Analýza studie BARI 2D – strategie revaskularizační a antidiabetické léčby nemocných s DM 2. typu a ICHS

Súhrn

Cíl:
Multicentrická klinická studie BARI 2D (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes) probíhala v letech 2001–2008. Byla srovnávána skupina s časnou revaskularizací (ER-PCI či CABG) oproti konzervativní terapii (MT), spolu s intenzivní farmakoterapií a intervencí životního stylu v obou skupinách. Současně byly srovnávány 2 stategie léčby antidiabetiky:

- tzv. inzulín „senzitizéry“(IS)

- a inzulín „providery“(IP).

Primárním sledovaným ukazatelem byla celková 5-ti letá mortalita.

Metodika:
Bylo zařazeno 2 368 nemocných s DM 2. typu a stabilní ICHS, na věnčitých tepnách nález vhodný k revaskularizaci (PCIxCABG). Nemocní byli randomizováni k časné revaskularizaci nebo ke konzervativní terapii. Dále byli randomizováni k diferentní strategii léčby diabetu – IS versus IP. Průměrná doba sledování byla 5, 3 roku.

Výsledky:
Celková 5-ti letá mortalita byla 13,2 % (n=155) u ER vs. 13,5 % (n=161) u MT (p=0,97, statisticky nesignifikantní) a 13,2 % (n=156) u IS vs. 13,5 % (n=160) u IP, (p=0,89, nevýznamné). Kombinovaný endpoint – počet úmrtí, nefatální infarkt myokardu a CMP nedosáhl statistické významnosti při porovnání jednotlivých skupin. Skupina s časnou revaskularizací versus konzervativní terapie:

- 22,6 % (n=266) vs. 23,7 % (n=283), p=0,70 a terapie IS oproti IP:

- 22,1 % (n=261) vs. 24,3% (n=288), p=0,13.

Závěr:
Žádná z jednotlivých strategií léčby nebyla signifikantně lepší při porovnávání mortality či výskytu závažných kardiovaskulárních příhod (KV). Jediný statisticky pozitivní výstup – méně KV příhod u časně revaskularizovaných pacientů určených k CABG může souviset s výraznějším postižením koronárního řečiště těchto nemocných.

Klíčová slova:
ischemická choroba srdeční, diabetes mellitus, revaskularizace, konzervativní léčba.

Úvod

Diabetes mellitus (DM) patří k nejzávažnějším chorobám dnešní doby (1). V USA v současné době žije přes 20 milionů diabetiků a téměř u jednoho milionu je toto onemocnění nově diagnostikováno, nicméně řada osob postižených DM 2. typu je v populaci stále nerozpoznána (2). Z těchto pacientů zemře zhruba 65 % na kardiovaskulární onemocnění (3, 4). Dle informací ÚZIS se v naší republice v r. 2008 s DM léčilo 774 tisíc pacientů, tj. téměř o 19 000 (2, 4 %) více než v předchozím roce 2007 (5). Během loňského roku bylo v ČR nově zjištěno onemocnění u cca 29 000 žen a 27 tisíc mužů, z toho 210 jedinců bylo ve věku do 19 let. V průběhu roku zemřelo 22 300 osob s diabetem, přičemž mírně převažovali muži.

Již delší dobu je známý vztah mezi DM a ischemickou chorobou srdeční (ICHS) (6). Je prokázáno, že DM 2. typu vícenásobně zvyšuje riziko vzniku ICHS (7, 8), zvláště pak infarktu myokardu (IM) a náhlou smrt (9, 10, 11). Ve srovnání s běžnou populací končí u diabetiků více IM fatálně; po prvním infarktu může zemřít 50 % pacientů s diabetem (12, 13, 14, 15).

