Metastázy do pankreatu − diagnostika a možnosti radikální léčby, komplikace, přežívání

Súhrn

Úvod:
Metastázy do pankreatu nejsou obvyklé, nárůst jejich incidence je však v klinické praxi patrný. Přínos pankreatických resekcí obecně u metastatického postižení není zcela jasný a je stále diskutován. Nejčastějším primárním tumorem metastazujícím do pankreatu je renální karcinom – radikální výkony jsou možné u jeho solitárních a některých mnohočetných metastáz. Resekce u metastáz maligního melanomu či ovaria jsou považovány spíše za paliativní. Cílem práce bylo analyzovat vlastní sestavu nemocných s metastázami do pankreatu a výsledky jejich léčby.

Metody:
Databáze nemocných, kteří podstoupili resekci pankreatu, byla analyzována k identifikaci operovaných pro metastázu do pankreatu. Charakteristiky pacientů a tumorů jsou hodnoceny využitím metod deskriptivní statistiky.

Výsledky:
Za období 2006−2014 podstoupilo 312 nemocných resekci pankreatu pro maligní onemocnění, 9 z nich bylo operováno pro metastázu do pankreatu (2,8 %). Všichni kromě jednoho byli asymptomatičtí, symptomatický nemocný měl krvácení do zažívacího traktu. Medián doby od primární operace do resekce metastázy byl 12 let (4−21 let). Nejčastější lokalizace metastáz byla hlava pankreatu (n=4), nejčastější primární tumor byl renální karcinom (n=7). Dalšími byly po jednom maligní melanom a ovariální karcinom – serózní papilární cystadenokarcinom. Nejčastějším výkonem byla pylorus šetřící pankreatoduodenektomie (n=4). Medián operační doby byl 247 minut (126−375 minut). Šest operovaných nemělo pooperační komplikaci, medián délky hospitalizace u nekomplikovaných byl 9,5 dne (8−12 dnů). Komplikace se objevily u tří nemocných. V jednom případě se měsíc po resekci hlavy pankreatu (PPDPE) objevilo krvácení – postpankreatektomická hemoragie typ C, které si vynutilo reoperaci. Další nemocný po PPDPE měl rannou komplikaci. Jedna nemocná byla operovaná 2x, nejprve resekce krčku pro malou metastázu renálního karcinomu s komplikací píštělí typu B (reoperace – drenáž kolekce při leaku pankreatikojejunální anastomózy) a po 2 letech resekce kaudy pro další metastázu – píštěl typu A. Nikdo nezemřel v souvislosti s operací. U čtyř nemocných byly metastázy mnohočetné, vždy se jednalo o renální karcinom. Medián doby sledování je 11,5 měsíce (3−34 měsíce). Nejkratší přežití měla nemocná po primární resekci a následném dokončení pankreatektomie – 101 dnů. Dále zemřeli dva nemocní: 12 měsíců od resekce kaudy pankreatu pro metastázu maligního melanomu a 34 měsíců po PPDPE pro metastázu RCC. Ostatní žijí bez recidivy původního onemocnění.

Závěr:
Přežití po resekci pankreatu pro metastatický renální karcinom je příznivé. Mortalita těchto výkonů je nízká až nulová, morbidita akceptovatelná – obdobná jako u resekcí pankreatu pro maligní onemocnění, lze je považovat za bezpečné. Pro včasnou diagnostiku těchto rekurentních lézí je vhodné celoživotní sledování nemocných po primární operaci pro renální karcinom. Resekce u metastáz maligního melanomu a karcinomu ovaria jsou považovány za paliativní a indikují se na základě mezioborového přístupu individuálně.

