Možnosti prevence nozokomiálních nákaz u pacientů před závažnými chirurgickými výkony

Súhrn

Pacienti, kteří absolvují jakýkoliv větší chirurgický zákrok, jsou vystaveni značné fyzické i psychické zátěži. Operace, zvláště pak např. resekce tlustého střeva pro kolorektální karcinom, má zásadní vliv na imunitní systém pacienta. Už psychický stres v předoperačním období u pacienta může v závislosti na jeho psychické kondici vést k určitému stupni imunosuprese, který snižuje míru jeho odolnosti vůči jakékoliv zátěži. Proto je u pacientů podstupujících velký chirurgický zákrok zvýšené riziko výskytu infekcí nejen v místě chirurgického zákroku, ale i riziko klasické nozokomiální infekce, např. plic, nebo v krajním případě i sepse. Aby se předešlo těmto infekcím, nebo se významně snížilo riziko výskytu těchto infekcí, současná chirurgie poskytuje perioperační antibiotickou profylaxi (PAP) u pacientů, kteří podstupují velký, stále častěji plánovaný chirurgický zákrok. U pacientů se zvýšeným rizikem komplikací (implantované srdeční chlopně, diabetes mellitus atd.) pokračuje aplikace antibiotik i v pooperačním období. Volba vhodného antibiotika je konzultována s antibiotickým centrem a mikrobiology s ohledem na stav pacienta a na aktuální mikrobiologickou situaci zdravotnického zařízení. Pro prevenci vzniku rezistence a nozokomiálních infekcí je antibiotická profylaxe přísně individuální s přihlédnutím ke všem okolnostem. V oblasti prevence nozokomiálních infekcí je možné uvažovat i o jiných způsobech předoperačního posílení imunity pacientů a brát v úvahu rovněž vedlejší účinky užívání antibiotik, jako je rostoucí antibiotická rezistence a s tím související incidence multirezistentních kmenů infekčních agens v nemocničním i komunitním prostředí.

V uvedeném kontextu se rýsují dvě další možnosti, které mohou podpořit imunitní stav pacienta a přispět k prevenci pooperačních infekcí. Beta-glukany a specifická vakcinace s použitím Clostridiového toxoidu Covexin jsou slibná pole, protože oba jsou prokazatelně vhodné pro snížení incidence nebo obecně pro prevenci infekcí a ke zlepšení imunitního stavu pacientů. Dosavadní výsledky opravňují k úvaze o možnosti zahájení klinické studie, ve které by se PAP kombinovalo buď s vakcinací, nebo s aplikací beta-glukanů v aplikovaném nebo základním biomedicínském výzkumu odpovídajícího principům medicíny založené na důkazu.

Klíčová slova:
předoperační antibiotická profylaxe – antibiotická rezistence – nozokomiální nákazy – beta-glukany – vakcinace

ÚVOD

Pacienti, kteří absolvují jakýkoliv větší chirurgický zákrok, jsou vystaveni značné fyzické i psychické zátěži. Operace, zvláště pak např. resekce tlustého střeva pro kolorektální karcinom má zásadní vliv na imunitní systém pacienta. Už psychický stres v předoperačním období u pacienta může v závislosti na jeho psychické kondici vést k určitému stupni imunosuprese, který snižuje míru jeho odolnosti vůči jakékoliv zátěži. Proto je u pacientů podstupujících velký chirurgický zákrok zvýšené riziko výskytu infekcí nejen v místě chirurgického zákroku, ale i klasické nozokomiální infekce, např. plic nebo v krajním případě i sepse. Aby se předešlo těmto infekcím, nebo se významně snížilo riziko výskytu těchto infekcí, současná chirurgie poskytuje předoperační profylaxi u pacientů, kteří podstupují plánovaný chirurgický zákrok.

PERIOPERAČNÍ PODÁVÁNÍ ANTIBIOTIK

Je běžnou praxí podávat antibiotika pacientům podstupujícím určité typy operaci, aby se zabránilo perioperačním infekcím. Označuje se všeobecně známým termínem perioperační antibiotická profylaxe (PAP) (1, 2). Profylakticky se antibiotika aplikují v úvodu operačního výkonu, další dávka během operace a poslední dávka po operaci, tudíž tři dávky z důvodu prevence infekce vzniklé v důsledku otevření trávicí trubice – Málkův princip chráněného koagula. U pacientů se zvýšeným rizikem komplikací (implantované srdeční chlopně, diabetes mellitus atd.) pokračujeme v aplikaci antibiotik i v pooperačním období. Volbu vhodného antibiotika konzultujeme vždy s antibiotickým centrem a mikrobiology s ohledem na stav pacienta a na aktuální mikrobiologickou situaci zdravotnického zařízení. Pro prevenci vzniku rezistence a nozokomiálních infekcí je antibiotická profylaxe přísně individuální s přihlédnutím ke všem okolnostem. Většinou podáváme antibiotika k pokrytí celého předpokládaného spektra patogenů – aerobní a anaerobní. Nejčastěji podáváme penicilinové antibiotikum potencované kyselinou klavulanovou (Amoksiklav, Unasyn, Augmentin + nitroimidazolové antibiotikum (Entizol, Metronidazol) a jako antibiotikum druhé volby cefalosporiny.