Přestože i v rámci ČR došlo vlivem změny sociálních podmínek a výraznému zlepšení terapie nemocných s ICHS a infarktem myokardu také k významnému snížení celkové mortality ICHS, u nemocných s průvodním onemocněním DM k tak razantní změně nedošlo (3, 4, 16). Ve studii BARI (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation) (17, 18, 19), která byla ukončena v r. 1996, byla prognóza nemocných po provedené revaskularizaci horší u pacientů s DM, zejména pak u pacientů pro provedené angioplastice (PCI) a nemocných léčených inzulínem. Musíme si však uvědomit, že v době, kdy originální studie BARI probíhala, nebyly při PCI používány stenty, které její výsledky zlepšují; bylo zjištěno, že aortokoronární by-pass byl z hlediska snížení mortality zvláště účinný u 8 % pacientů s diabetem, ale u ostatních nemocných nebyly rozdíly v revaskularizační metodě podstatné.

Opakovaně bylo prokázáno, že změna životního stylu spolu s farmakoterapií dokáží podstatně snížit jak výskyt nežádoucích kardiovaskulárních příhod, tak potřebu revaskularizačních výkonů (20, 21). Výzkum v oblasti poruchy metabolismu glukózy opakovaně ukazuje, že zvýšené hladiny inzulínu jsou prediktorem horšího průběhu a jejich dalších následků. Snížení inzulínové resistence – spíše než poskytování inzulínu – by mohlo zlepšit prognózu těchto pacientů (23, 24, 25, 26). První výsledky byly prezentovány v červnu 2009 na konferenci ADA (American Diabetology Association) v New Orleans.

Organizace studie

Mezinárodní prospektivní multicentrická klinická studie BARI 2D (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes) probíhala v letech 2001–2008 ve 49 centrech 6 zemí světa (USA, Kanada, Mexiko, Brazílie, Česká Republika, Rakousko). Jejím cílem bylo najít optimální léčebnou strategii pro pacienty s mírnou až středně pokročilou ICHS a diabetem mellitem 2. typu. Nemocní s ICHS a DM 2. typu byli randomizováni k časné revaskularizaci (a to jak cestou PCI nebo aortokoronárního by-passu) nebo ke konzervativní terapii, spolu s intenzivní farmakoterapií a úpravou životního stylu v obou skupinách (obr. 1).

Komplexnost studie byla ještě zvýrazněna porovnáváním strategie farmakologického postupu při léčbě DM a to buď

• „poskytovateli inzulínu“ (= „insulin providers“, tj. léčbě inzulínem či sulfonylureou a podobnými preparáty, zvyšujícími množství inzulínu v těle) na jedné straně,
• anebo „inzulín senzitizéry“ (= „insulin senstizers“ tj léčbě zejména metforminem či rosiglitazonem).

Cílová hodnota glykovaného hemoglobinu (HbA1c) byla stanovena na méně než 7 % pro obě skupiny zařazených nemocných.

Primární testovanou hypotézou byla otázka, zda neodkladná revaskularizace věnčitých tepen příznivě ovlivní v porovnání s konzervativní léčbou dlouhodobou úmrtnost a zda sníží výskyt závažných kardiovaskulárních příhod.

Sekundární hypotéza byla založena na předpokladu, že „inzulín senzitizující“ strategie (IS) má na tytéž ukazatele příznivější vliv v porovnání s „inzulín poskytující“ strategií (IP) za předpokladu udržení srovnatelného glykovaného hemoglobinu v obou skupinách.

Soubor nemocných

V letech 2001–2005 bylo výše popsanou dvojitou randomizací do studie zařazeno celkem 2368 pacientů; přičemž celých        51 % z kandidátů k zařazení bylo z různých důvodů nakonec vyloučeno. Do skupiny nemocných revaskularizovaných pomocí aortokoronárního bypassu (CABG) bylo zařazeno celkem 763 pacientů a do skupiny nemocných intervenovaných perkutánní koronární angioplastikou (PCI) celkem1605 pacientů.

Mezi vstupní kriteria (tab. 1) patřil především diagnostikovaný DM 2. typu a ICHS; podmínkou byla minimálně 1 revaskularizovatelná stenóza hlavní epikardiální tepny se zúžením nad 50 % s objektivně dokumentovanou ischemií či stenózou nad 70 % s typickou symptomatologií anginy pectoris (AP).

