Laparoskopická chirurgie karcinomu rekta – dlouhodobé výsledky

Souhrn

Úvod:
Laparoskopická chirurgie karcinomu rekta zůstává v současnosti nadále otevřený problém. Cílem této studie bylo porovnat dlouhodobé výsledky pacientů operovaných pro karcinom rekta otevřenou nebo laparoskopickou technikou.

Materiál a metody:
Do studie bylo zahrnuto 196 pacientů, kteří v období od 1. ledna 2001 do 31. prosince 2006 podstoupili elektivní operaci karcinomu rekta laparoskopickou (103 pacientů) nebo otevřenou (93 pacientů) operační technikou. Jednalo se o unicentrickou, klinickou, srovnávací, nerandomizovanou studii. Sledované parametry zahrnovaly základní data srovnávaných souborů pacientů, charakteristiky nádorového onemocnění, údaje o operačním výkonu a data dlouhodobého sledování. Primárním cílem bylo srovnání dlouhodobých výsledků analýzou tří- a pětiletého celkového přežívání a porovnáním Kaplanových-Meierových křivek kumulativního přežívání. P-value menší než 0,05 bylo interpretováno jako statisticky významný výsledek.

Výsledky:
Dlouhodobé výsledky byly získány od 180 pacientů, 8 pacientů v obou skupinách jsme ztratili z dlouhodobého sledování. Ačkoliv studie nebyla randomizována, obě skupiny byly srovnatelné s ohledem na pohlaví, věk, body mass index, charakteristiky nádoru, typ operačního výkonu, četnost neoadjuvantní léčby a poměr kurativních a paliativních výkonů. Celkové tříleté přežívání po otevřené nebo laparoskopické operaci bylo pro všechny pacienty 57 % vs. 62 %, pro pacienty po kurativní operaci 71 % vs. 79 %, pro pacienty stadia I 100 % vs. 90 %, stadia II 89 % vs. 80 %, stadia III 54 % vs. 75 % a stadia IV 8 % vs. 15 %. Pětileté celkové přežívání po otevřené nebo laparoskopické operaci pro všechny pacienty bylo 46 % vs. 55 %, pro pacienty po kurativní operaci 60 % vs. 75 %, u stadia I 88 % vs. 86 %, stadia II 87 % vs. 83 %, stadia III 41 % vs. 72 % a stadia IV 0 % v obou skupinách. Kromě lepšího celkového pětiletého přežívání pro skupinu pacientů stadia III operovanou laparoskopickou technikou (p = 0,0381) jsme nepotvrdili ve srovnávaných skupinách rozdíl v délce přežívání. Analogické výsledky, tj. stejné celkové dlouhodobé přežívání s výjimkou lepšího přežívání pro skupinou pacientů stadia III operovanou laparoskopicky (p = 0,01677) jsme získali analýzou křivek kumulativního přežívání. Nedokázali jsme rozdíl v relativní četnosti výskytu lokální recidiv, vzdálených recidiv a výskytu generalizace zhoubného onemocnění.

Závěr:
Získané výsledky této unicentrické nerandomizované studie prezentují stejné dlouhodobé onkologické výsledky pro pacienty s karcinomem rekta operované laparoskopickou nebo otevřenou technikou. Pro podskupinu pacientů s karcinomem rekta stadia III operovanou laparoskopicky bylo celkové přežívání v našem souboru signifikantně lepší.

Klíčová slova:
laparoskopie – karcinom rekta – onkologické výsledky

ÚVOD

Karcinom rekta je v České republice dlouhodobě závažný problém. Chirurgická léčba představuje v současnosti až na některé výjimky dominantní součást terapie s kurativním potenciálem. Jedná se však mnohdy o poměrně zatěžující a technicky náročné výkony, které podstupují pacienti většinou vyššího věku a častokrát také s četnými závažnými přidruženými chorobami, což se odráží v poměrně vysokém výskytu pooperačních komplikací.