Klíčová slova:
metastázy – pankreas − resekce

Úvod

Nádorová onemocnění pankreatu jsou téměř vždy primární tumory vycházející z buněk pankreatu. Metastázy do pankreatu nejsou časté a představují jen 2 % ze všech maligních pankreatických lézí [1−3]. Většina pankreatických metastáz je součástí již generalizovaného onemocnění a u těchto nemocných nemá chirurgická léčba kurabilní potenciál. Ačkoliv jsou izolované metastázy do pankreatu vzácné, velká pankreatická centra se s nimi setkávají stále častěji a v databázích (PubMed) přibývá prezentovaných souborů či případů [4−6]. Nejčastější primární nádory metastazující do pankreatu jsou renální karcinom, kolorektální karcinom, melanom, karcinom prsu, karcinom plic a sarkom [1]. Přesná předoperační diagnostika těchto lézí může být obtížná, nicméně anamnéza již prodělaného maligního onemocnění, např. renální karcinom (RCC), a především vaskularizovaný charakter ložisek mohou s vyšší mírou pravděpodobnosti napovídat typ nádoru v pankreatu. Pankreatické metastázy jsou ve více než polovině případů asymptomatické, mohou být detekovány při sledování po primární operaci nebo jako incidentální nádory při vyšetření z jiných důvodů [2,3,7]. Většina sdělení zabývajících se pankreatickými metastázami prezentuje jen malé počty či kazuistiky. Neexistují tedy jednoznačná doporučení terapeutického postupu. Zvyšující se množství informací o zlepšeném přežívání nemocných po resekcích jiných než kolorektálních metastáz – karcinomu prsu, renálního karcinomu, GISTu [2] – opravňují k rozšíření chirurgie metastáz i na metastázy v pankreatu. Redukce mortality a závažné morbidity v pankreatické chirurgii v posledních dekádách umožňuje i bezpečnou chirurgii metastáz do pankreatu. Cílem studie je analyzovat soubor nemocných, kteří podstoupili resekci pankreatu pro metastatické postižení jiným primárním nádorovým onemocněním, než je karcinom pankreatu, včetně jejich léčby, komplikací a přežívání.

Metody 

Do studie byli zahrnuti nemocní, kteří podstoupili v letech 2006−2014 resekční výkon na pankreatu pro metastatické postižení primárně extrapankreatickým nádorem. Jedná se o retrospektivní analýzu databáze, která je prospektivně vedena a udržována na I. chirurgické klinice Fakultní nemocnice Olomouc od roku 2006. Klasifikace pooperačních komplikací vychází z Clavien-Dindo klasifikace (CD) [8], specifické komplikace pankreatické chirurgie jsou definovány ISGPS – pankreatická píštěl, postpankreatektomická hemoragie, opožděná evakuace žaludku [9,10,11].

Výsledky

Za období 9 let (2006–2014) podstoupilo 400 nemocných resekční výkon na pankreatu. 312 nemocných bylo operováno pro zhoubné onemocnění, u devíti z nich (2,8 %) bylo pro metastatické postižení pankreatu extrapankreatickou primární malignitou provedeno 10 resekčních výkonů.

Demografická data a komorbidity jednotlivých nemocných jsou shrnuty v Tab. 1. Medián věku v době operace na pankreatu byl 66 let, rozmezí 39–75 roků. Symptomy, diagnostické metody a odstup od primárního výkonu shrnuje Tab. 2. Diagnóza byla stanovena na základě zobrazovacích metod prováděných v rámci dispenzarizace původního onemocnění (RCC, maligní melanom, papilární serózní cystadenokarcinom ovaria), častěji však pro nespecifické potíže již mimo pravidelnou dispenzarizaci. Odstup od primární operace byl v průměru 12,7 roku, medián 12 let a rozmezí 4−21 let. Jediný symptomatický nemocný byl muž 19 let po levostranné nefrektomii s malým ložiskem v těle pankreatu velikosti 20 mm a s objemným ložiskem vycházejícím z hlavy pankreatu o průměru 10 cm prorůstajícím do lumen duodena, projevující se symptomy plynoucími z anémie: únavnost, nevýkonnost. V době stanovení diagnózy bylo patrné již makroskopicky a klinicky významné krvácení do horní části zažívacího traktu. Všichni nemocní s metastázou do pankreatu podstoupili USG vyšetření a na základě nálezu na pankreatu i zpřesnění CT. PETCT následovalo u 7 nemocných (77,7 %), k detekci případných dalších metastáz, EUS s FNAB bylo provedeno u 3 (33,3 %). Primárními výkony byly ve 4 případech levostranná nefrektomie, 3x pravostranná nefrektomie (RCC) a po jednom případu resekce tonzily (melanom) a hysterektomie s ovarektomií (papilární serózní cystadenokarcinom ovaria).

