Chronický stres jako rizikový faktor výskytu a progrese rakoviny?

Chronic stress as a risk factor for the incidence and progression of cancer?

Acute stress response is a physiological response to the onset of stress of homeostatic mechanisms. The transition to its chronic phase then enters due to the continuous or too intense perception of the threat. The reaction denoted by maladaptation is permanently activated, although it is not an asset but a burden for the organism. Through neurohumoral and immune-modulation mechanisms, stress, especially chronic one, increases perception of physical and mental exertion, such as feelings of isolation, lack of support, hopelessness and a feeling of dissatisfaction (typically, for example, in breast cancer patients). The difficulty in finding a causal relationship in this context is the fact that epidemiological studies on chronic stress often do not meet the demanding requirements of evidence-based medicine. Various neurohumoral and immunodisruptive mechanisms, increased levels of chronic psychological distress, such as, feelings of isolation, lack of support, hopelessness and dissatisfaction trigger cellular events leading to increased cancer progression, metastasis and poorer survival for cancer patients. Numerous studies, in particular on breast cancer patients, have showed these results. The results on cancer risk and stress levels are not still satisfactory and more and better designed epidemiological studies need to be undertaken to reach a more definite conclusion. A deeper understanding of the mechanisms involved in the carcinogenesis process can help to develop individual strategies for early diagnosis and effective treatment based on the specific characteristics of the individual patient. The importance of early diagnosis of disease risk as well as positive responses to early treatment was proven.

Keywords:

chronic stress – maladaptation, neurohumoral mechanisms – immune modulating mechanisms – incidence of neoplasms – cancer progression – early diagnosis

Autori: V. Bencko; CH. Appelman
Pôsobisko autorov: Přednosta: prof. MUDr. Milan Tuček, CSc. ; Ústav hygieny a epidemiologie 1. LF UK a VFN, Praha
Vyšlo v časopise: Prakt. Lék. 2019; 99(1): 18-20
Kategória: Z různých oborů

Súhrn

Akutní stresová odezva je fyziologická reakce na nástup zátěže homeostatických mechanismů. Přechod do jeho chronické fáze pak nastupuje kvůli nepřetržitému nebo příliš intenzivnímu vnímání hrozby. Reakce označovaná termínem maladaptace se permanentně aktivuje, přestože pro organismus není žádným přínosem, ale zátěží. Prostřednictvím neurohumorálních a imunomodulačních mechanismů stres, zejména pak stres chronický, zvyšuje percepci fyzické i psychické námahy, jako jsou pocity izolace, nedostatku podpory, beznaděje a pocitu nespokojenosti. Potíž při hledání kauzální závislosti v uvedeném kontextu představuje skutečnost, že epidemiologické studie v oblasti chronického stresu často nesplňují náročné požadavky medicíny založené na důkazu. Různé neurohumorální a imunomodulační mechanismy, zvýšené hladiny chronického stresu stejně jako pocity izolace, ztráty sociální podpory a beznaděje spouští buněčné procesy, které mohou vést k progresi malignity, metastatickým procesům a zhoršení šance přežití pacientů postižených rakovinou opakovaně pozorovaných, např. v případě rakoviny prsu. Tato pozorování je nutné ještě potvrdit studiemi splňujícími podmínky medicíny založené na důkazu.

Hlubší porozumění mechanismům zapojeným do procesu karcinogeneze může pomoci při vývoji individuálních strategií včasné diagnostiky a účinné léčby založených na specifických vlastnostech jednotlivce. Byl prokázán význam včasné diagnostiky rizika vzniku nemoci, stejně jako pozitivní odpovědi na včasně zahájenou léčbu.