Potenciálním nástrojem pro zlepšení zejména krátkodobých pooperačních výsledků v léčbě pacientů s karcinomem rekta může být využití laparoskopického přístupu, obecně spojovaném s minimalizací operačního traumatu, s příznivějším pooperačním průběhem, s rychlejší rekonvalescencí a se snížením výskytu některých komplikací. Na druhé straně však stojí časová, technická a finanční náročnost těchto výkonů a diskutovaná jsou rizika pro pacienty zejména s ohledem na jejich věkovou strukturu a polymorbiditu. Nejdůležitější samozřejmě zůstává dlouhodobá prognóza spojená s dalším průběhem maligního onemocnění.

V případě laparoskopického přístupu v léčbě karcinomu tlustého střeva je v současné době již k dispozici dostatečné množství spolehlivých údajů, které vycházejí z řady unicentrických a multicentrických randomizovaných klinických studií a z jejich metaanalýz [1, 2, 3, 4, 5, 6]. Na základě takto podložených faktů z pohledu medicíny založené na důkazech jsou v současnosti všeobecně akceptovány přednosti laparoskopické chirurgie v léčbě karcinomu tlustého střeva s ohledem na lepší pooperační průběh bez negativního ovlivnění dlouhodobých „onkologických“ výsledků. Laparoskopický přístup je minimálně rovnocennou a mnohými i upřednostňovanou alternativou otevřené operace v léčbě karcinomu tlustého střeva.

V případě karcinomu konečníku je spolehlivých důkazů ve světové literatuře k dispozici podstatně méně. Většina významných multicentrických randomizovaných studií v minulosti primárně ze svých analýz vyloučila pacienty s karcinomem rekta. Metaanalýzy srovnávající laparoskopickou a otevřenou chirurgii karcinomu rekta se v literatuře vyskytují zcela ojediněle a jsou ve svých závěrech významně limitovány kvalitou zařazených studií. Kvalitní prospektivní randomizované studie srovnávající laparoskopickou a otevřenou chirurgii karcinomu rekta byly doposud publikovány pouze sporadicky a zaměřily se většinou na porovnání především krátkodobých výsledků. Pouze velmi malá část vesměs unicentrických klinických studií zahrnuje větší soubory pacientů, které byly sledovány dlouhodobě a umožňují tak spolehlivější analýzu onkologických výsledků zejména s ohledem na délku přežívání a výskyt recidiv. Laparoskopická chirurgie karcinomu rekta tak zůstává v současnosti nadále otevřeným problémem.

Cílem této práce je na základě prospektivní srovnávací analýzy dat ze souboru laparoskopicky a otevřeně operovaných pacientů s karcinomem rekta za období 2001–2006 objektivně porovnat oba operační přístupy a zhodnotit dlouhodobé výsledky.

MATERIÁL A METODA

Do studie byli zahrnuti všichni pacienti starší 18 let, kteří absolvovali na Chirurgické klinice FN Ostrava v období od 1. ledna 2001 do 31. prosince 2006 elektivní otevřenou nebo laparoskopickou operaci pro histologicky verifikovaný adenokarcinom rekta (maximálně do 16 cm od anokutánního přechodu měřeno rigidním rektoskopem) včetně výkonů sdružených. Do skupiny laparoskopicky operovaných byli začleněni pacienti, u kterých byl výkon proveden laparoskopickou nebo manuálně asistovanou laparoskopickou technikou (MALCH) a také ti pacienti, u kterých se nepodařilo výkon miniinvazivně dokončit a operaci bylo nutné konvertovat na otevřený (intention to treat). Z hodnocení dlouhodobých výsledků byli v této studii vyloučeni pacienti ztraceni z dlouhodobého sledování a pacienti s neúplným stagingem nádoru. Studie nebyla randomizována, volba operačního přístupu (laparoskopicky nebo otevřeně) byla ponechána na rozhodnutí operujícího chirurga. Stejně individuální bylo i rozhodnutí o dalším postupu po diagnostické laparoskopii, o doplnění asistující ruky (MALCH) v průběhu laparoskopické operace nebo rozhodnutí o eventuální konverzi. Všichni pacienti absolvovali obvyklé předoperační vyšetření, předoperační přípravu (ortográdní střevní příprava, antibiotická profylaxe, prevence trombembolické nemoci). Operační výkon proběhl standardizovanou technikou respektující onkochirurgické principy. Pooperační sledování a eventuální adjuvantní léčba se řídila v obou skupinách stejnými principy.