V současné době je přednostním způsobem ochrany pacientů před infekčními komplikacemi chirurgického zákroku, jako je infekce in situ a v krajním případě sepse, použití perioperační antibiotické profylaxe (PAP). Použití PAP je efektivní a zlepšuje pacientovu pohodu v pooperačním období. Nicméně použití antibiotik neposiluje imunitní systém pacienta, nýbrž odstraňuje faktory zatěžující imunitní systém. V oblasti prevence nozokomiálních infekcí je možné uvažovat i o jiných způsobech předoperačního posílení imunity pacientů a brát v úvahu rovněž vedlejší účinky užívání antibiotik, jako je rostoucí antibiotická rezistence a s tím související incidence multirezistentních kmenů infekčních agens v nemocničním i komunitním prostředí.

Cílem PAP je zabránit bakteriím vyskytujícím se v oblasti, kde operace probíhá (např. kožní, střevní, orální, vaginální mikrobiom), kontaminaci okolních regionů, a tudíž riziku infekce operační rány nebo v krajním případě sepsi. Zda je antibiotická profylaxe nutná, závisí na oblasti, kde se operace provádí. Pokud lze předpokládat, že chirurgický zákrok proběhne ve sterilním režimu tzv. čistého postupu, nemusí nutně znamenat, že je třeba antibiotické profylaxe. Výjimkou jsou případy, kdy je implantován do těla pacienta protetický materiál – kloubní, chlopenní, cévní a jiné náhrady, nebo kdyby důsledkem infekce byla vážná devastace integrity tkáně či orgánu. Ve všech oblastech, kde je kontaminace operační rány infekčním agens pravděpodobná, je antibiotická profylaxe nezbytná (3, 4).

Podle metaanalýzy 250 klinických studií zahrnujících 4809 pacientů a 23 typů operací předoperační antibiotická profylaxe (PAP) významně snižovala riziko vzniku infekčních komplikací. Relativní riziko (RR) vzniku infekce pro všechny typy operací s PAP ve srovnání s operačními výkony nekrytými PAP se pohybovalo od 0,19 do 0,82 (4). Bylo zjištěno, že PAP snížila výskyt nežádoucích infekcí obvykle o polovinu. V další metaanalýze, pokud šlo o efektivitu PAP v kolorektální chirurgii (182 studií s 3880 pacienty a 50 různými antibiotiky) došlo ke statisticky významnému snížení výskytu infekčních komplikací u souboru pacientů chráněných aplikovanou PAP ve srovnání s placebem RR = 0,33 (5).

Přes tyto výhody profylaktické použití antibiotik je třeba uvést, že antibiotika mohou mít i vážné nežádoucí účinky, jako je riziko superinfekce Clostridium difficile a zvýšeného rizika vývoje rezistence k antibiotikům. Proto se doporučuje používat správné antibiotikum v odpovídající dávce v příslušné indikaci (2, 4) (tab. 1).

Stručně shrnuto, použití PAP je efektivní a zlepšuje pacientovu pohodu v pooperačním období. Nicméně, použití antibiotik neposiluje imunitní systém pacienta, nýbrž odstraňuje faktory zatěžující imunitní systém. V oblasti prevence nozokomiálních infekcí je možné uvažovat i o jiných způsobech předoperačního posílení imunity pacientů a brát v úvahu rovněž vedlejší účinky užívání antibiotik, jako je již zmíněná rostoucí antibiotická rezistence a s tím související incidenci multirezistentních kmenů infekčních agens v nemocničním i komunitním prostředí.

