Je celkové přežití objektivním kritériem kvality chirurgické léčby kolorektálního karcinomu?

Súhrn

Sledování kvality chirurgické léčby je základním předpokladem zlepšování péče o pacienta. Pro tento účel je používána řada různých parametrů. U pacientů s kolorektálním karcinomem je za klíčový parametr tradičně považována délka přežití. Celkové přežití (overall survival – OS) by však nemělo být jediným standardem hodnocení kvality chirurgické péče. Pro časná stadia onemocnění, pacienty s neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbou je přežití bez známek nemoci (disease free survival – DFS) vhodnější alternativou. Pro pokročilá stadia s výskytem metastáz je citlivějším parametrem přežití bez progrese onemocnění (progression free survival – PFS) společně s hodnocením kvality života (QoL).

Předpokladem zkvalitnění chirurgické léčby u nemocných s kolorektálním karcinomem je výběr vhodných validních parametrů sledování.

Klíčová slova:
kolorektální karcinom – přežití bez známek nemoci – přežití bez progrese – celkové přežití

Úvod

Kolorektální karcinom je s ohledem na svou aktuální incidenci v České republice stále závažný problém. Chceme-li v této oblasti dále zlepšovat své výsledky ku prospěchu našich pacientů, musí být objektivní hodnocení kvality pevnou součástí péče.

Pro konkrétní hodnocení kvality chirurgické léčby kolorektálního karcinomu můžeme použít různé parametry:

• krátkodobé výsledky (klasifikace komplikací dle Clavien-Dindo, morbidita, mortalita…),
• parametry onkologické radikality výkonu (počty vyšetřených uzlin, úplnost totální mezorektální excize, pozitivita resekčních linií včetně radiálního okraje…),
• dlouhodobé výsledky (celkové přežití, přežití bez známek progrese, přežití specifické pro karcinom, přežití bez progrese, odpověď nádoru, čas do progrese tumoru, přežití po progresi…), kvalita života.

Otázkou je, které parametry skutečně u svých pacientů poctivě sledujeme a které bychom měli z důvodů objektivního hodnocení kvality naší péče sledovat. Situace je ještě komplikovanější skutečností, že kvalita chirurgické léčby kolorektálního karcinomu může být rozdílně hodnocena z pohledu pacienta, z pohledu operujícího chirurga, z pohledu výzkumníka organizujícího klinickou studii, z pohledu plátce zdravotní péče nebo z pohledu organizátora veřejné zdravotní politiky.

Následující přehledový článek je zaměřen na problematiku sledování celkového přežití a vybraných alternativních parametrů u chirurgicky léčených pacientů s kolorektálním karcinomem.

Celkové přežití

Celkové přežití – overall survival (OS) – je dlouhodobě standardně uváděným onkologickým parametrem. Historicky pro něj hovoří jeho smysluplnost, objektivita a nesporný benefit pro pacienty. Jeho výhodou je jasná definice – časový interval od zařazení do studie do okamžiku smrti. Je to údaj lehce měřitelný u všech pacientů bez rizika omylů nebo potenciálních zkreslení (bias) a pokrývá všechny možnosti. Je zároveň dostatečně statisticky senzitivní pro průkaz předpokládaného terapeutického benefitu. Aktuálně je stále často používán i v oblasti kolorektální onkochirurgie jako jeden z parametrů hodnocení kvality chirurgické péče [1]. Americká Food and Drug Administration (FDA) stále považuje OS za nejspolehlivější a preferovaný „end point“ pro studie v oblasti onkologie [2].

Celkové přežití z pohledu pacienta

Ačkoliv se úplné vyléčení nebo prodloužení přežití jeví jako klíčový parametr a cíl léčby u pacientů s kolorektálním karcinomem, existuje bezesporu i početná skupina pacientů zejména s pokročilým onemocněním primárně zainteresovaných spíše na kontrole symptomů spojených s onemocněním a na možnosti vrátit se alespoň částečně k normálním denním aktivitám. Literatura udává, že pacienti s karcinomem častěji upřednostní riziko vážných komplikací výměnou za poměrně malý terapeutický benefit [3,4,5]. Výjimkou je v případě solidních nádorů překvapivě karcinom prostaty, kde dle výzkumu pacienti v USA upřednostnili kvalitu života před jeho prodloužením [6]. Pro naši populaci je jistě obvyklejší přání prodloužení přežití i za cenu podstoupení rizik, chybou je ale tento pohled automaticky předpokládat. Z tohoto úhlu pohledu se stává významnou snaha o pochopení a kvantifikaci očekávání pacientů.

