Kolorektální karcinom − význam lokalizace primárního nádoru

Súhrn

Retrospektivní hodnocení významu lokalizace primárního kolorektálního karcinomu (CRC) konzistentně ukazují, že nádory s pravostrannou lokalizací, zahrnující cékum, vzestupný tračník, jaterní ohbí, příčný tračník a slezinné ohbí, jsou klinicky, biologicky i geneticky odlišné od nádorů v levostranné lokalizaci, která zahrnuje sestupný tračník, esovitou kličku a konečník. Pravostranná lokalizace je negativní prognostický ukazatel, především pro karcinomy stadia III a IV. Bez ohledu na léčbu pravostranná lokalizace, ve srovnání s levostrannou, významně zvyšuje riziko úmrtí.

Klíčová slova:
kolorektální karcinom – lokalizace – léčba – prognóza

Epidemiologie CRC a její celospolečenský dopad

Kolorektální karcinom (CRC) je v České republice, nepočítáme-li nemelanomové kožní nádory, druhým nejčastějším nádorovým onemocněním u žen (po nádoru prsu) a třetím nejčastějším nádorovým onemocněním u mužů (po karcinomu plic a prostaty). V rámci Evropy zaujímá ČR ve výskytu CRC 5. místo (po Slovensku, Maďarsku, Dánsku a Holandsku) a stejnou příčku drží ve světě. Podle údajů Národního onkologického registru bylo v roce 2014 hlášeno celkem 8160 nových případů CRC. Roční přírůst pacientů s tímto onemocněním činil v minulých dekádách 2–3 %. V posledních letech lze pozorovat snižující se incidenci a častější detekci časnějších stadií, patrně vlivem zlepšení screeningu, nicméně stále více než 50 % pacientů je diagnostikováno v pokročilém stadiu onemocnění. Úmrtnost pacientů s diagnózou CRC v posledních 10 letech vykazuje setrvalý pokles a z hodnoty ~45/100 000 v roce 2003 klesla v roce 2014 na hodnotu ~30/100 000. To se odráží v setrvale rostoucí prevalencí CRC, která v roce 2014 přesáhla počet 40 000 pacientů žijících v České republice s tímto onemocněním [1]. Stadia I a II s nízkým rizikem relapsu a metastazování představují přibližně 45 % z celkového počtu nově diagnostikovaných onemocnění. Pokles úmrtnosti lze přisuzovat především zlepšeným možnostem a výsledkům komplexní léčebné péče.

Pokrok v léčbě kolorektálního karcinomu je nicméně provázen navýšením nákladů na léčebnou péči. V souvislosti s tím roste význam rozhodování o optimálním využití dostupných možností s ohledem na to, že finanční prostředky nejsou neomezené. Roste proto i význam různých klinických a biologických ukazatelů, které umožní přesnější individuální zhodnocení prognózy onemocnění a pravděpodobnosti dosažení stanoveného léčebného cíle.

Lokalizace primárního CRC

Lokalizace primárního kolorektálního karcinomu nebyla až dosud používána jako stratifikační kritérium při randomizaci pacientů v klinických studiích hodnotících výsledky léčebné péče u kolorektálního karcinomu. V posledních několika letech však byly publikovány retrospektivní analýzy, které hodnotí vztah lokalizace primárního nádoru ke konečným výsledkům léčebné péče a prognóze onemocnění.

Jednotlivé části zažívacího traktu lze s vývojového hlediska rozdělit na 3 části, proximální (foregut), střední (midgut) a distální (hindgut). Tlusté střevo a konečník vývojově vznikají ze střední a distální vývojové části. Střední část zahrnuje oblast céka, vzestupného tračníku jaterního ohbí a proximálních dvou třetin příčného tračníku, distální (hindgut) pak zahrnuje distální třetinu příčného tračníku, slezinné ohbí, sestupný tračník sigmoideum a rektum.