Diagnóza DM byla založena na kriteriích ADA, zařazeni mohli být i pacienti léčení jen dietou či s nově zjištěným DM při vstupu do studie.

Do studie nebyli zařazeni nemocní, u nichž byla nutná neodkladná revaskularizace, nebo měli nález významného zúžení kmene levé koronární tepny (>50 %), srdeční selhání třídy III-IV NYHA, chronické renální selhání s kreatininem nad 177 μmol/l nebo měli v předchorobí velmi špatně kontrolovaný DM 2. typu ( s hodnotami HbA1c > 13 % dle DCCT.

Metody

Před vlastní randomizací bylo nutno zvolit arbitrárně vhodnou metodu revaskularizace. Následně proběhla “dvojitá” randomizace – tj. pacient byl náhodně přidělen do skupiny časné revasularizace (early revascularization – ER), anebo konzervativní léčby (medical therapy – MT), optimální farmakoterapie i změna životního stylu byla zásadní součástí léčby v obou skupinách. Současně byl pacient radomizován buď k “inzulín senzitizující ” (IS), nebo k “inzulín poskytující” (IP) strategii léčby DM. Takto provedenou randomizací vzniklo celkem 8 skupin (viz obr. 2):

• CABG ER+ IP (194 nem.),
• CABG – ER + IS (191 nem.),
• CABG – MT + IP (190 nem.),
• CABG – MT + IS (188 nem.),
• PCI – ER+ IP (399 nem.),
• PCI – ER + IS (408 nem.),
• PCI – MT + IP (402 nem.),
• PCI – MT + IS (396 nem.).

Nejdéle do jednoho týdne od randomizace proběhla první kontrola diabetologem studie s nastavením optimální antidiabetické terapie podle provedené randomizace.

Pacienti randomizovaní k časné revaskularizaci měli v souladu s protokolem podstoupit výkon do 1 měsíce od zařazení. Ti, co byli zařazeni ke konzervativnímu postupu, byli indikováni k revaskularizaci během sledování pouze v případě progrese ICHS nebo známkách akutního koronárního syndromu. Pacienti v IS skupině směli dostat farmaka ze skupiny IS, pokud se nepodařilo udržet jejich HBA1c < 8,0 % a vice versa. Všichni pacienti byli léčeni dle stávajících guidelines ADA a AHA s cílovým LDL < 2,6 mmol/l a TK < 130/80 mm Hg.

Nemocní byli sledováni diabetologem a kardiologem v centru studie – v prvních 6-ti měsících měsíčně, dále pak každé 3 měsíce (nebo častěji dle potřeby). Součástí návštěv byly, kromě klinického a laboratorního vyšetření včetně EKG dle protokolu studie, i pravidelné intervence diety a životního stylu. V našem centru jsme spolupracovali s rehabilitačním oddělením a zorganizovali i aktivní cvičební program. V prvním roce studie absolvovali pacienti zátěžový SPECT myokardu.

Primárním sledovaným ukazatelem byla celková mortalita, hlavním sekundárním komponovaným ukazatelem bylo úmrtí + nefatální IM + cévní mozková příhoda (CMP).

Jako IM byla klasifikována akutní koronární příhoda se zdvojnásobením CK-MB a/nebo troponinem I spojené s evidencí ischémie na základě symptomů, EKG změn či jiné zobrazovací metody (ECHO, selektivní koronarografie, atd.). Stejné indikátory byly sledovány i periprocedurálně. Němý IM byl definován jako nově vzniklé Q v minimálně 2 svodech na dle Minnesotského kódu, proběhlý IM musel být potvrzen EKG kmenovou laboratoří.

Další sledované parametry se týkaly především diabetických komplikací jako

• retinopatie,
• neuropatie,
• nefropatie,
• makroangiopatie periferních tepen,
• kompenzaci hypertenze,
• laboratorních ukazatelů (především HbA1c a lipidového spektra).

