Role nových antibiotik u nitrobřišních infekcí v éře multirezistentních bakterií

Súhrn

Komplikované nitrobřišní infekce (cIAI) jsou častou příčinou nemocnosti na jednotkách intenzivní péče. Stále častěji jsou vyvolány multirezistentními kmeny enterobakterií či Pseudomonas aeruginosa. V souboru 592 pacientů z 1. chirurgické kliniky VFN v Praze v letech 2014–2017 byl zaznamenán alarmující nárůst rezistence u kmenů Escherichia coli k potencovaným aminopenicilinům, piperacilinu/tazobaktamu a cefalosporinům třetí generace (z 28,7 % v roce 2014 na 37,5 % v roce 2017, z 25 % na 32 % a z 2,3 % na 5,6 % resp.). Ceftolozan/tazobaktam a ceftazidim/avibaktam patří mezi nová cefalosporinová antibiotika s indikací na léčbu komplikovaných nitrobřišních infekcí. Ceftolozan/tazobaktam vykazuje vysokou účinnost vůči multirezistentním kmenům P. aeruginosa včetně karbapenem rezistentních izolátů. Nový nebeta-laktamové inhibitor beta-laktamáz avibaktam v kombinaci s ceftazidimem je účinný na kmeny enterobakterií produkujících karbapenemázy. Obě antibiotika jsou součástí nových WSES doporučených postupů pro terapii komplikovaných nitrobřišních infekcí.

Klíčová slova:

komplikované nitrobřišní infekce – bakteriální rezistence – ceftolozan/tazobaktam – ceftazidim/avibaktam

Úvod

Komplikované nitrobřišní infekce (cIAI) jsou, i přes adekvátní chirurgickou terapii, druhou nejčastější příčinou mortality na jednotkách intenzivní péče [1]. Management cIAI je komplexní a zahrnuje jak chirurgické ošetření zdroje, tak vhodnou antibiotickou terapii. Současné doporučené postupy léčby cIAI navrhují pro empirické antibiotické krytí taková antibiotika, která mají ve svém spektru gramnegativní tyčinky i grampozitivní koky, především enterokoky, a zároveň reflektují lokální epidemiologickou situaci. Přidání antibiotika se spektrem účinku proti obligátním anaerobům je doporučováno do kombinace pouze u infekcí, kde zdrojem infekce je appendix nebo tlusté střevo a konečník. Předchozí doporučené postupy navrhovaly monoterapii (cefalosporiny 3. generace, ertapenem, tigecyklin) pro středně závažné komunitní IAI nebo meropenem, piperacilin/tazobaktam či cefepim s metronidazolem pro závažné nebo nozokomiální IAI [2,3].

Avšak optimální volba antibiotika pro cIAI může být výrazně komplikovanější, a to především díky stále se zvyšujícímu podílu multirezistentních bakterií jako původců cIAI. Nevhodná nebo opožděná antibiotická léčba zvyšuje jak riziko terapeutického selhání, tak náklady spojené s následnou péčí včetně prodloužení délky hospitalizace [4].

Etiologie komplikovaných nitrobřišních infekcí je polymikrobní a zahrnuje mikroorganismy pocházející primárně ze zažívacího traktu pacienta, především enterobakterie. Narůstající rezistence těchto bakterií nejen ve zdravotnických zařízeních, ale i v komunitě se stává obrovskou výzvou v léčbě cIAI [5]. Existující doporučené postupy se v kontextu těchto epidemiologických dat stávají zcela nedostatečnými a nová antibiotika, která by byla účinná na multirezistentní původce, jsou čím dále častěji vyžadována.

Rezistence u původců komplikovaných nitrobřišních infekcí

Enterobakterie jsou nejčastějšími původci cIAI, a proto je třeba jim věnovat zvýšenou pozornost. Současným největším problémem vyskytující se rezistence u těchto bakterií je produkce tzv. širokospektrých beta-laktamáz (ESBL – extended-spectrum beta-lactamase).

Surveillance studie pravidelně monitorující trendy rezistence u patogenů cIAI, jako např. SMART (the Study for Monitoring Antimicrobial ResistanceTrends), dokládají narůstající podíl ESBL produkujících kmenů Escherichia coli z 9 % v roce 2003 na 11 % v roce 2010 a Klebsiella pneumoniae ze 14 % na 23 %, zároveň byl zaznamenán trend poklesu citlivosti těchto původců k fluorovaným chinolonům z 81 % v roce 2003 na 71 % v roce 2007 a cefalosporinům třetí generace z 90 % na 77 % [6]. Ačkoliv zůstávají karbapenemy (ertapenem, meropenem, imipenem) lékem první volby na infekce vyvolané ESBL produkujícími kmeny enterobakterií, je pozorován snižující se trend citlivosti kmenů K. pneumoniae produkujících ESBL k ertapenemu [7,8].