V obecné rovině rozdělujeme kolorektální karcinomy na pravostranné a levostranné. Pravostranné nádory zahrnují primární karcinom céka, vzestupného tračníku, jaterního ohbí, příčného tračníku a slezinného ohbí. Levostranné nádory pak zahrnují primární karcinomy sestupného tračníku, esovité kličky a rekta. Z výsledků retrospektivních analýz je zřejmé, že pravostranné nádory představují v průměru 35 % z celkového počtu diagnostikovaných kolorektálních karcinomů [2,8,9,10,14,17,19]. Rozsáhlá populačně založená retrospektivní analýza publikovaná v prosinci 2016, zahrnující více než padesát tisíc pacientů s histologicky potvrzeným kolorektálním karcinomem a diagnostikovaných mezi rokem 2000 a 2012, uvádí celkovou četnost pravostranných nádorů 44,6 %. Jejich zastoupení bylo nižší u nádorů diagnostikovaných jako stadium I (37,4 %), relativně nejvyšší bylo u nádorů stadia II (51,7 %), zatímco u nádorů stadia IV byla četnost pravostranných nádorů o něco nižší, než byl celkový průměr (43,8 %) [20].

Význam lokalizace primárního CRC z pohledu chirurga

V léčbě kolorektálního karcinomu je a nadále bude rozhodující chirurgická léčba. Cílem chirurgické léčby kolorektálních karcinomů je kompletní resekce primárního nádoru a minimalizace rizika recidivy, která je faktorem zhoršujícím celkovou dobu přežití pacientů.

Z hlediska možnosti provedení radikální resekce u kolorektálních karcinomů stadia I–III není významný rozdíl mezi pravostrannými a levostrannými kolorektálními karcinomy. V retrospektivní analýze 841 pacientů s CRC, kteří byli léčeni v období 2002−2006, se četnost kurativních resekcí nádoru ve vztahu k lokalizaci významně nelišila, u pravostranných byla četnost 80 %, u nádorů sestupného tračníku a sigmoidea byla 83 % a u nádorů rekta byla 86 %. Četnost nádorových recidiv se rovněž významně nelišila (16 %, 23 % a 21 % respektive) [2]. Nehledě na to bylo průměrné přežívání u nemocných s pravostrannou lokalizací významně kratší ve srovnání s levostrannou či karcinomem rekta (54,4, resp. 59,8, resp. 63,6 měsíce, p = 0,007). Důvodem je pravděpodobně větší pokročilost pravostranných nádorů.

Při primární chirurgické léčbě CRC stadia III je z hlediska radikality výkonu nutno posuzovat též možnost kompletní resekce metastaticky postižených uzlin. V těchto případech již lokalizace primárního nádoru může být důležitá pro rozhodování o optimálním chirurgickém řešení. Retrospektivní hodnocení u 419 pacientů s resekcí pravostranných CRC z období 1996−2007 ukázalo, že pacienti s nádory céka a vzestupného tračníku měli nejčastěji metastázy do ileokolických uzlin. U pacientů s nádory v oblasti hepatální flexury byly nejčastěji postiženy epikolické uzliny podél pravé a střední kolické tepny. U nádorů příčného tračníku byly nejčastěji postiženy střední kolické uzliny. Přibližně 10 % ze všech pacientů s pravostrannými CRC mělo metastázy v pravostranných kolických uzlinách [3].

Přežití pacientů s kolorektálním karcinomem stadia I–III po radikální chirurgické resekci se v závislosti na lokalizaci primárního nádoru významně neliší. Bez známek recidivy či relapsu přežívalo 5 let 73−89 % pacientů s pravostrannými nádory a 74−89 % s levostrannými nádory. Celkově přežívalo 5 let 56−67 % pro a 60−71 % respektive [4].

V chirurgické léčbě kolorektálního karcinomu stadia IV nejde jen o řešení primárního nádoru, ale též o optimální využití radikálních resekčních technik v léčbě nádorových metastáz. Dlouhodobé přežití pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem je násobně vyšší, jestliže byla po konverzní systémové léčbě provedena radikální resekce metastáz. Přitom se snaha o kompletní resekci metastáz nemusí týkat jen jaterních anebo plicních metastáz. V retrospektivní analýze již v roce 2008 prokázal Verwaal VJ se spoluautory [5], že u pacientů po cytoredukčním výkonu s následnou hypertermickou intraperitoneální chemoterapií (HIPEC) lze dosáhnout mediánu přežití 42,9 měsíce, přičemž bez terapie přežívají pouze v průměru 7 měsíců [6]. V souhrnném recentním sdělení Glockzin G se spoluautory uvádějí dvouleté přežívání po cytoredukčním výkonu s HIPEC 89 %, tříleté 51 % [7].