Operační výkony a komplikace

Celkem bylo provedeno 10 resekčních výkonů na pankreatu u devíti nemocných. Čtyři nemocní s lokalizací tumoru v hlavě pankreatu podstoupili pravostrannou hemipankreatoduodenektomii – pylorus zachovávající modifikaci (Traverso-Longmire). Tři pak levostrannou pankreatektomii a jedna nemocná totální pankreatektomii pro mnohočetné objemné léze pankreatu. Jedna nemocná podstoupila resekci krčku pankreatu pro malou metastázu velikosti 15 mm. Po cca 2 letech podstoupila další výkon – resekci kaudy pro další metachronní ložisko velikosti 12 mm. Nikdo z operovaných nezemřel v souvislosti s operací. Tab. 3 shrnuje počty jednotlivých výkonů včetně operačních časů a délky hospitalizace.

Tab. 4 shrnuje specifické komplikace pankreatické chirurgie, využívá klasifikaci komplikací podle Clavien-Dindo (CD) a uvádí vliv na délku hospitalizace.

V sestavě nemocných jsme zaznamenali nekomplikovaný průběh u 6 z 9 operovaných – CD 0 – bez odchylky od obvyklého pooperačního průběhu s délkou hospitalizace 8–12 dnů, průměr 9,7 dne, medián 9 dnů. Menší komplikace byly u dvou nemocných: 1. ranná komplikace a febrilie u nemocného po PPDPE (CD II), řešeno lokálně a ATB a 2. pankreatická píštěl u nemocné po resekci kaudy pankreatu (CD II), řešeno ATB a dočasně ponechaným drénem ke kaudě pankreatu, který byl ponechán od primární operace. Závažnější komplikace byly u dvou nemocných, u nichž byly nutné reoperace. U nemocné po resekci krčku pankreatu s anastomózou těla na kličku tenkého střeva – absces na podkladě píštěle typu B, řešeno drenáží (CD IIIb). Jedná se o stejnou nemocnou s komplikací po resekci kaudy. Druhá reoperace byla nutná u nemocné v odstupu 30 dnů od PPDPE pro postpankreatektomickou hemoragii z pseudoaneuryzmatu pahýlu arteria gastroduodenalis (CD IV), která si vynutila revizi pro život ohrožující krvácení a byla řešena chirurgicky opichem krvácející tepny. V důsledku krvácení a jeho chirurgického řešení nastala nereparabilní situace v místě PJA a byli jsme nuceni provést dokončení pankreatektomie (hospitalizace 14+13 dnů).

Patologické nálezy

V sedmi případech se jednalo o nemocné s metastázou RCC. U tří nemocných byly metastázy vícečetné. Velikosti tumorů byly průměrně 53,3 mm, medián 42,5 mm, rozmezí 12−100 mm. Velikosti metastáz u melanomu a karcinomu ovaria byly 15 mm, resp. 20 mm. Interval mezi primární operací – nefrektomií – a operací metastázy byl 8−21 let, medián 13 roků. Intervaly mezi primární operací u nemocných s melanomem a karcinomem ovaria byly 4, resp. 11 roků.

Analýza přežívání

Sestava je početně malá a seriózní statistickou analýzu soubor neumožňuje. Medián sledování celé naší skupiny je 1,1 roku, (6 měsíců–4 roky). Nemocní s metastázou renálního karcinomu byli operováni převážně v posledních 3 letech. Nejkratší přežití v naší sestavě jsme zaznamenali u nemocné s pooperační komplikací po PPDPE, patrně na následky vynucené totální pankreatektomie pro postpankreatektomickou hemoragii PPH – více než 3 měsíce. Jeden nemocný ze skupiny RCC zemřel 34 měsíců od PPDPE na generalizaci onemocnění. Ostatní nemocní žijí bez známek nemoci 6, 9, 12, 24, 32 měsíců – RCC, a nemocná po resekci pro karcinom ovaria žije bez známek onemocnění 51 měsíců.