BETA-GLUKANY A JEJICH VLIV NA IMUNITNÍ SYSTÉM

Beta-glukany jsou přírodní polymery, skládající se z D-glukózy monomerů spojených buď (1,3)-p, (1,4)-β, nebo (1,6)-β beta-glykosidickou vazbou. Beta-glukany se nacházejí v buněčné stěně hub kvasinek, bakterií, řas a rostlin a nevyskytují se v tkáních obratlovců a bezobratlých. Vzhledem k tomu, že tyto polysacharidy nejsou přítomny v lidském těle, jsou rozpoznány imunitním systémem jako cizí – a ten je aktivován. Tímto mechanismem beta glukany mají imunomodulační účinek na organismus člověka. Avšak ne všechny beta glukany jsou imunomodulátory. Tato funkce závisí na jejich struktuře. Je to zejména β-1,3 -glukan, získávaný z kvasinek, obecně ty které mají (1,3)-β-propojený řetězec. Beta glukany s (1,4)-p glykosidickou vazbou, například v celulóze, nemají žádný vliv na imunitní systém (6–8).

Imunomodulační účinek beta glukanu byl prokázán v několika studiích v průběhu posledních 20 let. Bylo prokázáno, že beta glukan aktivuje buňky vrozeného imunitního systému, posiluje aktivitu makrofágů a funkci NK buněk a také aktivuje komplement (7, 8).

Beta glukany obsadí receptory na povrchu buňky imunitního systému a tím je aktivují. Z těchto receptorů jsou nejvýznamnější receptor dectin-1, receptor 3 komplementu (CR3) a Toll-like receptory (TLR), které se nacházejí na různých imunitních buňkách, jako jsou monocyty, makrofágy, dendritické buňky, neutrofily, eozinofily a NK buňky, ale také na buňkách střevního epitelu. Vazba p-glukanů na dectin – 1 aktivuje kaskádu vrozené a adaptivní imunitní reakce, jako jsou fagocytóza, oxidativní vzplanutí, produkce cytokinů a chemokinů v dendritických buňkách a makrofázích (6, 7).

Početné studie in vitro ukázaly, že beta glukan zvyšuje odpověď leukocytů, zvyšuje produkci prozánětlivých cytokinů, zvyšuje aktivitu fagocytů, antimikrobiální kapacitu a cytotoxicitu, aktivuje migraci neutrofilů a epiteliální produkci chemokinů.

In vivo studie na zvířecích modelech i klinické studie prokázaly, že jak parenterální, tak i perorální podávání beta glukanu zlepšuje ochranu organismu proti infekcím.

Různé studie na zvířatech ukázaly, že parenterální podání různých typů beta glukanu in vivo jsou účinné pro zlepšení ochrany proti různým typům infekcí, např. infekce virem chřipky, infekce vyvolané M. tuberculosis, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus a Escherichia coli, proti houbovým a protozoálním infekcím. Dále klinické studie ukázaly, že parenterální podání beta glukanu chrání proti sepsi a syndromu multiorgánové dysfunkce (MODS) a snižuje výskyt pooperačních infekcí. Účinek byl demonstrován také dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou randomizovanou studii na 34 pacientech s vysokým rizikem, podstupujících závažný chirurgický zákrok v oblasti břišní nebo hrudní chirurgie. Pacienti, kterým byl podán beta glukan před závažným chirurgickým zákrokem, měli prokazatelně méně infekčních komplikací (9).

Po mnoha letech výzkumu účinků beta glukanů podávaných parenterálně, bylo prokázáno, že i perorální příjem beta glukanu zlepšuje funkce imunitního systému a zvyšuje odolnost proti širokému spektru patogenů (viry, bakterie, houby a prvoci). Perorální podání beta glukanů na zvířecích modelech bránilo rozvoji sepse a MODS (9–13). Stručně shrnuto, existuje mnoho důkazů, že beta glukan přispívá k posílení/aktivaci imunitního systému. Tato možnost může být využita u pacientů, kteří jsou ve vyšším riziku infekce, jako je tomu u hospitalizovaných pacientů, zejména těch připravovaných na předem plánovanou závažnou operaci. To by mohla být vhodná příležitost k podpoře prevence perioperačních infekčních komplikací doposud zajišťovaných PAP.

PŘEDOPERAČNÍ OČKOVÁNÍ S CÍLEM ZLEPŠIT IMUNITNÍ STAV PACIENTA

Pacienti podstupující chirurgický výkon na zažívací trubici, obzvláště na tlustém střevě, např. resekci tlustého střeva pro kolorektální karcinom, jsou vystaveni zvýšenému riziku pooperační rané infekce. Region tlustého střeva je kolonizován značným spektrem aerobních a anaerobních mikrobů. Většina těchto mikrobů (např. Escherichia coli, různé druhy klostridií) mohou vyvolat závažné infekce jak v místě chirurgického výkonu (flegmóna, absces, zánět pobřišnice), tak infekce celkové vedoucí až k sepsi. Kromě toho pacienti podstupující velký chirurgický výkon mají oslabený imunitní systém stresem, onkologickou léčbou, chronickými chorobami, což dále zvyšuje riziko pooperačních infekčních komplikací včetně infekcí nozokomiálních, např. katétrová sepse, uroinfekce, respirační infekce apod. Všichni pacienti podstupující výkon na tlustém střevě musí být řádně očkováni nebo v rámci předoperačního vyšetření přeočkováni proti tetanu.