Prognostický význam lokalizace primárního CRC

Pravostranné nádory se vyskytují častěji u žen než u mužů, častěji mají velikost >5 cm a vykazují v průměru větší hloubku nádorové invaze ve stěně střeva. Pravostranné nádory častěji vykazují chabou diferenciaci, větší zastoupení buněk produkujících nadměrné množství mucinu a buněk ve tvaru pečetního prstenu – Tab. 1 [10].

Pravostranné nádory jsou spojeny s častějším metastatickým postižením lymfatických uzlin a peritonea. Z genetických a epigenetických změn jsou pravostranné nádory charakterizovány zvýšenou četností mutací, především pak mutace BRAF. Významně častější je přítomnost vysoké mikrosatelitní nestability (MSI-H) a fenotypu CIMP-H (vysoká míra metylace onkosupresorických genů) − Tab. 2 [8,9,10].

Retrospektivní analýzy v kohortách pacientů s kolorektálním karcinomem ukazují, že pravostranné nádory měly horší prognózu než levostranné kolorektální karcinomy. Četnost kurativních resekcí se nicméně nelišila (pravostranné nádory 27 % a levostranné nádory 29 %). U pacientů s paliativní resekcí primárního nádoru byla lokalizace nezávislým prognostickým faktorem a specifické tříleté přežití bylo u pravostranných nádorů horší (28 %) než u levostranných (35 %) [9,10.]   

Na nepříznivou prognózu pravostranných kolorektálních karcinomů jak stadia III, tak stadia IV poukazuje též retrospektivní analýza databáze SEER pacientů s primárními kolorektálními karcinomy. Tříleté přežití bylo vždy nižší u pravostranných než levostranných nádorů – Tab. 3 [11].

Metaanalýza celkové doby přežití v 66 studiích publikovaných v období 1995−2016 sice potvrdila vysokou heterogenitu mezi jednotlivými studiemi, nicméně při použití modelu náhodných efektů se ukázalo, že levostranná lokalizace primárního nádoru sníží riziko úmrtí o 18 % (HR 0,82, 95%CI 0,79−0,84; p<0,001) [12].      

Kolorektální karcinom, obdobně jako jiné solidní nádory, představuje více či méně heterogenní populaci nádorových buněk. Tato heterogenita se v průběhu vývoje nádoru mění. Mění se přirozeně se stoupajícím počtem genetických i epigenetických změn, ale též pod vlivem selekčního tlaku terapie. Heterogenita nádorové populace je jedním z důležitých faktorů, které odpovídají za individuální rozdíly v klinickém chování nádorového onemocnění, jeho prognóze a také za rozdíly v celkových výsledcích léčebné péče.

V souvislosti s vyhodnocováním genetických a biologických ukazatelů se ukázalo, že jejich výskyt v jednotlivých oblastech tlustého střeva a konečníku není homogenní, ale je větší u pravostranných než levostranných nádorů.

Rozvoj genové diagnostiky s možností sekvenace prakticky celého lidského genomu s sebou přináší trvale rostoucí množství informací o možných biologických ukazatelích prognózy onemocnění, z nichž některé mohou být i prediktivní pro určitý typ léčby. Protože mitogeny aktivovaná signální cesta (MAPK) je hlavním faktorem stojícím za růstem, šířením a metastazováním kolorektálního karcinomu, bylo nasnadě vyhodnotit prognostický a prediktivní význam mutací genů, které kódují proteiny podílející se na aktivitě této signální cesty. K nim patří zejména geny kódující RAS, BRAF, PI3K a AKT kináz.

S růstem a šířením kolorektálního karcinomu je spojen nárůst genové nestability v důsledku bodových mutací nebo aberací typu delece či amplifikace. Jedním z ukazatelů shrnujících tyto změny je hodnocení stavu tzv. mikrosatelitů, což jsou násobně se opakující krátké sekvence 2−5 nukleotidových bází, které jsou rozptýleny v různých oblastech genomu buňky. Nálezy se v současné době rozdělují do 3 podskupin: mikrosatelitní stabilita (MSS), nízká mikrosatelitní nestabilita (MSI-L) a vysoká mikrosatelitní nestabilita (MSI-H). Dalším biologickým ukazatelem může být tzv. CIMP (fenotyp metylátoru CpG ostrůvků), který je ukazatelem epigenetického útlumu aktivity různých onkosupresorických genů. Vysoká četnost CIMP v populaci nádorových buněk (CIMP-H) je ukazatelem nepříznivé prognózy onemocnění [13,14,15].

