Komentář k protichůdným názorům na význam vitaminu C v onkologii

Súhrn

Nitrožilní aplikace vysokých dávek vitaminu C může snižovat toxicitu protinádorové chemoterapie. Dosud však nebyl přinesen spolehlivý doklad o přímém protinádorovém účinku této léčby. Je nutné vyčkat výsledků placebem kontrolovaných studií. Léčba vysokými dávkami vitaminu C je netoxická a může být použita jako komplementární léčba v situacích, kdy konvenční protinádorová léčba musí být ukončena.

Klíčová slova:
vitamin C – vysoké nitrožilní dávky – nádorová onemocnění

ÚVOD

Důsledky nedostatku vitaminu C byly známé od starověku především jako kurděje (skorbut), jejichž klinický obraz popsal již 400 let před n.l. Hippokrates. Teprve však ve středověku v souvislosti dlouhodobými plavbami námořníků se začalo upozorňovat, že skorbut je následkem nedostatku látek obsažených v čerstvém ovoci a zelenině. Tuto látku se podařilo izolovat z nadledvin až v roce 1928 Albertu Szent-Gyorgimu. Nazval ji kyselina hexuronová a o několik let později se zdařila i její syntéza s definitivním názvem kyselina askorbová, známá jako vitamin C, používaný v klinice ve formě soli (askorbát).

ÚČINKY VITAMINU C

Vitamin C má mnohostranné biologické funkce, pro jejichž naplnění je zapotřebí přísun přibližně 60 mg vitaminu C denně, což se při normálním stravování běžně dosáhne (1). Je nezbytný pro metabolismus aminokyselin hydroxylysinu a hydroxyprolinu, a tím se podílí na syntéze kolagenu. To má vliv na pevnost cévní stěny a vazivového aparátu. Podporuje vstřebávání železa, vývoj kostí a chrupavek. Je nezbytným kofaktorem při syntéze neuroendokrinních peptidů a neurotransmiterů, působí konverzi cholesterolu na žlučové kyseliny (2). Nejvýznamnější je jeho funkce antioxidační. V nízkých koncentracích chrání tkáně před oxidačním stresem. Působí jako scavenger (zametač) reaktivních sloučenin kyslíku (ROS), které se v organismu tvoří jak z příčin exogenních, tak endogenních právě při oxidativním stresu (3). Z toho vplývají jeho účinky protizánětlivé a v podstatě i antikancerogenní, odstraňováním mutagenních účinků ROS. Přitom se askorbát oxiduje na dehydroaskorbát, který po vstupu do buňky je opět redukována na askorbát. Přebytek ROS způsobuje závažná poškození tkání a přispívá ke vzniku různých chorob. Vitamin C podporuje též funkci imunitního systému účinkem na syntézu imunoglobulinů a zvýšením aktivity NK buněk. Má protizánětlivé a protiinfekční účinky (4, 5).

