Léčba lokoregionálně pokročilého karcinomu rekta − je čas na změnu?

Súhrn

Léčba lokálně pokročilého karcinomu rekta je stále velmi aktuální téma. Metodou volby je chirurgický výkon doplněný před nebo pooperační chemoradioterapií. Přínos předoperační chemoradioterapie byl prokázán v řadě randomizovaných studií, stejně tak jako její výhody ve srovnání s pooperační léčbou. V současné době se však objevují práce, ve kterých je neoadjuvantní chemoradioterapie nahrazována pouze chemoterapií bez radioterapie. Velmi kontroverzním tématem je vynechání operace u pacientů po neoadjuvantní chemoradioterapii, kteří dosáhli kompletní remise. Diskuze se vedou i ohledně nutnosti použití adjuvantní chemoterapie po radikální operaci a neoadjuvantní chemoradioterapii. Všechny tyto okruhy budou v naší práci probrány, i když jsme si vědomi, že ne zcela vyčerpávajícím způsobem. Pokusíme se tak odpovědět na otázku, zda je již čas na některé změny v léčebné strategii pokročilého kolorektálního karcinomu.

Klíčová slova:
lokálně pokročilý karcinom rekta − neoadjuvantní chemoradioterapie − indukční chemoterapie

Úvod

Rizikové a epidemiologické faktory vzniku karcinomu rekta jsou relativně známé a v literatuře hojně popisované [1]. I přes existující screeningové programy se stále v současné době často setkáváme s již lokálně pokročilými či generalizovanými nádory. Základní léčbou lokalizovaných nádorů rekta je radikální chirurgický výkon, který má kurativní charakter. Lokálně pokročilé nádory, které můžeme definovat dle TNM klasifikace jako nádory v rozsahu T3, T4 nebo N+, je vhodné léčit již kombinací chirurgického výkonu s radioterapií (RT), což vede k lepší lokální kontrole onemocnění i zlepšenému přežití ve srovnání se samotným chirurgickým výkonem [2,3]. Pro stanovení optimální strategie léčby je velmi důležité zjištění přesného rozsahu onemocnění, ke kterému se využívají transrektální sonografie, magnetická rezonance (MRI) a CT, event. pozitronová emisní tomografie v kombinaci s CT (PET/CT). Do popředí se dostávají i nové zobrazovací metody, jako např. multiparametrická dynamická MRI. Každá z uvedených stagingových metod má svou specificitu a senzitivitu a je vhodná buď pro určení rozsahu postižení střevní stěny (T klasifikace), nebo určení postižení lymfatických uzlin (N klasifikace) či vyloučení vzdálené diseminace (M klasifikace).

Neoadjuvantní léčba

V případě lokálně pokročilého karcinomu rekta bylo několika randomizovanými studiemi prokázáno, že výsledky konkomitantní, tedy současně podávané chemoradioterapie (CHT/RT), jsou ve srovnání se samostatnou radioterapií lepší [4]. K těm nejvýznamnějším patří EORTC studie fáze III, která srovnávala samostatnou radioterapii a radioterapii s podáním chemoterapie (CHT) v podobě bolusového 5-fluorouracilu s leukovorinem (FUFA) v 1. a 5. týdnu léčby zářením. V rameni s CHT bylo statisticky významně vyšší procento kompletních patologických odpovědí (pCR), což je pro další prognózu pacienta velmi důležité [5,6].

Cílem neoadjuvantní konkomitantní chemoradioterapie je dosažení zmenšení nádoru (downstagingu a downsizingu), zlepšení operability a zlepšení lokální kontroly onemocnění. Velmi diskutovaným přínosem této léčby je i zvýšení sfinkter šetřících operací u nízce sedících nádorů. Dle některých studií je tento přínos statisticky signifikantní, dle jiných tomu tak není. Velká německá studie (CAO/ARO/AIO–94) srovnávala použití konkomitantní CHT/RT před a po operaci [7]. Sfinkter šetřící operace se při předoperačním podání provedla v 39 % vs. 19 %, k pozdnímu zúžení anastomózy došlo ve 3 % vs. 9 %, lokální recidiva se objevila v 7 % vs. v 11 %. Akutní toxicita léčby stupně 3 a 4 byla též nižší u neoadjuvantní konkomitantní CHT/RT (27 % vs. 40 %), stejně jako toxicita pozdní (14 % vs. 24 %). Vzdálená diseminace ale byla v obou skupinách srovnatelná (34 % vs. 36 %), stejně jako celkové přežití (76 % vs. 74 %).