Retrospektivní analýza 734 pacientů s kolorektálním karcinomem, kterou zveřejnili Bae a spol. v roce 2013, navíc naznačila, že fenotyp CIMP-H, coby negativní prognostický ukazatel, se častěji vyskytuje u nádorů nesoucích mutaci BRAF. Oproti tomu u nádorů s mutací KRAS byl výskyt CIMP-H nižší než u nádorů s nemutovanou formou KRAS [14].

Negativní prognostický význam pravostranné lokalizace primárního nádoru u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem potvrzuje i čerstvě publikovaná metaanalýza 13 studií s léčbou 1. linie [16]. V souhrnném hodnocení pravostranná lokalizace zvyšuje riziko úmrtí u metastazujících karcinomů tlustého střeva a konečníku o 56 % (HR 1,56 (95%CI 1,43−1,70, p<0,0001). Metaanalýza studií PRIME a CRYSTAL naznačuje, že u pacientů s RAS-wt nádory je přínos přidání antiEGFR léčby k dubletové chemoterapii významný u levostranných nádorů (HR=0,69, 95%CI 0,58−0,83, p<0,00001), zatímco u pravostranných je minimální (HR=0,96, 95%CI 0,68−1,35; p=0,802). Metaanalýza studií FIRE-3, CALGB/SWOG 80405 a PEAK naznačuje, že antiEGFR léčba je významně účinnější než bevacizumab u levostranných nádorů (HR=0,71, 95%CI 0,58−0,85, p=0,0003). U pravostranných nádorů nebyl přínos statisticky rozdílný, i když číselně vycházelo celkové přežití lépe při použití bevacizumabu (HR 1,3, 95%CI 0,97−1,74; p=0,08 [17−19]. Vedle co nejefektivnější cílené léčby, a zejména zavedení vhodných markerů pro jejich volbu v průběhu dlouhodobé léčby, se nabízí otázka aktualizace současné standardní pravostranné hemikolektomie a její přizpůsobení na základě současných poznatků týkajících se výsledků léčby pravostranných karcinomů.   

Závěr

Retrospektivní hodnocení významu lokalizace primárního kolorektálního karcinomu konzistentně ukazují, že nádory s pravostrannou lokalizací, zahrnující cékum, vzestupný tračník, jaterní ohbí, příčný tračník a slezinné ohbí, jsou klinicky, biologicky i geneticky odlišné od nádorů v levostranné lokalizaci, která zahrnuje sestupný tračník, esovitou kličku a konečník. Pravostranná lokalizace je negativní prognostický ukazatel, především pro karcinomy stadia III a IV. Bez ohledu na léčbu pravostranná lokalizace, ve srovnání s levostrannou, významně zvyšuje riziko úmrtí. 

Terapeutické výsledky současné léčby jsou u nádorů s pravostrannou lokalizací významně horší než u nádorů s levostrannou lokalizací. Je otázkou, zda standard pravostranné hemikolektomie odpovídá současným poznatkům. To platí i pro podávanou adjuvantní či paliativní chemoterapii i biologickou léčbu. Pravostranná lokalizace primárního nádoru má i negativní dopad na výsledky léčby metastatického procesu (játra). Negativní dopad pravostranné lokalizace na přínos biologické léčby je větší u antiEGFR léčby (cetuximab, panitumumab) než u antiVEGF terapie (bevacizumab). Nicméně vyřazení pacientů s nádory RAS-wt/BRAF-wt z biologické léčby pouze na základě jejich pravostranné lokalizace není v současné době opodstatněné.

Práce podpořena grantem MO1012.

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise

Prof. MUDr. Miroslav Ryska, CSc.

Chirurgická klinika 2. LF UK a ÚVN – VFN, Praha

U vojenské nemocnice 1200

160 00 Praha 6

e-mail: miroslav.ryska@uvn.cz