VYSOKÉ DÁVKY VITAMINU C

V polovině 20. století se na základě experimentálních studií ukazovalo, že kromě antioxidačního účinku, kterým se vysvětlovaly výše uvedené vlastnosti, má vitamin C ve vyšší plazmatické koncentraci také účinky prooxidační, kterými může ovlivnit nádorové mikroprostředí i samotné nádorové buňky (6). Mezi účinky na mikroprostředí se zdůrazňoval jeho vliv na inhibici matrixmetaloproteináz, podpora tvorby fibronektinu a kolagenu typu I a II i vliv na angiogenezi potlačením aktivity VEGF. Přímý účinek na nádorové buňky se vysvětloval především účinkem peroxidu vodíku (7). V okolí nádorových buněk je acidóza a zvýšená koncentrace iontů železa (z ferritinu vytvářeného maligními buňkami). V takovém prostředí indukuje vitamin C tvorbu peroxidu vodíku, k jehož účinku jsou nádorové buňky mimořádně citlivé a podléhají apoptóze, neboť na rozdíl od normálních buněk postrádají antioxidační enzymy, jako je např. peroxid dismutáza či glutationreduktáza. Pro indukci apoptózy má význam i zvýšená exprese FAS receptorů účinkem vitaminu C (8). Potvrdil se i účinek na mechanismy protinádorové imunity, a to snížením aktivity IL-6 a zvýšením exprese antigenů MHC I. třídy. Tato zjištění vedla k myšlence využít vysokých dávek k protinádorové léčbě. Kromě několika klinických studií se tuto myšlenku snažil doložit klinickou studií i nositel Nobelovy ceny Linus Pauling (9). Příznivé výsledky, které zveřejnil, byly následně ověřovány v rozsáhlé, placebem kontrolované studii na Mayo Clinic, s negativními závěry a protinádorový účinek vitaminu C byl zpochybněn (10). Negativní výsledky se však záhy vysvětlily skutečností, že ve zmíněné studii na Mayo Clinic byl vitamin C podáván perorálně. Podáme-li i vysoké dávky perorálně, dosáhneme maximálně mikromolárních plazmatických koncentraci, neboť vstřebávání askorbátu ze střeva je limitováno nasycením transportních molekul (SVCT1, SVCT2) a nadbytečný askorbát se vyloučí do stolice. Naproti tomu vysoké nitrožilní aplikace dosáhnou koncentrací milimolárních, ve kterých se prooxidační účinek může projevit (11). Srovnání plazmatických koncentrací po perorálním a nitrožilním podání je uvedeno na obrázku 1. Po tomto vysvětlení probíhaly četné experimentální studie jednak na myších, jednak na buněčných liniích karcinomu pankreatu, prostaty, kolorekta a neuroblastomu (12, 13). Výsledky těchto studií potvrzovaly možnost prooxidačního účinku vysokých dávek a znovu podnítily zájem kliniků. Začaly se objevovat první kazuistiky i studie I. fáze s aplikací vysokých nitrožilně podávaných dávek vitaminu C u nemocných s maligními nádory, především jako doplněk konvenční chemoterapie (14). Protinádorový účinek srovnatelný s jakoukoliv konvenční léčbou nebyl sice doložen v žádné studii, ale naproti tomu větší počet klinických studií shodně potvrdil, že vysoké dávky vitami-nu C podávané současně s konvenční chemoterapií mohou mít nezanedbatelný doplňkový účinek vyjádřený lepší tolerancí chemoterapie, zlepšením kvality života a v některých stu-diích i prodloužením celkové doby přežití (15, 16). Povzbudivé výsledky publikované i v mezinárodních prestižních časopisech s vysokým IF se týkaly hlavně karcinomu pankreatu a karcinomu ovaria, i když nebyly některými autory zcela potvrzeny (17, 18). Přitom tolerance vysokodávkovaného nitrožilně aplikovaného vitaminu C (VDC) byla ve všech studiích mimořádně dobrá, při dodržení vstupních kritérií, tj. normální funkce ledvin, nepřítomnost urolitiázy a nepřítomnost deficitu glukózo 6-fosfát dehydrogenázy (pro riziko hemolýzy). Žádné závažné nežádoucí účinky nebyly publikovány (19). Ukázalo se, že příznivý efekt na snížení toxicity chemoterapie lze však prokázat jen u některých cytostatik. Zejména u gemcitabinu, karboplatiny, taxanů, nikoliv však u inhibitorů proteazomu, což vysvětlilo nepřesvědčivé výsledky této léčby u mnohočetného myelomu.