Rozsáhlé a nepřiměřené používání karbapenemů podporuje objevení se karbapenem rezistentních kmenů, jejichž zvyšující se podíl je patrný především u infekcí spojených s poskytovanou zdravotní péčí.

Kromě enterobakterií může být dalším původcem cIAI Pseudomonas aeruginosa, především u zánětlivých pooperačních komplikací, u které je zachycen nepříznivý nárůst rezistence (>30 %) k amikacinu, ceftazidimu či karbapenemům u izolátů z nozokomiálních IAI [9].

V případě nitrobřišních infekcí spojených s poskytovanou zdravotní péčí je třeba vzít v potaz i roli enterokoků a kvasinek, přičemž zde je problém narůstající rezistence kmenů Enterococcus faecium k vankomycinu a kvasinek k flukonazolu [10,11].

Zvyšující se trend výskytu rezistentních kmenů je alarmující, avšak globální data nejsou dostatečným podkladem pro adekvátní antibiotickou léčbu konkrétního pacienta. Vždy je třeba vzít v úvahu, kromě rizikových faktorů výskytu rezistentních bakterií, i lokální epidemiologickou situaci. Bohužel nejsou k dispozici celonárodní data, která by se dala porovnat s těmi evropskými, ale každé chirurgické pracoviště by mělo mít k dispozici kumulativní antibiogramy nejčastěji se vyskytujících původců nitrobřišních infekcí.

V případě původců nitrobřišních infekcí analyzovaných v letech 2014–2017 na 1. chirurgické klinice VFN v Praze je též patrný nárůst rezistence k nejčastěji používaným antibiotikům, ať již používaných v profylaxi, nebo terapeuticky.

V uvedeném souboru bylo vyšetřeno 592 pacientů s nitrobřišní infekcí, přičemž nejčastěji zastoupeným původcem byla Escherichia coli s narůstají rezistencí k potencovaným aminopenicilinům, piperacilinu/tazobaktamu i fluorovaným chinolonům, Klebsiella sp. se stejnými trendy rezistence a navíc ojedinělým záchytem karbapenem rezistentních kmenů (v roce 2015 a 2017), Enterococcus faecium, kdy rezistence k vankomycinu byla zachycena pouze v roce 2014 a 2015, a dále Pseudomonas aeruginosa s výraznou rezistencí ke karbapenemům (Tab. 1, Graf 1, 2, 3). Data u izolátů E. faecium a P. aeruginosa jsou srovnatelná s evropskými trendy, ale podíl ESBL produkujících kmenů K. pneumoniae je téměř dvojnásobný, což dokumentují i surveillance data z jiné databáze – EARS-Net (European Antimicrobial Resistance Surveillance Network), která monitoruje rezistenci u invazivních izolátů z hemokultur a kde je Česká republika na čelních místech ve výskytu ESBL produkujících enterobakterií [12].

Nová antibiotika pro terapii nitrobřišních infekcí

Znepokojivá epidemiologická data ukazují potřebu nových přístupů k terapii infekcí vyvolaných těmito multirezistentními bakteriemi, v případě komplikovaných nitrobřišních infekcí je to především otázka vhodného antibiotického krytí producentů širokospektrých beta-laktamáz. V rutinní praxi jsou stále častěji používány karbapenemy, popřípadě tigecyklin, avšak narůstající spotřeba karbapenemových antibiotik vede k další selekci rezistentních bakterií. Rezistence ke karbapenemovým antibiotikům je způsobena buď produkcí karbapenemáz (enzymy degradující karbapenemová antibiotika – KPC, OXA, VIM, IMP a NDM) (Tab. 2), nebo změnou porinové permeability, jež má za následek sníženou schopnost antibiotika dostat se k cílové struktuře bakteriální buňky [13]. Velkou výzvou současné medicíny je nejenom vývoj nových molekul s účinkem na karbapenemrezistentní bakterie, ale též snížení jejich spotřeby, aby se rezistence dále nezvyšovala.

Jako tzv. karbapenem šetřící strategie se jeví použití dvou nových antibiotik, která byla schválena a uvolněna FDA mimo jiné pro terapii komplikovaných nitrobřišních infekcí vyvolaných rezistentními kmeny Pseudomonas aeruginosa a enterobakterií. Obě jsou ze skupiny cefalosporinů a jsou kombinována s inhibitorem beta-laktamáz. Jedná se o ceftolozan s tazobaktamem a ceftazidim s avibaktamem.

Ceftolozan/tazobaktam (C/T)

Ceftolozan/tazobaktam (Zerbaxa^Ⓡ, MSD, USA) byl v prosinci 2014 schválen FDA pro terapii komplikovaných nitrobřišních infekcí v kombinaci s metronidazolem a pro terapii komplikovaných infekcí močových cest. Ceftolozan je nové cefalosporinové antibiotikum strukturálně podobné třetí generaci cefalosporinů, avšak s posílenou účinností vůči kmenům P. aeruginosa díky zvýšené odolnosti vůči hydrolýze a efluxu. Kombinace s tazobaktamem, jako inhibitorem beta-laktamáz, zvyšuje odolnost ceftolozanu před účinkem beta-laktamáz třídy A a C [14].