Celkové přežití z pohledu operujícího chirurga

V klinické praxi je snahou chirurga vyléčit pacienta nebo maximálně eliminovat jeho obtíže. U pokročilých maligních onemocnění je možnost vyléčení často limitována a v této situaci může zlepšení kvality života přesněji odrážet benefit chirurgické léčby i její kvalitu. Z pohledu klinika je obvyklé soustředění se na prodloužení přežití, což nemusí vždy odpovídat očekáváním konkrétního pacienta [6]. Nelze tedy automaticky vždy očekávat primárně shodu mezi preferencemi chirurga a představami pacienta a to nutně ovlivňuje hodnocení chirurgické péče v oblasti kolorektální chirurgie.

Celkové přežití jako „end point“ klinických studií

Celkové přežití je dlouhodobě nejen v naší odborné literatuře standardně uváděným parametrem a „měřítkem úspěchu“. Konkrétně v oblasti kolorektálního karcinomu podobně jako u některých dalších solidních tumorů je však jeho objektivita stále více zpochybňována [7]. Celkové přežití je logicky robustním údajem u těch nádorů, kde je léčba po chirurgické intervenci a progresi již málo efektivní. V případě kolorektálního karcinomu se situace v posledních letech změnila. Důvodů je několik. Z pohledu chirurgické léčby je zásadní skutečnost, že výrazné rozšíření dalších efektivních „nechirurgických“ postupů po chirurgické intervenci zkresluje zásadně objektivitu hodnocení výsledků původní chirurgické léčby. Do hodnocení celkového přežití jsou dále zahrnuti pacienti s úmrtím bez souvislosti s nádorovým onemocněním, což v sobě nese zejména při prodlužování přežití rizika potenciálního zkreslení. Navíc sledování prodlužujícího se celkového přežití u kolorektálního karcinomu vyžaduje stále extenzivnější follow-up, což se stává minimálně nepraktickým. A v neposlední řadě je tento parametr naprosto necitlivý pro průkaz krátkodobého benefitu chirurgické léčby a neodráží vůbec změny kvality života.

Alternativy celkového přežití

Celkové přežití z důvodů uvedených v předchozích odstavcích není stále častěji považováno za dostatečně objektivní a relevantní parametr sledování kvality léčby v řadě oblastí onkologie [7]. Proto jsou v odborné literatuře stále intenzivněji používány parametry zástupné a celkové přežití je nahrazováno jinými alternativami.

Objektivní počet odpovědí – objective response rate (ORR) – je definován jako součet částečných a kompletních odpovědí nádoru na léčbu. Zjišťován je časně v intervalu 3–6 měsíců a je jednoduše měřen. Odráží biologickou aktivitu tumoru a hodnocení lze objektivizovat např. druhým nezávislým zaslepeným posouzením. Nevýhodný je v případech sporadické odpovědi nádoru na léčbu a nezachycuje adekvátně přežívání a klinický benefit.

Přežití bez známek nemoci – disease free survival (DFS) – je časový interval od zařazení do studie po recidivu nemoci nebo smrt z jakékoliv příčiny. Tento parametr je využíván stále častěji. Výhodný je v situacích, kde prolongované přežívání činí sledování celkového přežití nepraktickým. Výsledek však může být ovlivněn například duplicitním nádorem [8].

Přežití bez známek progrese – progression free survival (PFS) – je podobně jako DFS udáván stále častěji. Představuje interval od zařazení do studie po progresi onemocnění nebo smrt z jakékoliv příčiny. Cenzorováni jsou pacienti ztracení z následného sledování. PFS je považován za přesnější parametr než ORR [7] a zachycuje v této souvislosti i efekt terapie, která neovlivňuje velikost tumoru.

Čas do progrese tumoru – time to tumor progression (TTP) – udává čas od zařazení do studie po progresi onemocnění. Jde o poměrně validní údaj, protože zemřelí z jakékoliv příčiny jsou na rozdíl od PFS cenzorováni. Údaj tak odráží „kontrolu“ onemocnění a zároveň není ovlivněn úmrtím z jakékoliv příčiny. Čas do progrese tumoru je velmi citlivý na rozdíly v efektivitě léčby, odráží přežívání a má vztah ke kvalitě života. Na druhou stranu je TTP závislý na četnosti kontrol a jejich extenzivnosti ve smyslu analýzy všech potenciálních míst výskytu progrese onemocnění, což je spojeno s dalšími komplikacemi a náklady. Nemusí být navíc jednoznačná korelace mezi zlepšením TTP a benefitem pro pacienta [9].

Všechny výše uvedené parametry jsou dostupné dříve než celkové přežití a zároveň jsou méně ovlivněny úmrtím z jiných příčin, než je nádorové onemocnění. Na druhou stranu ale ne vždy zohledňují kvalitu života a nemusejí ani jednoznačně korelovat s délkou celkového přežití [9].