Pravidelně bylo sledováno 12-ti svodové klidové EKG, kvalita života a průběžně byla monitorována i bezpečnost léčby a sledovány možné vedlejší účinky. Každým úmrtím či klinicky závažnou příhodou se podrobněji zabývala nezávislá klinická komise.

Kontinuální hodnoty byly srovnávány Studentovým t-testem či Wilcoxonovou neparametrickou statistikou a kategorické proměnné χ2 statistikou. Průřezová data ze sledování byla hodnocena na konci 3. roku (protože sledování bylo 3–6 let u jednotlivých pacientů). Přežití a incidience závažných kardiovaskulárních příhod byly porovnávány pomocí Kaplan-Meierových křivek přežití a Mantel-Haenszelova log-rank testu s oboustranným á=0,05.

Výsledky

Průměrný věk účastníků při vstupu do studie byl 64 let, průměrná doba od zjištění DM byla 10,4 let; 70 % zařazených byli muži. Celkem 82 % pacientů mělo projevy symptomatické ischemie, průměrná ejekční frakce levé komory srdeční byla 57 % (diagnózu srdečního selhání mělo pouze cca 7 % pacientů), u 31% pacientů byl angiograficky verifikovaný závažný stenotický proces na 3 tepnách, cca třetina pacientů měla anamnézu IM, asi 1/10 anamnézu CMP. Srovnání randomizovaných pacientů k časné versus konzervativní terapii, respektive IS vs. IP léčbě DM ukazují tabulky 2 a 3.

Průměrná doba sledování byla 5,3 roků, sledování bylo dokončeno v souladu s protokolem u 2194 pacientů (92,7 %).

Revaskularizace proběhla do šesti měsíců od randomizace u 95,4 % pacientů revaskularizační větve oproti 13 % pacientů předurčených do větve konzervativní. Po 5-ti letech mělo za sebou revaskularizaci dokonce 42,1 % z konzervativní větve (43,3 % z PCI strata a 39,7 % z CABG strata). Téměř 90 % pacientů, jak z IS tak z IP skupiny, bralo ve 3 letech medikaci z jim přidělené skupiny, ačkoliv 43,4 % pacientů z IS a 11,8 % z IP dostávalo i léky z opačné skupiny za účelem dosažení cílové kontroly glykémie.

Mezi 765 pacienty, kteří podstoupili PCI bylo v průměru ošetřeno 1,5 ± 0,8 lézí při jednom výkonu; ve 20,7 % se jednalo o „multivessel PCI“. Dále 34,7 % pacientů dostalo lékový stent (drug eluting stent – DES) a 56,0 % dostalo metalický stent (bare metal stent = BMS), zbývajících 9,3 % bylo bez implantace stentu. Poté, co byly DES od 4/2003 ve studii k dispozici bez nákladů byly dokonce použity u 61 % všech PCI.

Pacienti vybraní jako kandidáti CABG měli rozsáhlejší postižení koronárního řečiště s významně vyšším podílem nemoci 3 tepen, častější postižení proximální RIA a chronické uzávěry koronárních tepen, jakož i více předchozích infarktů myokardu v anamnéze oproti kandidátům.

Mezi 347 pacienty, kteří podstoupili CABG bylo 36,0 % výkonů provedeno bez pomoci mimotělního oběhu (off-pump), u 94,2 % byla použita vnitřní mammární arterie (IMA) a bylo našito v průměru 3,0 ± distálních anastomoz.

Třicetidenní mortalita pro skupinu PCI byla 0,5 % a pro CABG skupinu 1,4 %;

Třiceti denní výskyt sekundárního endpointu byl 3,5 % u pacientů po PCI a 4,6% u pacientů po CABG.