Neoadjuvantní léčbu je také možné potencovat intraoperační radioterapií (IORT), která umožní eskalaci dávky bez zvýšení ozáření okolních zdravých tkání, zejména kliček střevních, které jsou během aplikace záření mimo ozařované pole [8,9].

Nejběžněji používaným cytostatikem v neoadjuvantní indikaci u karcinomu rekta je 5-fluorouracil (5–FU), který se v kombinaci s leukovorinem podává již od poloviny devadesátých let [10,11]. Kontinuální podání 5-fluorouracilu je z hlediska toxicity výhodnější než podání bolusové, ale má nevýhodu v nutnosti hospitalizace či inzerci centrálního žilního přístupu, což má negativní vliv na kvalitu života onkologických pacientů [12,13]. Kontinuální aplikaci 5-fluorouracilu imituje denní perorální užití kapecitabinu (Xeloda; Hoffmann–LaRoche, Inc., Nutley, NJ). Ve studiích je prokázána stejná účinnost kapecitabinu jako 5-FU v počtu pCR (tedy nepřítomnosti nádorových buněk v definitivním histopatologickém preparátu) a dosažení chirurgického downstagingu [14,15].

Snahy o intenzifikaci chemoradioterapie s použitím kombinovaných režimů zatím nebyly příliš úspěšné. V randomizované studii fáze IIIACCORD 12 byla srovnávána RT s kapecitabinem s režimem RT/XELOX [16]. V rameni s oxaliplatinou byla zaznamenána signifikantně vyšší toxicita stupně 3 a 4 (25 v 1 %; P<0,001). Patologická kompletní odpověď (pCR) byla v rameni s kapecitabinem 13,9 %, s oxaliplatinou 19,2 % (P=0,09). Ani studie NSABP R-04 nepotvrdila zlepšení výsledků s přidáním oxaliplatiny, ale pouze zvýšení toxicity – zejména signifikantní zvýšení incidence průjmů stupně 3−4 [17]. Nicméně na základě výše uvedených dat je ke zvážení aplikace kapecitabinu s oxaliplatinou v konkomitanci s RT u velmi lokálně pokročilých nádorů T3, resp. T4, kde výstupem by mělo být usnadnění resekability [18].

Neoadjuvantní radioterapie je nejčastěji aplikována v pětitýdenním režimu. Tzv. krátký kurz radioterapie v délce jednoho týdne je u některých skupin pacientů alternativou tohoto postupu. Dlouhodobé výsledky dánské studie ukázaly, že desetileté přežití bylo signifikantně zlepšeno ve skupině s předoperační krátkou RT ve srovnání se samostatným chirurgickým výkonem [19].

Polská studie srovnávající krátkou RT s dlouhým kurzem nenalezla rozdíly v přežití ani v lokální kontrole [20]. Design studií se však měnil a ke krátkému režimu RT byla přidávána CHT. Další polská studie po RT zařadila konsolidační CHT v režimu FOLFOX4, do dlouhého režimu RT s CHT (FUFA) byla také přidána oxaliplatina týdně [21]. Tříleté přežití bylo signifikantně lepší v rameni s krátkou RT a CHT (73 % vs. 65 %), kde byla zaznamenána i nižší akutní toxicita.

Studií srovnávající tzv. krátký a dlouhý režim je v současnosti dokončena již celá řada. Kromě dříve uvedené polské studie je nutné zmínit švédskou studii Stockholm III, ve které bylo dosaženo největší regrese nádoru v rameni s odloženou operací ve srovnání s operací provedenou ihned po skončení RT.

Studie transtasmánské skupiny TROG randomizovala pacienty do dvou ramen: krátký kurz RT nebo konkomitantní CHT/RT ve standardním pětitýdenním režimu. Po operaci pacienti absolvovali adjuvantní CHT [22]. V rameni s konkomitantní CHT/RT byla dosaženo pCR v 15 %, v krátkém rameni pouze v 1 %! Downstagingu bylo dosaženo v dlouhém režimu v 45 %, v krátkém v 28 %, což bylo statisticky signifikantní. Celkové přežití i výskyt lokální recidivy po třech letech však byly stejné.