Kromě indikace VDC jako doplňku standardní léčby, se objevují i studie používající VDC v situaci, kdy standardní metody protinádorové léčby byly ukončeny pro neúčinnost či intoleranci. V těchto situacích, nemocní i jejich příbuzní intenzivně pátrají po dalších možnostech léčby. Často se uchylují k akceptování nejrůznějších v médiích doporučovaných a prokazatelně neúčinných nebo dokonce zdraví škodlivých metod, za které jsou ochotni utrácet vysoké finanční obnosy. Lze to chápat jako snahu zmírnit beznaděj nemocných po ukončení specifické léčby. Léčba VDC v takových případech může být užitečná. Podpoří psychickou kondici nemocných, potlačí depresi z ukončení protinádorové léčby. Podobně jako tzv. metronomická chemoterapie sice sotva prokáže protinádorovou účinnost, ale jak ukazují některé klinické studie, může zlepšit kvalitu posledních týdnů života a dokonce prodloužit dobu přežití. Současně může tato léčba profitovat i z jiných vlastností vitaminu C (např. snížená incidence infekcí apod.) (20). Je lhostejné, zda se na tomto efektu uplatňuje v různé míře také placebový účinek těchto modalit. Nemocní udávají snížený pocit únavy, zlepšují se kognitivní i psychosociální funkce, což je pro daného pacienta v této situaci klíčové. Proto lze považovat aplikaci VDC za přínosnou (21).

Nejednotné postoje onkologů vyplývají z mimořádné heterogenity publikovaných sdělení vyplývajících z indikací u různých nádorů, v různém stadiu pokročilosti, používajících různá cytostatika a ve značné variabilitě použitých dávek vitaminu C či frekvenci aplikací. Zpravidla se podávají dávky 7,5–15 g 2–3krát týdně po dobu 1 měsíce, což i přes vyšší dosaženou koncentraci neodpovídá dávkám, které se v některých amerických studiích snaží protinádorový účinek doložit. Tyto dávky jdou až na zhruba desetinásobek, tj. 1,0–1,45 g/kg tělesné hmotnosti) 1–3krát týdně, dlouhodobě. To je podle mého názoru u nás nerealizovatelné i z ekonomických důvodů, neboť ampule 7,5 g vitaminu C stojí cca 600 Kč a žádná pojišťovna takovou léčbu nehradí. Prakticky neexistuje žádná kontrolovaná, lege artis provedená studie, která by mohla rozporuplné názory na VDC sjednotit nebo upřesnit.

Zájem o VDC se záhy velmi rozšířil i v České republice, zejména v důsledku mediálních a internetových informací, takže se vhodností takové léčby začaly zabývat různé oficiální instituce. Česká onkologická společnost tuto léčbu nedoporučila s odůvodněním, že její protinádorový účinek nebyl prokázán. S tím ovšem lze plně souhlasit. Naproti tomu, méně striktní bylo prohlášení amerického NCI (National Cancer Institut), který sice souhlasně uvádí, že nebyl prokázán protinádorový účinek, ale současně uvádí, že dvě studie otištěné v časopisech s vysokým IF prokázaly příznivý účinek VDC na zlepšení kvality života (22). K podobnému závěru dospěla ve svém prohlášení ze dne 18. května 2014 i vědecká rada České lékařské komory s tím, že takováto indikace je přípustná, ale musí být prováděna ve spolupráci s klinickým onkologem.

ZÁVĚR

1. Aplikace VDC je dobře snášena.
2. Laboratorní studie prokázaly, že vysoké dávky vitaminu C mají redox vlastnosti a snižují proliferaci buněk v buněčných liniích karcinomu prostaty, pankreatu, jater, tlustého střeva, mezoteliomu a neuroblastomu (22).
3. Podání VDC souběžně s konvenční chemoterapií může u některých malignit a některých léčebných režimů snižovat toxické účinky chemoterapie, ale lze je zatím považovat za přístup vhodný pouze pro další klinické testování ve spolupráci s onkologem.
4. VDC je možné podat nemocným, u nichž pro neúčinnost či intoleranci byla ukončena standardní protinádorová léčba. V těchto případech může VDC zlepšit kvalitu posledních týdnů života nemocného (22).

Střet zájmů: žádný.

ADRESA PRO KORESPONDENCI:

prof. MUDr. Pavel Klener, DrSc.

I. interní klinika 1. LF UK a VFN

U Nemocnice 2, 128 08 Praha 2

e-mail: pavel.klener@ruk.cuni.cz