Klíčová slova:

chronický stres – maladaptace – neurohumorální mechanismy – imunomodulační mechanismy – iniciace novotvarů – progrese rakoviny – včasná diagnostika

ÚVOD

Chronický stres je obvyklou reakcí člověka na traumatické životní události, jako je například ztráta milovaného člověka, ztráta zaměstnání a finanční potíže a další kri-tické situace jako rozvod, rozpad rodiny apod. Naše sdělení je pokusem objasnit některé z hlavních i podružných vlivů stresové reakce, které již byly zkoumány, se zvláštním důrazem na dopad chronického stresu na výskyt a progresi rakoviny spojené s chronickým stre-sem.

SOUČASNÁ PŘEDSTAVA O MECHANISMU ADAPTAČNÍHO SYNDROMU

Kortikální mozkové centrum zaznamenává podnět a stresovou dráhou přes limbický systém, který aktivuje sympaticko-adreno-medulární osu (SAM) a systém renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS). Později v chronické fázi stresu osa hypotalamus-hypofýza-nadledvina (HPA) v odezvě vysílá hypotalamus hormon uvolňující kortikotropin (CRH) do hypofýzy, který uvolňuje adrenokortikotropní hormon (ACTH) do krevního řečiště, který pak stimuluje kůru nadledvinek k produkci glukokortikoidů (GC).

Glukokortikoidní receptor (GR) známý jako NR3C1 je exprimován téměř v každé buňce v těle včetně různých oblastí mozku, imunitních buněk a sympatických neuronů a reguluje vývoj, metabolismus a imunitní odpověď. Při chronickém stresu mechanismus negativní zpětné vazby závislý na GC, který řídí reakci na stres je oslaben a ztrácí účinnost, na systémové úrovni stresory zůstávají vysoké, narušují imunitu a v průběhu času poškozují více systémů.

Podle Asociace pro úzkost a depresi Ameriky (ADAA) na 40 milionů lidí v USA trpí úzkostnými poruchami. Úzkostné poruchy zahrnují generalizovanou úzkostnou poruchu (GAD), obsedantně-kompulzivní poruchu (OCD), posttraumatickou stresovou poruchu (PTSD) a další. Tyto poruchy jsou často komorbidní s depresí.

VÝSKYT A PROGRESE RAKOVINY SOUVISEJÍCÍ S CHRONICKÝMI STRESOVÝMI STAVY

Chronický stres, dlouhodobá, hluboká deprese byla podezírána v kontextu s rizikem rakoviny již od 2. století, přinejmenším když již řecký lékař Claudius Galénos (129–216 n. l.) věřil, že člověk trpící hlubokou depresí má větší pravděpodobnost, že onemocní rakovinou. V principu upozornil na pozitivní korelaci mezi psychickým stresem a výskytem či progresí rakoviny.

Ve studiích publikovaných Americkou asociací pro výzkum rakoviny (AACR) byly odhaleny patofyziologické mechanismy karcinogeneze související se stresem s uvedením výsledků studie. „Nedávno jsme zaznamenali nižší hladiny vaskulárního endotelového růstového faktoru (VEGF) u pacientek s rakovinou vaječníků s vyšší sociální podporou, zatímco u pacientek s větší mírou stresu byly nalezeny vyšší hladiny VEGF v krvi“ (1). Při pečlivém klinickém vyšetření byl zjištěn nárůst invazivního a metastatického potenciálu pro rakovinu u žen, které subjektivně vnímaly méně sociální podpory. Faktor nekrózy tumorů α (TNF-α) je důležitý cytokin spojený s regresí tumoru a prodloužením doby přežití u pacientů nemocných rakovinou (2). Depresivní stavy spojené s chronickým stresem a sociální izolace jsou spojeny také s negativní regulací buněčné imunitní odpovědi, zprostředkované převážně adrenergní a glukokortikoidní signalizací (3). Různé studie poukázaly na přímý vztah nízké sociální podpory po operaci u pacientek s rakovinou prsu, jako je narušená cytotoxicita NK-buněk (4), snížení T-buněčné produkce cytokinů TH1 vs. TH2 (5) a sníženou proliferaci T-buněk (6). Další významný fingerprint exprese genu u řady genů souvisejících s progresí nádoru (např. CREB, NFκB, STAT a ELK1) u primárních ovariálních nádorů u pacientek s hlubokou depresí a nízkým společenským postavením s betaadrenergní signální transdukcí jako pravděpodobný prostředník tohoto vztahu (7).