Na kongresu ASTRO v roce 2016 byly zveřejněny první výsledky studie STELLAR čínských autorů. Pacienti s lokálně pokročilým karcinomem rekta byli léčeni ve dvou skupinách – krátký kurz RT (5x5 Gy) s indukční CHT v režimu CAPOX a následnou operací a ve skupině s konkomitantní CHT/RT (s kapecitabinem). Po operaci byla dokončena CHT do celkového počtu 6 cyklů. Ve skupině s krátkou RT a CHT byla popsána pCR u 25,7 % pacientů, ve druhé skupině pouze u 7,9 %. Akutní toxicita stupně 3−4 byla signifikantně vyšší ve skupině s krátkou RT (28,4 % vs. 5,2 %). Perioperační komplikace byly v obou skupinách podobné [23]. Metaanalýza srovnávající krátký kurz RT s okamžitou operací s dlouhým režimem CHT/RT a odloženou operací (zařazeno bylo 12 studií) nepotvrdila signifikantní rozdíl v celkovém přežití, DFS, lokální kontrole, DMR, prezervaci sfinkteru, dosažení R0 resekce ani v pozdní toxicitě. Dlouhý režim však dosahoval vyššího procenta pCR, ale měl i vyšší akutní toxicitu [24].

Neoadjuvantní radioterapie je zatížena relativně vyšší toxicitou, zejména ve smyslu ovlivnění anorektální funkce [25], proto u některých pacientů právě na základě velmi kvalitního a přesného stagingu je možné indikovat primární chirurgický výkon s následnou chemoterapií. Jedná se o nádory rekta v rozsahu T3 lokalizované ve vzdálenosti 10 cm a více od anu, bez postižení lymfatických uzlin či pozitivity cirkumferenčního resekčního okraje (CRM) dle MRI. Avšak retrospektivní studie ukázala, že až 22 % pacientů s uzlinami hodnocenými předoperačně jako negativní mělo dle definitivního patologického vyšetření uzliny pozitivní [26]. Toxicita radioterapie je také důvodem pro použití samostatné chemoterapie. Na druhou stranu ke snížení nežádoucích účinků radioterapie může přispět přesná definice cílového objemu na základě moderních zobrazovacích metod či nové techniky radioterapie, jako např. technika intenzitně modulované RT (IMRT).

V doporučení NCCN (verze 2.2017) se objevuje aplikace indukční chemoterapie před neoadjuvantní chemoradioterapií [27]. V několika menších studiích byla použita indukční chemoterapie v režimu CapeOX nebo FOLFOX s následnou chemoradioterapií s poměrně dobrou tolerancí i výsledky [28,29]. Smyslem tohoto postupu je časná eradikace mikrometastáz, vyšší počet pCR, pravděpodobnost větší resekability tumoru. Řada studií též zkoušela v neoadjuvantním podání zařadit biologickou léčbu, ať s cetuximabem, panitumabem, nebo bevazicumabem. Zvýšení odpovědi na léčbu bylo většinou spojeno se zvýšením toxicity léčby [30,31].

V případě neoadjuvantní léčby je zcela zásadní na základě stagingových vyšetření dobře selektovat pacienty vhodné k neoadjuvantní konkomitantní chemoradioterapii. Alternativou je u určité skupiny pacientů použití krátkého kurzu radioterapie. Předmětem dalších studií je samostatná chemoterapie v neoadjuvantním či indukčním podání. Zcela zásadní je multidisciplinární zhodnocení a návrh optimální strategie léčby pro konkrétního pacienta.

Timing chirurgického výkonu

Optimální interval mezi dokončením neoadjuvantní léčby a provedením operace není přesně dán, přestože se tomuto tématu věnuje také celá řada nových studií. Studie GRECCAR 6 randomizovala pacienty po dokončení chemoradioterapie v délce 5,5 týdne do ramene s operací po 7 týdnech a s operací po 11 týdnech. Patologická kompletní odpověď byla v prvním rameni dosažena u 15 % pacientů, v druhém v 17 %. V obou skupinách byl podobný stupeň dehiscence anastomózy. Komplikovanější hojení perinea bylo u pacientů po abdominoperineální amputaci ve skupině po 11 týdnech (u 43 % pacientů versus u 17 %) [32].

Dle NCCN 2.2017 je udáván možný interval pro provedení operace mezi 5 a 12 týdny [27]. Delší interval je spojen s větší pravděpodobností patologické kompletní odpovědi. Není však jednoznačné, zda z toho vyplývá i větší klinický benefit; některé práce prokazují zlepšení přežití bez nemoci [33].

Švédská skupina ve studii Stockholm III sledovala tři ramena léčby: krátký kurz RT s operací po 4−8 týdnech, dlouhý režim s operací po 4−8 týdnech a krátký režim s okamžitou operací. Rozdíly v pooperačních komplikacích nebyly statisticky signifikantní. Avšak největší patologické regrese bylo dosaženo v rameni s odloženou operací [34,35].