Primární cíl studie – celková pětiletá mortalita – byla ve skupině s časnou revaskularizací  13,2 % (n = 155) vs. 13,5% (n = 161) ve skupině s konzervativní léčbou; rozdíl nedosáhl statistické významnosti (p 0,97), neboli: 5-ti leté přežití ve skupině: ER vs. MT 88,3 % vs. 87,8 % (rozdíl 0,5 %, 95 %CI – 2,0 až + 3,1, p = 0,97).

IS: 88,2 % oproti IP 87,9 % (rozdíl 0,3 % 95 % CI – 2,2 až + 2,9, p= 0,89). (obr. 3)

Podobný výsledek přineslo srovnání primárního ukazatele u skupin rozdělených dle léčby diabetu: ve skupině léčené IP byla 5-ti letá mortalita 13,2 % (n = 156) vs. 13,5 % (n = 160) ve skupině léčené IP, opět statisticky nesignifikantní rozdíl (p = 0,89). (obr. 4)

Kombinovaný sekundární endpoint též nedosáhl statistické významnosti při porovnání jednotlivých strategií ER oproti MT: 22,6 % (n = 266) u ER vs. 23,7 %   (n = 283) u MT (p= 0,70) (obr. 5).

Rozložení sekundárního ukazatele na jednotlivé podsložky má následující komponenty:

• nefatální IM 10 % (n = 118) u ER vs 11,6 % (n = 138) u MT,
• CMP 2,6 % (n = 30) u ER vs. 2,8 % (n= 33) u MT,
• úmrtí podrobně viz primární endpoint.

Při detailním rozboru jednotlivých typů příhod dle podskupin byl však nalezen statisticky významný rozdíl ve výskytu sekundárního endpointu v podskupině CABG-ER oproti CABG-MT (22,4 % vs. 30,5 %, p = 0,01). Hlavní část tohoto rozdílu byla dána výskytem nefatálního IM (18,7 % pacientů z CABG-ER a 32 % pacientů z CABG-MT, p = 0,002). Tento trend nebyl pozorován u kandidátů PCI. S přihlédnutím k přidělené strategii léčby diabetu byl tento benefit nejvíce patrný v podskupině CABG-ER + IS.

Předběžné rozbory efektů různých strategií léčby diabetu naznačují, že pacienti ze skupiny IS měli oproti skupině IP menší váhový přírůstek, prodělali méně epizod závažné hypoglykémie a dosáhli nižších hodnot HBA1c (7,0 % IS vs. 7,5% IP).

Po 3 letech sledování byly ve skupině IP nejužívanějšími léky inzulín (60,7 %) a sulfonylurea (52 %) a ve skupině IS metformin (74,6 %) a thiazolidindiony (62,1 %); Dalších 5,6 % pacientů bylo po 3 letech sledování pouze na dietě.

Během celého sledování byl glykovaný hemoglobin významně nižší ve skupině IS oproti IP (p<0,001). Ve 3 letech dosáhlo cílové hladiny LDL cholesterolu 82,6 % pacientů a cílového TK 71,7 % pacientů. Ve skupině IS byl významně nižší body mass index (BMI ) a vyšší HDL cholesterol než ve skupině IP (obr. 6).

Výskyt závažné hypoglykémie (glykémie < 2,8 mmol/l a/nebo zmanenost, poruchy chování, křeče či koma, ustupující po adekvátním zaléčení hypoglykémie) byl vyšší ve skupině IP (9,2 %) oproti IS (5,9 %, p=0,003). U pacientů bez předchozí anamnézy srdečního selhání se výskyt nově vzniklého srdečního selhání významněji nelišil mezi IS (19,4 %) a IP (16,6 %, p=0,09), i když otoky DK byly častěji patrné u skupiny IS (p=0,02).