Diskuze 

Chirurgie metastáz s kurativním záměrem se stala standardem pro mnohá maligní onemocnění. Resekce izolovaných metastáz kolorektálního karcinomu, GISTu, neuroendokrinních nádorů, RCC a sarkomů jsou spojeny s delším přežíváním, mnohdy i s vyléčením [2]. Incidence karcinomu pankreatu v ČR pozvolna narůstá a zaujímá 2. místo ve světě. V současnosti je karcinom pankreatu 4. nejčastějším úmrtím na maligní onemocnění zažívacího traktu. Mortalita incidenci v jejím trendu kopíruje. Incidence ZN ledviny je v ČR nejvyšší na světě, v posledních letech spíše však stabilní a mortalita pozvolna klesá. V posledním desetiletí sledujeme častější záchyt časnějších stadií [12]. Metastázy do pankreatu nejsou časté, představují cca 2 % malignit pankreatu. Nejčastějším primárním onemocněním metastazujícím do pankreatu je nejen v naší sestavě renální karcinom. V posledních letech metastáz do pankreatu nepatrně přibývá. Dalšími primárními nádory metastazujícími do pankreatu jsou kolorektální karcinom, karcinom plicní, melanom, karcinom prsu, sarkom a epiteliální nádory ovaria. V naší sestavě jsme identifikovali kromě 7 nemocných s renálním karcinomem po 1 nemocném s metastázou maligního melanomu a karcinomu ovaria. 

RCC

Karcinom ledviny představuje 2 % všech maligních nádorů dospělého věku. Postihuje častěji muže a nejvyššího výskytu dosahuje mezi 60−70 lety věku [6]. RCC časného stadia má vysoké celkové přežití − až 95 % [13]. Asi 20−30 % nemocných má však již v době stanovení diagnózy metastázy. Nemocní s generalizovaným onemocněním pak mají 5leté přežití nižší než 10 % [14]. V posledních letech byly publikovány zejména z velkých pankreatochirurgických center sestavy nemocných s metastázami RCC do pankreatu, některé i s analýzou přežívání [2,7,13−17]. Převážná většina publikací je však formou kazuistik jednotlivých případů bez možnosti hlubší analýzy. Rozsáhlou databázovou analýzou provedenou Spertim a spol. (2014) bylo identifikováno 293 pacientů s metastatickým postižením pankreatu renálním karcinomem [1]. RCC je nejčastějším primárním onemocněním metastazujícím do pankreatu nejen v naší populaci (kromě Číny, kde dominuje plicní karcinom). Postihuje věkovou skupinu nemocných nad 60 let (námi prezentovaná sestava 60−75 let), obvykle delší dobu od primární operace (8−21 let). Pankreatické metastázy jsou obvykle asymptomatické a jsou diagnostikovány buď v rámci již nesystematicky vedené dispenzarizace, nebo nahodile. To dokládá i velikost ložisek, v naší sestavě je medián velikosti 42,5 mm a rozmezí 12−100 mm. U nemocných s asymptomatickým ložiskem v pankreatu a s anamnézou operace pro RCC je potřebné pomýšlet na toto onemocnění. Na CT nálezech vykazují ložiska vyšší vaskularizaci a v diferenciální diagnostice přicházejí v úvahu endokrinní tumory. Na základě naší analýzy ke stanovení diagnózy přispěla zejména CT, u většiny bylo provedeno i PETCT, ale pro diagnostiku a následný management je nepovažujeme za nezbytné. Výjimečně byla provedena EUS s FNAB. Výskyt synchronních metastáz RCC do pankreatu je udáván v 15–27 %, jsou však projevem generalizovaného onemocnění a resekce pankreatu poskytuje jen omezený benefit [1,16]. Všichni naši nemocní měli metachronní metastázy. DFI interval kratší než 2 roky u metachronních metastáz je spojován s horším přežíváním [1,17]. U pankreatických rekurencí se udává 104 měsíců (0−348) [1], v naší sestavě je interval delší – medián je 156 měsíců (96−252). Mnohočetné sekundární pankreatické léze byly zjištěny téměř u poloviny ze všech našich nemocných (44 %). Jedna nemocná měla dva roky po první resekci ložiska v krčku pankreatu další metachronní ložisko v kaudě pankreatu, podstoupila resekci kaudy a je dále sledována. Jeden nemocný, operovaný pro objemné ložisko v hlavě pankreatu pro krvácení, měl již v době operace druhé menší ložisko velikosti 2 cm v těle pankreatu. Jedná se o polymorbidního nemocného s anamnézou těžké CMP s funkčním, zejména motorickým deficitem. Totální pankreatektomie by jako primární výkon u něj vedla k velké deterioraci kvality života s jistým diabetem. Vzhledem k těmto souvislostem byla ve shodě s nemocným provedena PPDPE zejména z důvodu krvácení a z důvodu možné očekávané obstrukce GITu. Ponechané ložisko v těle pankreatu je cca 20 mm, od operace zatím stabilní (12 měsíců), nemocný výkon (PPDPE) přestál bez větších obtíží a bez komplikací a mohl být 10. pooperační den propuštěn do domácí péče. Všichni žijící nemocní jsou dále sledováni onkologem či chirurgem bez recidivy onemocnění.