Metaanalýza 15 retrospektivních studií s 4431 pacienty z roku 2015 ukázala, že největší šance na dosažení pCR je po provedení neoadjuvantní konkomitantní CHT/RT s operací po 7–8 týdnech [36]. Další metaanalýza (zařazeno bylo 13 studií s 3584 pacienty) se zabývá vlivem delšího intervalu než 6−8 týdnů mezi neoadjuvantní konkomitantní CHT/RT a operací [37]. Delší interval znamenal zvýšení pCR o 6 % procent s podobnými onkologickými výsledky a komplikacemi.

Pro rozlišení těch pacientů, kteří odpovídají dobře na neoadjuvantní léčbu, čili jsou dobrými respondéry, a těmi špatnými existuje několik v poslední době diskutovaných metod. Patří k nim např. použití dynamické magnetické rezonance [38]. Patří k nim také vyšetřování celé řady prediktivních biomolekulárních markerů, např. protein BCL2, mikroRNA 31 apod. [39,40]. Zda bude jejich detekce součástí rutinních postupů hodnotících dopad na načasování chirurgického výkonu či prognózu nemocných, bude předmětem dalších studií.

Pro správné načasování chirurgického výkonu je nutný individuální přístup. U pacientů, kde je potřeba dosažení downstagingu, zvláště u těch, kde by bylo nutné provedení abdominoperinální amputace, je vhodné zvolení neoadjuvantní CHT/RT s operací po 7 až 8 týdnech.

Adjuvantní léčba

Prognosticky důležitá se zdá odpověď na neoadjuvantní léčbu. Dobrá odpověď hodnocená pomocí tzv. regresního skóre (TRG) se jeví dlouhodobě prognosticky příznivější. To může souviset i s možným vytipováním skupiny pacientů, kteří budou mít přínos z adjuvantní léčby [41]. Analýza podskupiny pacientů (ve studii EORTC 22921) s nádory hodnocenými po neoadjuvantní léčbě jako ypT0-2 ypN0 ukázala, že právě tito pacienti dobře odpovídající na neoadjuvantní léčbu mají větší benefit z následné adjuvantní chemoterapie [42].

Také korejská studie publikovaná v roce 2015 zkoumala přínos adjuvantní chemoterapie u pacientů s nádory středního a dolního rekta po předoperační chemoradioterapii klasifikovanými jako ypT0-2 ypN0[43]. Ze zařazených cca 1000 pacientů 10 % nemělo adjuvantní CHT, ve druhé skupině chemoterapie aplikována byla. Na rozdíl od předchozí práce však nebyl nalezen rozdíl v pětileté lokální kontrole ani diseminaci onemocnění v obou skupinách. Přínos adjuvantní chemoterapie proto dle autorů není jasný a indikace by měla být velmi pečlivě zvažována.

Metaanalýza z roku 2015 hodnotila přínos adjuvantní chemoterapie na bázi 5-fluorouracilu po neoadjuvantní chemoradioterapii [44]. Zahrnovala 1196 pacientů stadia II a III. Nenalezla signifikantní rozdíl v celkovém přežití mezi těmi, kteří měli nebo neměli adjuvantní chemoterapii ve všech podskupinách. Adjuvantní CHT nezlepšila ani přežití bez nemoci.

Podobnou metaanalýzu publikoval v roce 2015 také Bujko [45]. Zde bylo zařazeno 5 randomizovaných studií s 2398 pacienty. Ani zde nebyl prokázán přínos adjuvantní chemoterapie s nebo bez oxaliplatiny na celkové přežití a přežití bez nemoci.

Adjuvantní chemoterapie po radikálním operačním výkonu je zvažována u všech pacientů původně s lokálně pokročilým karcinomem rekta. Její indikace však není podložena silnými daty.

Vynechání operace (watch and wait)

Dalším přístupem, který se snaží o snížení dopadů léčby na kvalitu života pacientů, je tzv. watch and watt přístup. Základem je velmi kvalitní diagnostika založená na moderních zobrazovacích metodách včetně již zmiňované multiparametrické dynamické rezonance. U pacientů, kteří dosáhli klinické kompletní odpovědi (cCR) po neoadjuvantní chemoradioterapii, je možné dle některých autorů vynechat chirurgický výkon. Tato strategie vychází ze studie profesorky Habr-Gamy z roku 2004, která vyvolala velký ohlas i velkou diskuzi [46]. Výsledky a úvaha o možnosti vynechání operace vycházejí mimo jiné i z nutnosti velmi pečlivého sledování pacienta, u kterého je v případě lokální recidivy indikován radikální chirurgický výkon. U 31 % takto sledovaných pacientů se objevila lokální recidiva, v polovině případů do 12 měsíců po úvodní léčbě, přičemž salvage terapie byla možná ve více než 90 % případů s 94% lokální kontrolou [47]. Závěry této skupiny potvrzují již i některé další analýzy, které sdílejí názor, že u pacientů s kompletní regresí po neoadjuvantní léčbě je možno vyhnout se chirurgické resekci bez zhoršení celkových výsledků léčby.

