Jaterní a plicní metastázy kolorektálního karcinomu – zkušenosti Chirurgické kliniky FN v Plzni

Súhrn

Úvod:
Jaterní a plicní metastázy kolorektálního karcinomu se vyvinou přibližně u 20–70 %, resp. u 10–22% nemocných s kolorektálním karcinomem. Otázka jejich optimální léčby je stále předmětem mnoha diskuzí. Cílem práce proto bylo zhodnocení výsledků chirurgické léčby v rámci multimodálního léčebného postupu.

Materiál a metodika:
V letech 2002–4/2013 jsme řešili celkem 30 nemocných s oběma typy metastáz kolorektálního karcinomu. Průměrný věk nemocných byl 62,8 ± 10,7 roku. U 19 nemocných se jednalo o metachronní a u 11 pak o synchronní metastázy. U metachronních metastáz předcházely jaterní metastázy ve 14 případech plicním a plicní metastázy pak byly diagnostikovány před jaterními u 5 nemocných. U sedmi nemocných se oba typy metastáz vyskytly současně. Jaterní resekci jsme provedli u 23, radiofrekvenční ablaci (RFA) u 7 nemocných. U 15 nemocných s plicními metastázami byla provedena laserová metastasektomie, u 14 pak plicní resekce a u jednoho nemocného RFA ložisek. U 25 nemocných jaterní výkon předcházel výkonu plicnímu. 73,3 % nemocných mělo následnou adjuvantní onkologickou léčbu.

Výsledky:
Do 30 dní po operaci zemřel 1 nemocný (3,3 %) na aktinomykotickou sepsi komplikovanou infekcí methicillin rezistentním stafylokokem. Morbidita souboru činila 10 % K recidivě metastáz v játrech došlo u 6 nemocných, u všech byla provedena RFA. Medián celkového a bezpříznakového přežívání nemocných po primární operaci metastáz byl 6,9, resp. 1,1 roku.

Závěr:
Chirurgická léčba je jedinou alternativou v rámci multimodální léčby nemocných s jaterními a plicními metastázami kolorektálního původu, která nabízí nemocným dobré dlouhodobé výsledky.

Klíčová slova:
jaterní a plicní metastázy kolorektálního karcinomu – chirurgická léčba

Úvod

Synchronní a metachronní metastázy kolorektálního karcinomu jsou diagnostikovány u 60–70 % nemocných. Nejčastější jejich lokalizací jsou právě játra (ve 20 až 70 %) a plíce (v 10–20 %) – 1, 2. Radikální chirurgická léčba jaterních i plicních metastáz kolorektálního původu je dnes nezpochybnitelnou metodou v rámci multimodální onkochirurgické léčby, nabízející nemocným kvalitní dlouhodobé přežívání. 5leté celkové přežívání po resekci jater ve spojení s onkologickou léčbou se dnes v řadě studií pohybuje mezi 35–58 % [3,4] a u plic pak mezi 21–43 % [5,6]. Samotná onkologická léčba pak přináší minimální efekt s 5letým celkovým přežíváním jen v 0,4–4 % nemocných. Obecné pravidlo chirurgické léčby u metastazujícího kolorektálního karcinomu je radikální resekce všech chirurgicky řešitelných metastáz. To platí rovněž pro jaterní a plicní metastázy, ať již diagnostikované současně, nebo v různém časovém intervalu po sobě. Nicméně stále zůstává řada otázek v oblasti léčby nemocných s jaterními a plicními metastázami kolorektálního původu nedořešených především z hlediska optimalizace výběru nemocných k resekční léčbě. Studie navazuje na naši práci publikovanou před 3 lety [7] a snaží se o zhodnocení dlouhodobějších výsledků onkochirurgických postupů při řešení jaterních a plicních metastáz kolorektálního karcinomu.

Materiál a metodika

V letech 2002 až 4/2013 jsme řešili celkem 30 nemocných s jaterními (JMKRK) a plicními metastázami (PMKRK) kolorektálního karcinomu. Jednalo se o 20 mužů a 10 žen průměrného věku 62,8 ± 10,7 roku (32–75 let). Primárním nádorem byl ve 13 případech karcinom rekta, v 9 karcinom rektosigmatu a v 8 případech se jednalo o karcinom tračníku. U 19 nemocných šlo o metachronní a u 11 pak o synchronní metastázy ve vztahu k primárnímu nádoru. U metachronních metastáz předcházely JMKRK ve 14 případech PMKRK a PMKRK pak byly diagnostikovány před JMKRK u 5 nemocných. Metachronní metastázy byly diagnostikovány v intervalu 10 měsíců – 5,6 roku po operaci primárního nádoru. U sedmi nemocných se JMKRK a PMKRK vyskytly současně. U 23 nemocných byl interval mezi výskytem obou typů metastáz 1 měsíc – 4 roky.