Sledovaná data zahrnovala obecné charakteristiky srovnávaných souborů pacientů operovaných pro karcinom rekta – pohlaví, věk, body mass index (BMI), vzdálenost aborální hranice karcinomu od kožně slizničního přechodu, délku obtíží, přidružené choroby, absolvování neoadjuvantní léčby a předoperační klasifikaci pacientů podle Americké společnosti anesteziologů (ASA), charakteristiky operačního výkonu (typ operace, radikalita, pozitivita resekčních okrajů, počet odstraněných lymfatických uzlin), data související se stagingem (TNM klasifikace zhoubných novotvarů, 6 vydání), gradingem (histopatologický stupeň diferenciace) a data dlouhodobého sledování (celkové přežívání, výskyt recidiv).

Při statistickém zpracování výsledků byly pro charakteristiky souboru použity metody popisné statistiky (průměr, směrodatná odchylka, medián, rozmezí a relativní četnosti). Pro statistické srovnání spojitých proměnných byl použit Studentův t-test, Mannův-Whitneyův U-test a u nespojitých proměnných chí-kvadrát testy. Analýza dlouhodobého přežívání byla provedena pomocí Kaplanovy-Meierovy metodiky kumulativního přežívání a pro hodnocení a srovnání křivek přežívání byl použit log-rank test. P-value menší než 0,05 bylo interpretováno jako statisticky významný výsledek. Softwarem použitým v práci byl statistický program STATGRAPHICS Plus 5.0.

Tato studie jako součást grantových projektů byla schválena Etickou komisí FN Ostrava.

VÝSLEDKY

Od 1. ledna 2001 do 31. prosince 2006 bylo na Chirurgické klinice Fakultní nemocnice Ostrava pro karcinom rekta elektivně operováno otevřenou technikou 93 pacientů a 103 pacientů podstoupilo laparoskopickou operaci včetně 27 výkonů manuálně asistovaných (26 %). U devíti pacientů (9 %) byla laparoskopická operace konvertována na otevřený výkon. Chybějící údaje dlouhodobého sledování byly důvodem vyřazení z analýzy dlouhodobých výsledků shodně u osmi pacientů ve skupině operované laparoskopickou technikou a u osmi pacientů operovaných otevřeně.

Základní charakteristiky srovnávaných souborů pacientů, nádorový staging, nádorový grading a lokalizace karcinomu (dolní třetina do 7,9 cm od kožně slizničního přechodu, střední třetinu v rozmezí od 8 do 11,9 cm od kožně slizničního přechodu a horní třetinu v rozmezí 12 až 16 cm od kožně slizničního přechodu) jsou uvedeny v tabulce 1. Typy operačních výkonů a jejich radikalitu ve srovnávaných souborech ukazuje tabulka 2. S výjimkou signifikantně vyšší relativní četností pacientů zařazených do rizikovější skupiny podle předoperační ASA klasifikace ve skupině operované laparoskopickou technikou byly na zvolené hladině významnosti p < 0,05 oba soubory ve všech udávaných parametrech srovnatelné.

Celkové tří a pětileté přežívání všech pacientů, pacientů po kurativních výkonech a pacientů podle stadií karcinomu podle TNM klasifikace zhoubných novotvarů (6. vydání) ukazuje tabulka 3. I když je ve skupinách všech operovaných pacientů a pacientů po kurativních operacích patrný trend k lepšímu dlouhodobému přežívání v případě laparoskopické operační techniky nedosahuje tento trend statistické významnosti na zvolené hladině významnosti. Na druhou stranu je pro stadia I a II patrný nesignifikantní trend k lepšímu přežívání v případě otevřené operační techniky. Trend k lepšímu přežívání u laparoskopicky operovaných pacientů stadia III dosahuje na hladině p < 0,05 u pětiletého přežívání statistické významnosti. Tento trend si udrží statistickou významnost i při analýze Kaplanových-Meierových křivek kumulativního přežívání pro všechny pacienty a pacienty stadií I–III podle TNM klasifikace zhoubných novotvarů (Graf 1, 2, 3 a 4).