Diskuse

Studie BARI 2D se zařazuje mezi další studie, jejíž výsledky neprokázaly u nemocných s kombinovaným onemocněním DM a ICHS jednoznačnou superioritu časné revaskularizace (ať již jde o perkutánní, nebo chirurgickou cestu) oproti konzervativnímu postupu. Jediný pozitivní výstup – méně kardiovaskulárních příhod ve skupině CABG – jistě vyžaduje další pozornost, ale jeho význam ještě není jednoznačný. Rozbor potvrzuje, že k provedení CABG byli zařazování pacienti s pokročilejším a komplexnějším nálezem na věnčitých tepnách (jednalo se o rozhodnutí klinického kardiologa), oproti kandidátům intervence zařazených do skupiny PCI. Dalo se tedy očekávat, že u pacientů randomizovaných ke konzervativnímu postupu bude 5-ti letá mortalita u CABG–MT významně vyšší než u PCI –MT (16,4 % vs. 10,2 %).

Je nutné poznamenat, že v této studii byly již dominantně použity lékové stenty (DES), nicméně jejich použití během PCI tedy pravděpodobně výsledky studie BARI 2D zásadně neovlivnilo. Je třeba si uvědomit, že vlastní design studie odráží rozhodování lékařů o revaskularizační strategii v běžné klinické praxi, a tedy NENÍ přímou konfrontací PCI a CABG jako takových (stejně tak, jako studie není určena k porovnání jednotlivých antidiabetik navzájem nebo vůči placebu).

I přes viditelné úspěchy konzervativního postupu jistě nelze přehlížet, že u 42,1 % pacientů ve skupině “samotné” farmakoterapie byla revaskularizace v průběhu 5-ti letého sledování nakonec provedena. Z pozorování v našem centru však lze soudit, že ne všechny tyto zákroky byly „vynucené” klinikou – v mnohých případech šlo o osobní přání pacientů (nezřídka ovlivněné doporučením časné revaskularizace ošetřujícím lékařem). Nicméně z opačného pohledu – fakt, že většina pacientů z konzervativní větve revaskularizaci během doby sledování nepotřebovala, ukazuje na velmi dobrý efekt a bezpečnost konzervativní léčby.

Studie neprokázala v primárním ani sekundárním sledovaném ukazateli významný rozdíl ani mezi léčbou IS a IP (a samozřejmě ani mezi jednotlivými látkami). Nicméně, měřené inzulinémie byly po celou dobu sledování nižší ve skupině IS (6,3 μU/ml vs. 10,0 μU/ml), což je v souladu s mechanismem působení daných skupin farmak. Tato data tedy naznačují, že strategie IS mohla být v některých ohledech pro sledovanou populaci výhodnější.

I tato studie však prokázala, jak těžké je změnit u nemocných dlouhodobě životní styl (dieta, pravidelná pohybová aktivita, redukce nadváhy, zanechání kouření). Pacienti ve studii byli pravidelně sledováni lékařem v krátkých časových intervalech a téměř při každé návštěvě byla k dispozici konzultace dietní sestrou, byla zřejmá snaha intervenovat pozitivní cestou životní styl. Ačkoliv pouze 28,3 % pacientů dosáhlo po 3 letech sledování úspěšnou kontrolu všech rizikových faktorů pod cílové hodnoty, i tak byla v této studii daleko efektivnější než v běžné populaci (což je ve shodě s dalšími výsledky podobných studií) (29, 30, 31). Pro velmi pečlivou monitoraci pacientů a časté úpravy léčby dle aktuálního klinického stavu svědčí i fakt, že nebyly ve zvýšené míře zachyceny žádné významné vedlejší efekty léčby (jako např. případy závažného srdečního selhání u rosiglitazonu či závažné myopatie u agresivní hypolipidemické terapie).

V dalším období bude probíhat následná monitorovací fáze (BARI 2D POST), která bude probíhat dalších 5 let od ukončení vlastní studie BARI 2D.

V každém případě je BARI 2D jednou z nejkomplexnějších studií postihující nejrizikovější populaci nemocných s kombinovaným postižením ICHS a DM 2. typu a další analýzy výsledků v jednotlivých podskupinách mohou přinést řadu nových poznatků.

doc. MUDr. Petr Neužil, CSc, FESC

Kardiologické oddělení NNH

Roentgenova 2

150 30 Praha 5

E-mail: pneuzil@seznam.cz