V lednu 2017 na konferenci o gastrointestinálních nádorech v San Franciscu byla dr. Van Der Valkem z Holandska prezentována data z velké mezinárodní observační databáze (International Watch and Wait Database Consortium). Ta ukázala, že u pacientů v klinické kompletní remisi není vynechání chirurgického výkonu horším postupem. Asi u 20 % nemocných s nádorem rekta stadia T2−4 po neoadjuvantní chemoradioterapii dochází ke kompletní remisi. Zatím není běžné, že po provedení neoadjuvantní léčby je provedeno přehodnocení, zda je chirurgický výkon potřeba. Z uvedené databáze lze zjistit, že 3leté přežití u pacientů, kteří podstoupili watch and wait, bylo 91 %, což je podobné jako u pacientů podstupujících chirurgii. Nežádoucí účinky a komplikace, jako jsou kolostomie, močové a sexuální problémy, jsou však nižší. Do databáze založené v roce 2014 přispívá 35 institucí v 11 zemích. Analýza zahrnovala 802 pacientů bez známek reziduálního tumoru po indukční léčbě. Pečlivé sledování v prvních dvou letech sestávalo každé tři měsíce z provedení endoskopie, MRI a klinického vyšetření. Strategie watch and wait je používána zatím u méně než 5 % pacientů. S mediánem sledování 2,6 roku asi u 25 % pacientů byl proveden odložený chirurgický výkon pro lokální recidivu. Vzdálené metastázy se objevily u 7 %. Dr. van der Valk současně uvedl, že navzdory excelentním výsledkům se jedná o osobní rozhodnutí každého pacienta. Některý se chce vyhnout kolostomii, jiný preferuje chirurgický výkon před rizikem recidivy [48].

Na otázku, u jakého procenta pacientů s přístupem watch and wait a opětovným růstem nádoru je možná záchranná (salvage) operace, se snažila odpovědět metaanalýza z roku 2017 [49]. Do analýzy bylo zahrnuto pět retrospektivních a čtyři observační prospektivní studie s 370 pacienty, kteří byli léčeni dle protokolu watch and wait. Přibližně u třetiny pacientů (31,8 %) došlo k opětovnému růstu nádoru. Z nich u 83,8 % bylo možné provést salvage operaci. Onkologickou bezpečnost tohoto přístupu v hodnocení tříletého celkového přežití potvrzují i data z analýzy ve Velké Británii [50]. Naopak pouze „sledovaní“ pacienti měli lepší tříleté přežití bez kolostomie.

Provedení radikálního chirurgického výkonu je stále standardním postupem po neoadjuvantní léčbě. U vybrané skupiny pacientů s klinickou kompletní remisí a s vážnějšími komorbiditami je možné zvolit postup pečlivého sledování.

Závěr

Debata nad managementem pacientů s karcinomem rekta stále pokračuje. Dle současných doporučení je stále léčba lokálně pokročilého karcinomu rekta převážně trimodalitní. Standardem na poli chirurgie je totální mezorektální resekce. Radioterapie i chemoterapie jsou součástí multimodální léčby, která má snížit pravděpodobnost výskytu lokální recidivy a zlepšit celkové přežití. Neoadjuvantní radioterapie je standardem, avšak pokračuje diskuze o indikacích a využití tzv. krátkého kurzu RT či úplného vynechání RT u určité skupiny pacientů. Chemoterapie je také standardní součástí léčby, avšak není zcela jasné, v jakém složení a kdy ji použít, zda před, či po operaci. Diskutuje se také o kombinaci s tzv. biologickou léčbou či imunoterapií. Důležité je, jak již bylo zmíněno, také hodnocení odpovědi na léčbu během neoadjuvantního podání a dle výsledků volba dalšího postupu [51].

Čas na některé změny v zažité strategii se na základě nových dat blíží (Tab. 1). Možné algoritmy léčby jsou uvedeny ve Schématech 1 a 2.

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise.

doc. MUDr. Renata Soumarová, Ph.D., MBA

vedoucí Komplexního onkologického centra Nový Jičín

Nemocnice Nový Jičín a.s.

Purkyňova 2138/16

741 01 Nový Jičín

e-mail: renata.soumarova@nnj.agel.cz