Analýza je však statisticky limitována malými počty pacientů a nerandomizovaným designem studie a proto nedovoluje spolehlivé zevšeobecnění závěrů.

Pro skupinu operovanou laparoskopickou technikou byla s ohledem na výskyt recidiv průměrná doba dlouhodobého sledování 44,5 měsíce, lokální recidivy se vyskytly v 9 % a vzdálené recidivy včetně generalizace v 17 %. Průměrná doba sledování ve vztahu k výskytu recidiv byla pro skupinu operovanou otevřeně 54 měsíců, lokální recidivy se vyskytly u 14 % pacientů a vzdálené recidivy včetně generalizace u 21 %. Zaznamenali jsme jedinou metastázu v portu po trokaru a žádnou recidivu onemocnění v laparotomii. Trend k nižšímu výskytu recidiv ve skupině pacientů operovaných laparoskopickou technikou nedosahuje na zvolené hladině významnosti p < 0,05 signifikantního rozdílu.

DISKUSE

Je nesporné, že pro objektivní posouzení laparoskopické operační techniky v léčbě karcinomu rekta hrají rozhodující roli dlouhodobé výsledky. V odborné literatuře existuje doposud poměrně omezené množství publikací věnovaných dlouhodobému přežívání po laparoskopických operacích pro karcinom konečníku. Většina prací jsou unicentrické studie případů a kontrol. V metaanalýze Azize a kol. [7] je zahrnuto 20 studií srovnávajících 909 pacientů po laparoskopické resekci rekta a 1 162 pacientů po otevřené resekci rekta pro karcinom. Pouze 4 studie s celkovým počtem 166 laparoskopických operací a 179 otevřených resekcí udává lokální recidivy a celkové přežívání. Jediná metaanalýza Andersona a kol. [8] zaměřená na onkologické výsledky analyzuje dlouhodobé výsledky na podkladě 24 publikací zahrnující 1 403 laparoskopických a 1 755 otevřených resekcí konečníku. Hodnocení je však limitováno časovým horizontem 3 let a zahrnuje studie značně rozdílné kvality.

Limitací většiny studií zaměřených jako primární cíl na dlouhodobé přežívání představuje velikost srovnávaných souborů. Jen výjimečně je předem stanovena potřebná velikost souboru nezbytného pro detekci předem definovaného rozdílu v dlouhodobém přežívání na příslušné úrovni statistické spolehlivosti. Orientačně pro průkaz 15% rozdílu v pětiletém přežívání na obvyklé úrovni spolehlivosti 5 % je potřeba minimálně 150 pacientů v každém rameni studie. Na druhé straně pro spolehlivé vyloučení jakéhokoliv rozdílu v délce přežívání tedy s eliminací chyby II. typu při stejné hladině spolehlivosti je požadovaná velikost souboru, který je nutno randomizovat přibližně 4 000 pacientů, což není samozřejmě technicky dosažitelné formou unicentrické studie. Pro náš soubor platí, že rozdíl v přežívání by se musel pohybovat kolem 15–20 %, aby byl tento rozdíl spolehlivě identifikován.

Porovnáním celkového tří a pětiletého přežívání v našem souboru jsme nenalezli rozdíl jak v dlouhodobém přežívání všech pacientů, tak v podskupinách kurativně a paliativně operovaných pacientů. Trend k lepšímu tří a zejména pětiletému přežívání u všech kurativně laparoskopicky operovaných pacientů nedosáhl statistické významnosti. Tyto závěry souhlasí s literárními údaji [8, 9, 10, 11, 12, 13, 14].