Léčebná strategie u každého nemocného byla zvolena multioborovým onkochirurgickým týmem. U současného výskytu obou typů metastáz jsme nejprve volili operaci JMKRK a poté v intervalu 14–60 dní operaci plic. Velkou jaterní resekci (> 3 jaterní segmenty) jsme provedli u 13 nemocných, malou resekci u 10 nemocných, RFA u 7 nemocných. U 15 nemocných s PMKRK jsme provedli laserovou metastasektomii, u 12 klínovitou resekci, nebo segmentektomii, 2krát lobektomii a 1krát RFA navigovanou výpočetní tomografií. Osm nemocných mělo bilobární PMKRK, kdy jsme v jedné době nejprve provedli sanaci ložisek v jednom plicním křídle a v intervalu 14 dní – 1 měsíce pak výkon na druhém plicním křídle. 22 (73,3 %) nemocných mělo následnou adjuvantní chemoterapii po posledním primárním výkonu pro metastatický proces (nejčastěji FOLFOX, nebo kombinaci FOLFOX s cílenou biologickou léčbou), 8 nemocných nebylo dále onkologicky léčeno – Tab. 1.

Statistická analýza byla provedena s užitím SW SAS (SAS Institute Inc., USA). Pro měřené parametry v celém souboru a v jednotlivých skupinách byly počítány základní statistické údaje jako průměr, směrodatná odchylka, rozptyl, medián, minimum, maximum. Analýza celkového přežití a času do progrese byla zpracována užitím Kaplan - Meierové analýzy přežití a Coxova regresního modelu. Rozdíly v přežití mezi zkoumanými skupinami byly testovány pomocí tzv. Log-rank testu.

Výsledky

Do 30 dní po operaci exitoval jeden nemocný (3,3 %) po torakotomii na aktinomykotickou sepsi komplikovanou infekcí methicillin rezistentním stafylokokem. U tří nemocných došlo k pooperační komplikaci (10 %). Jedenkrát se jednalo o výše popsanou sepsi, dvakrát o absces jater po RFA. K recidivě metastatického procesu v jaterním parenchymu došlo u 6 nemocných v intervalu 12–27 měsíců po operaci pro JMKRK. U všech nemocných jsme provedli RFA jater jako sekundární výkon otevřenou nebo transkutánní cestou. U jednoho nemocného jsme pro recidivu JMKRK využili RFA 4 krát po sobě v intervalu 30 měsíců od primární operace jater.

Celkové přežívání od primární operace metastáz bez ohledu na to, zda první byly řešeny JMKRK, nebo PMKRK bylo 4,6 ± 1,8 roku, s mediánem přežití 6,9 let (Graf 1). Pokud byl primární operací jaterní výkon (resekce, RFA) pak 1 a 3 roky po operaci přežívalo 93,1 % a 74,8 % nemocných s průměrem přežití 3,1 ± 1,8 roku (Graf 2). Vzhledem k malému počtu nemocných (N=5), u kterých byla primárním výkonem plicní operace a sekundárním jaterní, jsme celkové přežívání nehodnotili. 1 a 3leté bezpříznakové přežívání celé skupiny nemocných opět bez ohledu na to, zda primárním výkonem byla jaterní nebo plicní operace, bylo 53,3, resp. 6,7 %. (Graf 3). U nemocných, kde primárním výkonem byla jaterní operace, bylo 1 a 3leté bezpříznakové přežívání 83,3 a 39,4 % s průměrem 3,1 ± 1,8 roku (Graf 4).

Diskuze

U 50–70 % nemocných s kolorektálním karcinomem se v různém časovém období vyvine metastatický proces. Nejčastěji dochází ke vzniku JMKRK (ve 20–70 %) a PMKRK (v 10–22 %) – 8,9. Dnes není pochyb o tom, že jedinou účinnou léčbou jak JMKRK, tak PMKRK je chirurgická operace, doplněná v řadě případů termoablačními, či dalšími metodami v rámci multimodálního onkochirurgického přístupu. Pětileté přežívání nemocných s JMKRK po radikální chirurgické léčbě se v současnosti pohybuje mezi 35–58 % a u PMKRK pak mezi 21–43 % [10,11,12]. Nicméně jen 15–25 % nemocných s JMKRK a 50 % nemocných s PMKRK je primárně operovatelných.

Ještě donedávna převládal názor, že přítomnost metastáz kolorektálního karcinomu ve více systémech v organismu je znakem generalizace nádoru a nemocní byli léčeni onkologickou nebo v nejzazším případě jen symptomatickou léčbou. V současnosti platí jednoznačné pravidlo z hlediska resekability metastatického procesu. Pokud celkový stav nemocného umožňuje radikální chirurgické odstranění metastáz buď v rámci jednoho nebo víceetapových výkonů, pak největší profit pro nemocného má jaterní resekce, event. doplněná dalšími metodami (RFA, ireverzibilní elektroporace, mikrovlnná ablace). To platí i pro aktivní chirurgický postup u JMKRK se synchronními nebo metachronními PMKRK, či pro PMKRK, které předcházejí vzniku JMKRK. Pokud jde o synchronní JMKRK a PMKRK pak obyčejně operujeme v souladu s literárními údaji [13,14] nejprve JMKRK a v odstupu dvou a více týdnů (v závislosti na rekonvalescenci nemocného po první operaci) pak PMKRK. Jiné skupiny [15,16] pak upřednostňují z obavy o resekabilitu procesu nejprve operovat pokročilejší proces. Otázka operací obou orgánů v jedné době není stále dořešena a existují na ni protichůdné názory. Nicméně převládají názory o postupné, etapové operaci, tak jak ji uvádíme výše. Simultánní resekce je považována za rizikovou a dokonce vedoucí k šíření nádorového procesu při nadměrné operační zátěži organismu, která je spojena se snížením jeho imunitní odpovědi [17].