Hodnocení recidivy či progrese nemoci je navíc značně variabilní, obvykle nestandardizované, a proto obtížně reprodukovatelné a špatně srovnatelné.

Dalšími alternativami celkového přežití mohou být přežití po progresi (post progression survival), čas do progrese symptomů zhoubného onemocnění (time to progression of cancer symptoms), čas do selhání léčby (time to treatment failure), čas do symptomatické deteriorace nebo deteriorace kvality života a některé další.

Pro všechny výše uvedené parametry společně je však nutné, aby ve studii nebo publikaci byly exaktně definovány. Zároveň je nezbytné, aby byla prokázána jejich validita pro konkrétní maligní onemocnění, tj. aby byla prokázána jejich schopnost spolehlivě nahradit údaje celkového přežití a prokázat klinický benefit. A to by mělo platit i pro používání v naší odborné literatuře.

Alternativy celkového přežití pro kolorektální karcinom

Jak už bylo dříve uvedeno, celkové přežití není konkrétně pro kolorektální karcinom považováno za absolutně spolehlivé měřítko kvality léčby zejména u pokročilejších stadií onemocnění [10]. V recentních publikacích jsou výsledky chirurgické léčby kolorektálního karcinomu stále častěji prezentovány ve formě přežití bez známek nemoci (DFS) a přežití bez známek progrese (PFS). Praktickým důvodem je skutečnost, že DFS a PFS jsou u kolorektálního karcinomu dostupné časově dříve než výsledky celkového přežití a tyto údaje jsou méně ovlivněny úmrtím z nenádorových příčin. Významné je, že na rozdíl od OS nejsou ovlivněny následnou léčbou druhé a třetí linie po progresi onemocnění.

Vzhledem ke svým charakteristikám je sledování DFS vhodnější pro časná stadia a pro pacienty s neoadjuvantní a adjuvantní léčbou kolorektálního karcinomu. PFS je vhodnější pro pokročilá onemocnění s metastazováním, kde pro hodnocení kvality chirurgické péče hraje významnou roli i posouzení kvality života. Na základě metaanalýzy Chirila a kol. je PFS, eventuálně PFS agregované s TTP užitečným a robustním nástrojem poskytujícím spolehlivou predikci zlepšení celkového přežívání [11]. Lze nicméně očekávat, že efekt na OS bude méně výrazný než efekt na PFS [11]. Obdobně v práci Shi a kol. [12] a Sargent a kol. [13] byl DFS potvrzen jako validní náhrada celkového přežití pro hodnocení léčby u karcinomu kolon. Naopak TTP a ORR neprokázaly přesnou predikci celkového přežití pro kolorektální karcinom [14,15].

Nicméně ani PFS, ani DFS nejsou dokonalými měřítky kvality chirurgické péče u pacienta s kolorektálním karcinomem. Jsou totiž závislé na individuálním rozhodnutí a konkrétně odrážejí zvolenou metodiku hodnocení a strukturu plánování kontrol. Stanovení progrese nebo recidivy onemocnění není jednoznačným datem progrese či recidivy, ale datem, kdy byla tato událost diagnostikována. To komplikuje vzájemné srovnávání mezi studiemi s rozdílnými pravidly (intervaly) kontrol. Jednoznačný není ani vztah mezi PFS a OS [16]. Žádný z těchto parametrů také neposkytuje informaci o tom, jak se pacient cítí a jak „funguje“.

Závěr

Předpokladem kvalitní chirurgické léčby je zpětné hodnocení její kvality na základě analýzy spolehlivých parametrů. Je jistě škoda, když dobrá práce ztratí špatným výběrem sledovaných parametrů.

Celkové přežití nemusí být optimálním nástrojem pro objektivní hodnocení kvality chirurgické péče o pacienta s kolorektálním karcinomem. Přežití bez známek nemoci (DFS) a přežití bez progrese onemocnění (PFS) mohou za určitých okolností představovat praktičtější a hlavně relevantnější údaj o kvalitě chirurgické péče společně s hodnocením kvality života.

Zkratky:

DFS – přežití bez známek nemoci (disease free survival)

ORR – objektivní počet odpovědí (objective response rate)

OS – celkové přežití (overall survival)

PFS – přežití bez progrese onemocnění (progression free survival)

QoL – kvalita života (quality of life)

TTP – čas do progrese tumoru (time to tumor progression)

MUDr. Lubomír Martínek, Ph.D.

Odboje 1164

739 32 Vratimov

e-mail: lubomir.martinek@fno.cz