Maligní melanom

Maligní melanom může metastazovat do zažívacího traktu. Metastázy do pankreatu byly popsány celkem u 38 nemocných v 24 pracech zabývajících se chirurgickou léčbou metastáz maligního melanomu [1]. Jsou prezentovány převážně v kazuistických sděleních jednotlivých případů, jen 4 práce prezentují 2, 4, 5 a 8 nemocných [18−21]. Primární nádor vycházel z kůže u 12 případů, 6 bylo okulárních melanomů, jeden nosní dutiny a ve 20 případech nebylo primární onemocnění známo. Ve srovnání s jinými primárními nádory je maligní melanom spojen se špatnou prognózou. Primární lokalizací tumoru u prezentovaného nemocného byla tonzila vpravo u 35letého muže. Více než 4,5 roku po primární resekci pravé tonzily (DFI 3,5 roku, poté PETCT prokazuje ložiska v pankreatu a v plicích, podána systémová CHT – cisDDP, IL2, INF alfa – po 3 měsících na PETCT kompletní odpověď, při další kontrole po 3 měsících na PETCT opět ložiska v původním rozsahu). Multioborovým konziliem bylo navrženo paliativní postupné chirurgické odstranění metastáz – pankreas solitární, plíce vícečetné. Nemocný postupně podstoupil paliativní resekci kaudy pankreatu, nekomplikovaný výkon s dimisí 9. pooperační den. Další výkony byly 1. VATS precizní excize 3 ložisek z pravé plíce a 2. precizní excize uzliny a extraanatomická resekce hrotu 8. segmentu levé plíce – vždy metastázy maligního melanomu. Pacient zemřel 13 měsíců po resekci pankreatu na generalizaci onemocnění – více než 5,5 roku od prvotní operace a stanovení diagnózy maligního melanomu. Ačkoliv není srovnatelná skupina nemocných léčených neoperačně, prognóza operovaných není příznivá (3–108 měsíců). Chirurgický přístup je považován za paliativní, zejména u izolovaných lézí a přichází v úvahu jako součást multimodální léčby tohoto onemocnění [1,21,22].

Ovariální karcinom − Serózní papilární cystadenokarcinom ovaria

Adenokarcinom ovaria je považován za agresivní onemocnění často metastazující do plic a jater. Metastázy do pankreatu jsou obzvláště raritní. V databázi PubMed jsme zaznamenali celkem 10 sdělení popisujících metastázy ovariálního karcinomu do pankreatu v rozsahu kazuistik či jednoho případu v sestavě různých metastáz do pankreatu. Pouze tři práce prezentují větší skupinu 4–6 případů [2,13,23]. Neuvádějí typ karcinomu. Vzhledem k takto malým počtům jednoznačná léčebná doporučení nejsou. Část kazuistik prezentuje již pozdní stadia ovariálního karcinomu, kdy metastáza do pankreatu je součástí mnohočetné orgánové či peritoneální diseminace nebo se jedná o lokálně pokročilá onemocnění [23−25]. Resekční výkony na pankreatu včetně přežití prezentuje Yildrim (2005) − 6 případů cytoredukčních operací u pokročilých ovariálních karcinomů s metastázami kromě jiného i do pankreatu a s následnou CHT s přežitím 2 roky v 66,7 % [23]. Reddy (2008) prezentuje 4 případy, z toho 1 nemocná se synchronní metastázou, bez bližšího hodnocení přežití (4 ze 49 metastáz do pankreatu za 37 let), Konstantinidis (2010) prezentuje 6 případů za 15 let (ze 40 metastáz do pankreatu v kohortě 2224 resekcí pankreatu) [4,13]. Polovina měla synchronní metastázu. Pro ovariální karcinom byly většinou prováděny extenzivnější operace, ale medián přežití byl 1,3 roku [13]. Nemocná z naší sestavy byla primárně operována v 37 letech – hysterektomie a adnexetomie pro papilární serózní cystadenokarcinom ovaria. Týž tumor byl identifikován v 2cm ložisku v kaudě pankreatu – cystadenokarcinom serózní papilární metastatický 11 let po primární operaci. Byla provedena distální pankreatektomie, zhojena bez komplikací, pooperačně je sledována onkologem. Žije 4 roky od resekce pankreatu podle PETCT bez prokázané recidivy či generalizace. I přes horší přežívání ve srovnání s RCC je u této skupiny nemocných jako součást multimodální léčby akceptovaná, resp. doporučovaná resekce pankreatu i jako součást extenzivních výkonů či výkonů charakteru cytoredukce/debulkingu.