Pokud jde o chirurgicky řešitelné metastázy v obou jaterních lalocích s nedostatečným zbytkovým objemem jater po jejich odstranění (FRLV – future remnant liver volume), pak je vhodné provést odstranění PMKRK a v další etapě odstranit JMKRK z levého laloku s následnou embolizací pravé větve portální žíly a s odstupem 4–6 týdnů po nárůstu levého laloku jater dokončit pravostrannou hepatektomii. Nicméně tzv. etapových způsobů v oblasti řešení JMKRK je více. Jedná se o chemo-bioterapeutický downsizing s následnou resekcí a/nebo RFA, mikrovlnnou ablací jaterních ložisek, či využítí metody ireverzibilní elektroporace [18]. I když dlouhodobé přežívání těchto nemocných po tzv. „rescue“ terapii je nižší v porovnání s primárně resekabilními JMKRK, pak je přesto velmi významné (36 % versus 71 % u JMKRK a 23 % versus 72 % pro PMKRK)

Výsledky operací pro JMKRK a PMKRK závisejí na řadě faktorů. Jedná se o celkový objem JMKRK a PMKRK a jejich počet, nutnost užití „rescue“ terapie, radikalitu resekce (R0), invazi nádoru do cévních struktur, hladiny karcinoembryonálního antigenu, které jsou zásadními faktory pro dlouhodobou prognózu nemocných. Uvádí se rovněž, že nemocní s primárními PMKRK a sekundárními JMKRK mají horší dlouhodobou prognózu. Možným vysvětlením je faktor jaterního filtru nádorových buněk. Pokud se jako první objeví PMKRK, pak to obecně znamená jakési hematogenní obejití jaterního filtru s možnou generalizací do ostatních orgánů [19]. Proto metastazující karcinomy dolního rekta mohou být spojeny s horší prognózou nemocných. Nicméně výsledky radikální chirurgické léčby u nemocných s JMKRK a PMKRK jsou obecně velmi kvalitní. Literární údaje uvádějí průměrné 5leté přežívání u 40 % nemocných [20, 21], některé pak i významně vyšší – 61 % [22], tomu odpovídají i naše výsledky.

Otázka neoadjuvantní onkologické léčby u primárně resekabilních JMKRK a PMKRK není zcela vyřešena [23]. Na našem pracovišti volíme včasný radikální chirurgický postup pro primární operaci metastáz a druhý výkon se snažíme provést v co nejkratším intervalu po prvním. Po zhojení nemocného je pak ve většině případů pod vedením onkologa dále podávána chemoterapie často spojená s cílenou biologickou léčbou. Otázka zařazení adjuvantní cílené biologické léčby (na základě výsledků K-ras antigenu) je stále předmětem diskuzí [24,25] a bude nepochybně nutná velká randomizovaná studie k vytvoření doporučeného postupu.

Opakované operace nebo RFA při recidivě procesu na játrech a plicích jsou jedinou možnou metodou prodlužující signifikantně přežívání nemocných a pokud je to možné, mají být provedeny. Dnes nepředstavují větší zátěž pro nemocného v porovnání s primárními operacemi pro metastatický proces a rovněž jejich dlouhodobé výsledky jsou prakticky stejné jako po primárních operacích.

Závěr

Radikální chirurgický přístup v rámci multimodálních onkochirurgických postupů u nemocných s JMKRK a PMKRK je jedinou možnou léčebnou alternativou, jak nemocným prodloužit kvalitní život. Naše strategie u synchronních metastáz spočívá nejprve v operaci JMKRK a poté v operaci PMKRK. Z hlediska jaterních výkonů volíme, pokud je to možné, tkáň šetřící výkony s využitím termoablačních technik. U PMKRK je výhodná laserová metastasektomie nebo klínovité resekce. Nicméně v problematice řešení jaterních a plicních metastáz kolorektálního původu zůstává řada nedořešených otázek, kterými jsou především u synchronních metastáz posloupnost výkonu na jednotlivých orgánech, využití perioperační onkologické léčby zejména u nemocných s primárními PMKRK, které mají obecně horší prognózu, a dále u nemocných s metastazujícím karcinomem rekta. V tomto smyslu budou nutné další studie, které by měly odpovědět na výše uvedené otázky.

Podpořeno Výzkumným projektem P 36 Univerzity Karlovy v Praze

Prof. MUDr. Vladislav Třeška, DrSc.

U Českého dvora 11

326 00 Plzeň

e-mail: treska@fnplzen.cz