormonů a faktorů reprodukce.

Karcinom štítné žlázy patří, spolu s karcinomy prsu, endometria a ovarií, mezi nádory estrogen-dependentní [2]. Bylo zjištěno, že v nádorových buňkách štítné žlázy je zvýšená exprese alfa-receptoru estrogenů, jejichž aktivace ovlivňuje apoptózu a vede k proliferaci. Dále je známo, že zvýšená hladina tyreotropního hormonu (thyroid – stimulating hormone – TSH) má kancerogenní účinek. Podobný efekt na štítnou žlázu má i lidský choriový gonadotropin. Rizikovým faktorem pro vznik DTC je také benigní onemocnění štítné žlázy, které je daleko častější u žen než u mužů. Na této malignitě se podílí hlavně hypofunkce štítné žlázy způsobená autoimunitním zánětem a často provázená přítomností strumy a uzlů ve štítné žláze [3]. V reprodukčním věku postihuje hypofunkce štítné žlázy významně více sterilních než kontrolních plodných žen. Někteří autoři zjistili, že papilární karcinom štítné žlázy je u pacientů s Hashimotovou tyreoiditidou průměrně 2,8krát častější, s proměnlivým výskytem v rozmezí od 0,5 do 30 % [4].

Metody asistované reprodukce a riziko vzniku karcinomu štítné žlázy

Vzhledem k tomu, že vzrůstá počet pacientek léčených metodami asistované reprodukce (assisted reproductive technology – ART), byl v posledních letech opakovaně studován dopad hormonální stimulace a léčebných postupů při in vitro fertilizaci na výskyt estrogen-dependentních i ostatních malignit.

Podle dosavadních studií se riziko jednotlivých nádorů po asistované produkci liší. Hodnocení jednotlivých studií je problematické. Pro validní studie je třeba zpracovat velké počty pacientů. V některých zemích je možné propojit registr nádorů s registrem ART.

V loňském roce byla publikována v časopisu Human Reproduction rozsáhlá populační studie z Norska, která hodnotila riziko vzniku rakoviny po asistované reprodukci u žen, které porodily [5]. Do studie bylo zahrnuto 806 248 žen, které porodily v Norsku v období od 1. ledna 1984 do 31. prosince 2010. Tyto údaje byly spojeny s onkologickým registrem. Ve skupině, která podstoupila ART, byl karcinom diagnostikován u 2,0 % žen – v průměru za 7,3 let. V kontrolní skupině byl karcinom diagnostikován u 2,9 % žen, karcinom se u nich rozvinul v průměru za 16 let. Po korekci na základní zkreslující jevy bylo vypočítáno hazard ratio (HR – míra rizika) 1,16 (95% intervaly spolehlivosti – CI 1,04–1,29) pro ART skupiny oproti kontrolní skupině. To naznačuje u žen ve skupině ART nárůst rychlosti rozvoje rakoviny o 16 % v průběhu času. Interpretace těchto nálezů je velmi složitá U neplodných žen se častěji vyskytují ještě některé další rizikové faktory kromě neplodnosti například zvýšený BMI. Zajímavý je i argument že ženy, které absolvují ART, jsou častěji vyšetřovány, a to nejen gynekologem. Vyšetřování těchto žen je podrobnější a může tedy vést k časnější diagnóze karcinomů (graf).

Odborná literatura se rizikem diferencovaného karcinomu štítné žlázy a jednotlivých faktorů reprodukce zabývá poměrně hojně. Byly sledovány následující faktory: věk při menarché, používání perorální antikoncepce, počet těhotenství, počet abortů, doba kojení, věk nástupu menopauzy, typ menopauzy (chirurgická nebo přirozená). Dále byly ve vztahu k nádorům štítné žlázy sledovány: anamnéza neplodnosti, používání hormonální léčby (hlavně léků určených k léčbě neplodnosti) a jednotlivé léčebné postupy asistované reprodukce [6].