Komplikace

Nemocní s metastázou do pankreatu byli v naší sestavě téměř všichni asymptomatičtí. Diagnostika je buď nahodilá, či v rámci dispenzarizace. Absence symptomů oproti malignitám, které vycházejí z pankreatu a nejčastěji jeho vývodného systému, jsou způsobeny odlišnou lokalizací tumorů ve vztahu k vývodnému systému pankreatu. Parenchym pankreatu je u metastatického postižení převážně intaktní a struktura žlázy je jemná, bez přítomnosti atrofie žlázy, slinivkový vývod je bez dilatace. Tyto atributy přispívají ke zvýšenému riziku komplikací, zejména pokud je metastáza v hlavě pankreatu a vyžaduje v rámci rekonstrukce PJA [27]. Závažné komplikace jsme zaznamenali u 2 nemocných - PPH, PF B. Další komplikace typu píštěle byla u nemocné po resekci kaudy. Vždy se jednalo o velmi jemný pankreas.

Závěr 

Pankreatické metastázy se objevují zřídka a čítají cca 2 % všech malignit pankreatu. Nejčastější a zároveň s nejlepší prognózou jsou metastázy renálního karcinomu. Vzhledem k dlouhému intervalu mezi primární operací a vznikem metastáz je vhodné dispenzarizovat nemocné po nefrektomii pro RCC doživotně. Chirurgickou resekci zejména solitárních a metachronních ložisek v pankreatu je možné doporučit z důvodu příznivé prognózy, při známé inefektivitě chemoterapie, imunoterapie a radioterapie jak u primárního, tak i u metastatického renálního karcinomu. Resekce pro metastázy maligního melanomu jsou považovány za paliativní a jsou prováděny jako součást multimodální léčby. Podobný přístup je k metastázám ovariálního epiteliálního karcinomu. Nezbytná je multioborová spolupráce při řešení těchto metastatických ložisek pankreatu. Z důvodu bezpečnosti je vhodné provádět tyto výkony v tzv. high-volume centrech s akceptovatelnou pooperační morbiditou a mortalitou. 

Seznam zkratek

RCC – renal cell carcinoma

GIST – gastrointestinal stromal tumour

ISGPS – international study group for pancreatic surgery

CT – computed tomography

PETCT – positron-emission tomography (PET) and computed tomography (CT)

EUS – endoscopic ultrasonography

FNAB – fine-needle aspiration biopsy

CD – klasifikace chirurgických komplikací Clavien-Dindo

ATB – antibiotika

PPDPE – pylorus preserving duodenopancreatectomy

PJA – pankreatikojejunální anastomoza

PPH – postpancreatectomy hemorrhage

VATS – video assisted thoracic surgery

ZN – zhoubný nádor

DFI – disease free interval

CMP – cévní mozková příhoda

GIT – gastrointestinální trakt

DH – délka hospitalizace

CHT – chemoterapie cisDDP – cis-diamminedichloroplatinum

IL – interleukin

INF – interferon

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise.

MUDr. Martin Loveček, PhD.

Benýškova 6

779 00 Olomouc

e-mail: mlovecek@seznam.cz