Podávání vakcíny proti pneumokokové nebo meningokokové infekci nebo proti chřipce nejméně 2 týdny před hospitalizací může ochránit před těmito nákazami, nebo zmírnit jejich klinický průběh (12, 13). Dvě recentní studie ukázaly, jak může být pacient chráněn před život ohrožující anaerobní sepsí po resekci tlustého střeva.

V první experimentální studii bylo prokázáno, že anaerobní sepsi mohlo být zabráněno použitím vakcíny připravované z klostridiového toxoidu. V této studii byla u 80 potkanů provedena ligatura céka a následně jeho punkce (zlatý standard pro vyvolání experimentální polymikrobiální sepse). U 40 z nich byla aplikována vakcína (0,05 ml Covexin 10 – směs toxoidů připravená z různých druhů klostridií) 2 týdny před podvázáním céka a jeho punkcí. U druhé poloviny zvířat nebyla vakcína aplikována. Ve vakcinované skupině zahynulo 40 % zvířat, ze skupiny nevakcinovaných uhynulo 90 %. Z peritoneální tekutiny uhynulých vakcinovaných potkanů byly kultivovány pouze kultury E. coli, zatím co z peritoneální tekutiny nevakcinovaných potkanů byly kultivovány mimo jiné také Clostridium perfringens a enterokoky. Výsledky ukázaly, že preventivní vakcinace klostridiálními toxoidy může zabránit anaerobní sepsi u potkanů s experimentálně vyvolanou polymikrobiální sepsí (14).

Ve druhé, tentokrát klinické studii, bylo 445 pacientů, kterým byla před chirurgickým výkonem aplikována vakcína 0,25 ml Covexin 10. Pouze u malého procenta pacientů se objevily pooperační infekce operačních ran (5,4 %) a další infekce (4 %), incidence byla snížena na polovinu v porovnání s kontrolou (15).

V souhrnu výsledky těchto dvou citovaných studií poskytly řadu poznatků, svědčící proto, že profylaktické podání vakcíny před operací může významně snížit incidenci infekčních komplikací chirurgického zákroku, imunizací proti určitým, tedy přesněji specifickým druhům patogenů.

ZÁVĚR

V současné době je přednostním způsobem ochrany pacientů před infekčními komplikacemi chirurgického zákroku, jako je raná infekce a v krajním případě sepse, použití perioperační antibiotické profylaxe (PAP). Použití PAP je efektivní a zlepšuje pacientovu pohodu v pooperačním období. Nicméně, použití antibiotik neposiluje imunitní systém pacienta, nýbrž odstraňuje faktory zatěžující imunitní systém. V oblasti prevence nozokomiálních infekcí je možné uvažovat i o jiných způsobech předoperačního posílení imunity pacientů a brát v úvahu rovněž vedlejší účinky užívání antibiotik, jako je rostoucí antibiotická rezistence a s tím související incidence multirezistentních kmenů infekčních agens v nemocničním i komunitním prostředí.

V uvedeném kontextu se rýsují dvě další možnosti, které mohou podpořit imunitní stav pacienta a přispět k prevenci pooperačních infekcí. Beta glukany a specifická vakcinace s použitím Clostridiového toxoidu Covexin jsou slibná pole, protože oba jsou prokazatelně vhodné pro snížení incidence nebo obecně prevenci infekcí a vedou ke zlepšení imunitního stavu pacientů. Dosavadní výsledky opravňují k úvaze o zahájení klinické studie, ve které by se PAP kombinovalo buď s vakcinací, nebo beta glukany. Dokonce i kombinace všech tří modalit by mohlo být zajímavým řešením, při posilování zdraví a podpoře hojení pacientů po operacích, po zařazení klinické studie tohoto druhu do aplikovaného nebo základního biomedicínského výzkumu.

Sdělení vzniklo v rámci aktivit podporovaných výzkumným záměrem PROGRES Q29/LF1.

Střet zájmů: žádný.

ADRESA PRO KORESPONDENCI:

prof. MUDr. Vladimír Bencko, DrSc.

Ústav hygieny a epidemiologie 1. LFUK a VFN

Studničkova 7,

128 00 Praha 2

e-mail: vladimir.bencko@lf1.cuni.cz