V absolutních číslech se celkové tříleté přežívání po kurativní resekci karcinomu rekta pohybuje v rozmezí 68,4–89 % [8, 9, 13, 15, 16], pětileté přežívání v rozmezí 65–81,4 % [10, 12, 16, 17, 18, 19, 20]. Rozmezí je jistě ovlivněno celou řadou dalších faktorů, zahrnujících selekci pacientů zařazovaných do studie, protokol následného sledování, onkologickou léčbu a další, přesně či méně přesně definované faktory. Námi dosažené výsledky po laparoskopických operacích (79 % tříleté celkové přežívání a 75 % pětileté přežívání) odpovídají plně výše uvedeným literárním údajům.

Analýzy celkového přežívání s ohledem na jednotlivá stadia onemocnění podle TNM klasifikace v našem souboru prokázaly statisticky významně lepší přežívání pro pacienty zařazené do stadia III včetně srovnání Kaplanovy-Meierovy křivky pravděpodobnosti přežívání. Podle literárních údajů srovnávací studie celkového přežívání nenalezly signifikantního rozdílu v přežívání mezi laparoskopickými a otevřenými operacemi karcinomu rekta při zohlednění stadia nemoci. Výsledky podobné našim publikoval v nerandomizované studii Morino a kol. [10]. Udával lepší celkové pětileté přežívání u stadia III a IV karcinomu rekta ve skupině pacientů operovaných laparoskopicky. Tendenci k lepšímu dlouhodobému přežívání popisuje i Jayne a kol. [9] pro skupinu laparoskopických amputací konečníku pro stadium A, avšak bez průkazu statistické významnosti.

Relativní četnost lokálních recidiv se pro laparoskopickou chirurgii karcinomu rekta pohybuje v rozmezí 0–11,1 % [9, 15, 21] a většina prací srovnávajících výskyt lokálních recidiv po laparoskopickém a otevřeném přístupu nepotvrdila rozdíl v četnosti jejich výskytu ve srovnání s otevřenou chirurgií [8, 9, 15, 21]. Sporadicky se ale objevily i práce, popisující vyšší výskyt lokálních recidiv po laparoskopických operacích. Fleshmann a kol. publikoval 19 % lokálních recidiv po laparoskopických amputacích rekta proti 14 % po otevřených amputacích konečníku [22]. Feliciotti a kol. [12] publikoval 20,8 % lokálních recidiv po laparoskopických operacích rekta a 18,2 % po otevřených operacích. Rozdíl nebyl sice statisticky významný, neúměrně vysoké procento recidiv autoři obhajovali výběrem pacientů s vyloučením stadia I podle TNM klasifikace a vysokým podílem pacientů s vyšším stadiem karcinomu. Četnost lokálních recidiv je v našem souboru odpovídající literárním údajům a je vyrovnaná pro srovnávané operační techniky. Absolutní hodnota četnosti výskytu lokálních recidiv při horní hranici limitu udávaného v literatuře může odrážet neselektovaný charakter našeho souboru zahrnující i pacienty s lokálně pokročilejším onemocněním a tedy vyšším rizikem lokálních recidiv. Navíc využití neoadjuvantních postupů v léčbě karcinomu rekta bylo v počátečních letech naší studie spíše sporadické. Stejný závěr se s ohledem na četnost výskytu týká i vzdálených recidiv a generalizace onemocnění. Jediná dokumentovaná metastáza v portu u pacienta stadia III potvrzuje bezpečnost laparoskopického přístupu.

ZÁVĚR

Souhrnně lze uzavřít, že získané výsledky prezentují obecně stejné dlouhodobé přežívání pro laparoskopickou i otevřenou operační techniku při léčbě karcinomu rekta. Pro podskupinu pacientů s karcinomem rekta stadia III podle TNM klasifikace zhoubných novotvarů operovanou laparoskopicky bylo celkové přežívání v našem souboru signifikantně lepší. Spolehlivost výsledků je nicméně jak již bylo uvedeno statisticky limitováno velikostí souboru.

MUDr. Lubomír Martínek

Odboje 1164/4

739 32 Vratimov

e-mail: lubomir.martinek@fnspo.cz