Vzhledem k pozitivní korelaci mezi progresí rakoviny a stresem by bylo teoreticky možné extrapolovat předpoklad, že stres by mohl také být příčinou zvýšeného rizika výskytu rakoviny, protože vazba mezi imunosupresí a progresí nádorů je již zřejmá.

Epidemiologické studie podporují myšlenku, že psychosociální faktory jsou spojeny s progresí rakoviny, ale byly schopny prokázat korelaci s výskytem rakoviny? Analýza výsledků 165 studií zaměřených na výskyt zhoubných novotvarů u původně zdravých populací, sledujících vztah psychoso-ciálních faktorů stresu s pravděpodobností výskytu malignity skončila hodnotou P = 0,005. Závěr autorů byl: „Stresu náchylná osobnost nebo nepříznivé životní styly a negativní emocionální odpovědi nebo špatná kvalita života souvisejí s vyšším výskytem rakoviny, horším přežíváním rakoviny a vyšší úmrtností na rakovinu“ (8). Další autoři však nenašli žádný takový vztah, například při vyšetřování stresových životních událostí a zvýšeného rizika rakoviny prsu (9, 10). Problémem s dlouhodobými epidemiologickými studiemi výskytu rakoviny jsou matoucí faktory. Nicméně stres, pocity izolace, nedostatek podpory, pocity beznaděje a jiné negativní duševní stavy by měly být vzaty v úvahu ve studiích s pacienty s onkologickým onemocněním zainteresovanými lékaři a odborníky v oblasti duševního zdraví (11). Tyto faktory mají vliv na progresi, účinnost léčby a případné dožití či úmrtnost pacientů trpících rakovinou (12, 13). Implementace zmíněných faktorů přispívá k lepšímu porozumění biomedicínským mechanismům zapojených do procesu progrese zhoubného novotvaru.

Traumatické stresory, jako je rané trauma, zneužívání, válčení, situace ohrožení života, mohou vést k posttraumatické stresové poruše (PTSD), stejně jako k depresi, zneužívání návykových látek, disociaci, poruchám osobnosti a zdravotním problémům. Ve Spojených státech amerických přibližně 3,5 % dospělých trpí PTSD v daném časovém intervalu, obvykle v roce a u 9 % lidí se vyvíjí v určitém okamžiku jejich života. U mnoha obětí traumatu může být PTSD celoživotním problémem. Příznaky zahrnují vzpomínky na prožité trauma, způsobující obrovské emoční utrpení, vysokou úroveň úzkosti, deprese a sebevražedné myšlenky.

V hipokampu, hypothalamu a čelním kortexu byly identifikovány glukokortikoidní receptory (14) stejně jako deficity glukokortikoidů s rychlou odpovědí na osu HPA, které by mohly souviset se sníženou vazbou glukokortikoidového receptoru v hipokampu (15).

Léčba včetně psychoterapie je nezbytná pro řešení klinických potíží, způsobených chronickým stresem a pro prevenci nebo dokonce návrat neuropsychických potíží. Byly publikovány případy úspěšného uplatnění kognitivně-behaviorální terapie v uvedeném kontextu. Nicméně, pochopení neurobiologické podstaty klinických změn otevřelo možnost použití nové farmakoterapeutické strategie a sledování úspěšnosti léčby.