Řada publikací se zaměřila na vztah DTC a asistované reprodukce [7–10]. V případě diferencovaného karcinomu štítné žlázy byl nalezen vztah k většímu počtu těhotenství (riziko se zvyšuje s počtem těhotenství) [11], k pozdějšímu věku prvního těhotenství a k typu meno­pauzy. Zvýšené riziko je pozorováno po chirurgické menopauze, po odstranění vaječníků. Zvýšené riziko je také pozorováno do 5 let po posledním těhotenství. V souvislosti s in vitro fertilizací (in vitro fertilization – IVF) se vyskytuje především papilární karcinomy štítné žlázy [12]. Z výsledků doposud publikovaných studií vyplývá, že jako rizikový faktor se jeví neplodnost v anamnéze, zvýšené riziko je tedy i u neplodných žen, které nepodstoupily léčbu.

Soubor pacientek KNME FN Motol léčených ART před diagnózou karcinomu štítné žlázy

Na naší klinice (Klinika nukleární medicíny a endokrinologie – KNME, FN Motol) evidujeme skupinu 22 pacientek, které byly léčeny metodami asistované reprodukce a u kterých se později manifestovaly karcinomy štítné žlázy. Naše pacientky byly narozeny mezi roky 1947–1986. Operaci štítné žlázy podstoupily mezi roky 1994–2014. Průměrný věk pacientek v době diagnózy nádoru a operace štítné žlázy byl 37,2 let. V 1 případě (4,5 %) byl diagnostikován folikulární karcinom. V ostatních 21 případech (95,5 %) byl diagnostikován papilární karcinom štítné žlázy.

Léčbu sterility s hormonální stimulací pacientky podstoupily v odstupu 1 až 13 roků před diagnózou DTC, průměrný odstup od hormonální stimulace byl 3,9 roku. U 1 pacientky se manifestoval DTC již v průběhu těhotenství, které bylo dosaženo asistovanou reprodukcí. Průměrný věk v době hormonální stimulace byl 33,5 let (25–49 let). U pacientek na naší klinice je průměrný věk v době nové diagnózy DTC 50,1 roků. Pacientky v našem souboru byly tedy výrazně mladší. Pro statistické zpracování dat uvedeného souboru potřebujeme naše data ještě doplnit o podrobné informace o léčbě sterility, příčinách sterility, počtu stimulačních cyklů, použití hormonálních preparátů a výsledcích léčby. Tato data ovšem nelze z právních důvodů získat z registru pacientek, které podstoupily asistovanou reprodukci. Zvažujeme způsob jak získat co nejkompletnější informace o léčbě neplodnosti u našich pacientek. K tomu je jednoznačně nutná spolupráce s odborníky zabývajícími se reprodukční medicínou. Tedy má-li se výzkum vztahu ART a malignit postoupit kupředu, musí všechny odbornosti, jichž se problém dotýká, začít spolupracovat.

Kazuistiky některých pacientek z našeho souboru

L. M. narozena 1964

Rodinná anamnéza: bez zátěže; osobní anamnéza: běžné dětské nemoci, léčí se pro hypertenzi a pro diabetes mellitus 2. typu. Gynekologická anamnéza: menzes od 14 let, menstruační cyklus pravidelný, v roce 2012 prodělala laparoskopickou operaci myomu; těhotenství nastalo po IVF, v těhotenství pozorovala rezistenci na krku. Při vyšetření endokrinologem v listopadu 2013 byla při ultrasonografickém vyšetření shledána uzlová struma a uzlinový syndrom. Byla provedena aspirace tenkou jehlou s cytologickým nálezem: možný papilární karcinom (Bethesda V). Bylo doporučeno chirurgické řešení. V lednu 2014 porodila per sectionem caesaream dceru. Poté byla v lednu 2014 operována. Byla provedena totální tyreoidektomie s exstirpací uzlin. Výsledky histologického vyšetření: papilární karcinom, levý lalok o velikosti 20 × 6 × 5 mm. V červnu 2014 provedena léčba radiojodem. Nyní je pacientka dispenzarizována.