ZÁVĚR

Hlubší porozumění mechanismům, zapojeným do procesu karcinogeneze, může pomoci při vývoji individuálních strategií včasné diagnostiky a účinné léčby založených na specifických vlastnostech jednotlivce. Byl prokázán význam včasné diagnostiky rizika vzniku nemoci stejně jako pozitivní odpovědi na včasně zahájenou léčbu. Závěrem lze konstatovat, že chronický stres je jedním z významných rizikových faktorů postmoderní společnosti a je spoluzodpovědný za nezanedbatelný podíl na morbiditě a mortalitě současné populace.

Prezentované sdělení vzniklo v rámci aktivit podporovaných výzkumným záměrem PROGRES Q29/LF1 a grantem GA ČR 17-00859S.

Konflikt zájmů: žádný.

ADRESA PRO KORESPONDENCI:

prof. MUDr. Vladimír Bencko, DrSc.

Ústav hygieny a epidemiologie 1. LF UK a VFN

Studničkova 7, 128 00 Praha 2

e-mail: vladimir.bencko@lf1.cuni.cz

Zdroje

1. Lutgendo SK, Cole S, Costanzo E, et al. Stress-related mediators stimulate vascular endothelial growth factor secretion by two ovarian cancer cell lines. Clin Cancer Res 2003; 9(12): 4514–4521.

2. Marucha PT, Crespin TR, Shelby RA, Andersen BL. TNF-alpha levels in cancer patients relate to social variables. Brain Behav Immun 2005; 19(6): 521–525.

3. Reiche EM, Nunes SO, Morimoto HK. Stress, depression, the immune system, and cancer. Lancet Oncol 2004; 5(10): 617–625.

4. Thornton LM, Andersen BL, Crespin TR, Carson WE. Individual trajectories in stress covary with immunity during recovery from cancer diagnosis and treatments. Brain Behav Immun 2007; 21(2): 185–194.

5. Blomberg BB, Alvarez JP, Diaz A, et al. Psychosocial adaptation and cellular immunity in breast cancer patients in the weeks after surgery: an exploratory study. J Psychosom Res 2009; 67(5): 369–376.

6. Andersen BL, Farrar WB, Golden-Kreutz D, et al. Stress and immune responses after surgical treatment for regional breast cancer. J Natl Cancer Inst 1998; 90(1): 30–36.

7. Lutgendorf SK, DeGeest K, Sung CY, et al. Depression, social support, and beta-adrenergic transcription control in human ovarian cancer. Brain Behav Immun 2009; 23(2): 176–183.

8. Chida Y, Hamer M, Wardle J, Steptoe A. Do stress-related psychosocial factors contribute to cancer incidence and survival? Nat Clin Pract Oncol 2008; 5(8): 466–475.

9. Duijts SF, Zeegers MP, Borne BV. The association between stressful life events and breast cancer risk: a meta-analysis. Int J Cancer 2003; 107(6): 1023–1029.

10. Bowen DJ, Ritenbaugh C. Influence of stressors on breast cancer incidence in the Women’s Health Initiative. Health Psychol 2009; 28(2): 137–146.

11. Steel JL, Geller DA, Gamblin TC, et al. Depression, immunity, and survival in patients with hepatobiliary carcinoma. J Clin Oncol 2007; 25(17): 2397–2405.

12. Satin JR, Linden W, Phillips MJ. Depression as a predictor of disease progression and mortality in cancer patients: a meta-analysis. Cancer 2009; 115(22): 5349–5361.

13. Kroenke CH, Kubzansky LD, Schernhammer ES, et al. Social networks, social support, and survival after breast cancer diagnosis. J Clin Oncol 2006; 24(7): 1105–1111.

14. Sapolsky RM, Krey LC, McEwen BS, Stress down-regulates corticosterone receptors in a site-specific manner in the brain. Endocrinology 1984; 114(1): 287–292.

15. Sapolsky RM, Krey LC, McEwen BS, Glucocorticoid-sensitive hippocampal neurons are involved in terminating the adrenocortical stress response. Proc Natl Acad Sci USA 1984; 81(19): 6174–6177.