H. W. narozena 1979

Rodinná anamnéza: otec hypertonik; osobní anamnéza: běžné dětské nemoci, stav po adnexektomii a lymfadenektomie l. sin. Od roku 1997 je dispenzarizována pro dysgerminom na onkogynekologické oddělení GPK FN v Motole. Gynekologická anamnéza: menzes od 13 let, menstruační cyklus pravidelný; 1 abort, in vitro fertilizace 2krát, 2 porody 2004 a 2007. V únoru 2014 si nahmatala bulku na pravé straně krku, byl zjištěn paraistmický uzel 16 × 11 × 21 mm. Byla provedena aspirace tenkou jehlou se suspektním nálezem. Operace proběhla v květnu 2014. Výsledky histologického vyšetření: papilární karcinom. V listopadu 2014 provedena léčba radiojodem. Nyní je dispenzarizována.

M. D. narozena 1971

Rodinná anamnéza: bez zátěže; osobní anamnéza: vážněji nestonala. Gynekologická anamnéza: menzes od 14 let, menstruační cyklus pravidelný; léčena pro sterilitu. Pacientka byla v prosinci 2001 v rámci diagnostiky příčin sterility poslána z Centra asistované reprodukce FN v Motole na endokrinologickou ambulanci naší kliniky. Laboratorní vyšetření prokázalo eutyreózu. Ultrasonografickým vyšetřením byl prokázán drobný uzlík vlevo 9 × 7 × 6 mm. Nebyla dispenzarizována. Poté podstoupila 2krát IVF, porody 2004 a 2007. Porodila celkem 3 děti, 1krát gemini. V květnu 2009 si všimla rezistence na krku. Bylo provedeno ultrasonografické vyšetření: a byla nalezena uzlová struma. Doporučeno bylo chirurgické řešení. Totální tyreoidektomie proběhla ve 2 dobách, v říjnu a v prosinci 2009 na ORL Fakultní nemocnice v Motole. Výsledky histologického vyšetření: papilární karcinom štítné žlázy 14 mm v levém laloku. Celotělová scintigrafie 99 mTc – MIBI v březnu 2011 neprokázala patologické akumulace. Nyní dispenzarizována.

Závěr

U pacientek, které jsou neplodné a podstoupily léčbu neplodnosti, je oproti kontrolní populaci větší riziko funkčních poruch štítné žlázy a karcinomu štítné žlázy. Součástí vyšetření před asistovanou reprodukcí by mělo být kromě hormonálního vyšetření funkce štítné žlázy i vyšetření štítné žlázy pohmatem. V případě nálezu strumy a přítomnosti uzlů by mělo následovat vyšetření endokrinologem se sonografickým vyšetřením a případnou punkcí uzlíků ve štítné žláze. Pacientky by měly být upozorněny, že zvláště s přítomností onemocnění štítné žlázy v rodinné anamnéze je u nich v budoucnu zvýšené riziko funkčních poruch štítné žlázy, hlavně hypotyreózy, ale i karcinomu štítné žlázy. Při včasném záchytu nádoru štítné žlázy je prognóza tohoto onemocnění velmi dobrá. I přes velký nárůst incidence tohoto onemocnění v České republice mortalita na toto onemocnění díky současným léčebným postupům klesá [13].

Autoři článku prosí čtenáře tohoto časopisu, kteří se setkají u svých pacientek léčených pro neplodnost s nálezem karcinomu štítné žlázy, aby předali informace o těchto případech naší klinice. Kontakt: Klinika nukleární medicíny a endokrinologie 2. LF UK a FN Motol, Praha, tel. 224 434 601, nuklearni@fnmotol.cz.

Doručeno do redakce 15. 3. 2016

Přijato po recenzi 24. 3. 2016

MUDr. Květuše Vošmiková, CSc.

kvetuse.vosmikova@fnmotol.cz

Klinika nukleární medicíny a endokrinologie 2. LF UK a FN Motol, Praha

www.fnmotol.cz