Na základě výsledků klinických zkoušek ASPECT-cIAI (Assessment of the Safety Profile and Efficacy of Ceftolozane/Tazobactam in Complicated Intra-abdominal Infections) byl uvolněn pro léčbu cIAI v kombinaci metronidazolem. Komparátorem ve studii byl meropenem a ceftolozan/tazobaktam splnil kritéria noninferiority. Klinická účinnost byla 94,2 % pro C/T a 94,7 % pro meropenem. Mezi nejčastěji izolované původce patřily kmeny E. coli, (65,1 %), K. pneumoniae (9,4 %) a P. aeruginosa (8,9 %). Více než polovina pacientů měla polymikrobní nález. U pacientů s infekcí vyvolanou producenty ESBL byla klinická účinnost zaznamenána v 95,8 % ve skupině ceftolozan/tazobaktam s metronidazolem a v 88,5 % pro meropenem [15]. Analýza subpopulace pacientů s infekcí P. aeruginosa ukázala 100% účinnost C/T oproti 93,1% u meropenemu. In vitro aktivita C/T vůči klinickým izolátům P. aeruginosa hodnocená MIC₉₀ byla dvojnásobná než u meropenemu, 32násobná vůči piperacilinu/tazobaktamu a 8násobná než u gentamicinu [16]. Nežádoucí účinky byly srovnatelné v obou skupinách, nejčastěji se jednalo o nauzeu nebo průjem. Dávkování C/T je 1,5 g každých 8 hodin (+ metronidazol 500 mg po 8 hod). Ceftolozan/tazobaktam je eliminován převážně ledvinami, a proto je nutná úprava dávky (Tab. 3) [17].

Vzhledem k nákladům na terapii ceftolozan/tazobaktamem v porovnání s ostatními kombinacemi běžně užívaných antibiotik, zůstane C/T lékem především pro pacienty s pseudomonádovou infekcí, kde je jeho účinnost nesrovnatelně vyšší než u ostatních antibiotik včetně karbapenemů.

Ceftazidim/avibaktam (C/A)

Ceftazidim/avibaktam (Zavicefta^Ⓡ, Pfizer, USA) byl FDA schválen pro léčbu cIAI v únoru 2015 v kombinaci s metronidazolem u komplikovaných močových infekcí, dále je schválen k terapii dospělých hospitalizovaných pacientů s komplikovanými močovými infekcemi včetně pyelonefritidy, s nozokomiální pneumonií včetně ventilátorové a infekcí vyvolaných gramnegativními aerobními bakteriemi s omezenými léčebnými možnostmi. Jedná se o zavedený cefalosporin třetí generace kombinovaný s novým nebeta-laktamovým inhibitorem beta-laktamáz – avibaktamem. Samotný avibaktam nemá dostatečnou klinickou účinnost, ale inhibuje široké spektrum beta-laktamáz třídy A, C a některé z třídy D [18].

V in vitro studiích vykazoval C/A velmi vysokou aktivitu vůči enterobakteriím včetně multirezistentních (99,3 %), extenzivně rezistentních (96,5 %) a meropenem rezistentních kmenů (98 %) [19,20]. Účinnost na karbapenem rezistentní kmeny byla testována v mnoha studiích a ceftazidim/avibaktam byl nejúčinnější ze všech testovaných beta-laktamů. Ze 177 kmenů produkujících různé typy karbapenemáz byla in vitro účinnost C/A 93 % v porovnání s kolistinem (88 %), tigecyklinem (79 %) a fosfomycinem (78 %) [21]. Ceftazidim/avibaktam není in vitro účinný na kmeny produkující metalo-beta-laktamázy (třída B).

Klinická účinnost byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených mezinárodních studiích, komparátorem byl opět meropenem. Nejčastější diag­nózou byla perforace apendixu nebo periapendikulární absces (42 %), dále perforace žaludečního či duodenálního vředu a cholecystitida. Ve všech sledovaných parametrech, ať již klinické účinnosti, nebo mikrobiologické eradikaci, byl ceftazidim/avibaktam v kombinaci s metronidazolem srovnatelný s meropenem. Nežádoucí účinky byly též srovnatelné a většinou se jednalo o zažívací obtíže.

Doporučené dávkování je 2,5 g každých 8 hod. (+ metronidazol 500 mg po 8 hod). Stejně jako ceftolozan/tazobaktam i ceftazidim/avibaktam se vylučuje ledvinami, a proto je nutná úprava dávky při renální insuficienci (Tab. 3). C/A se odstraňuje dialýzou, a tak je doporučeno podávání až po dialýze [22].

Další nová antibiotika

Kromě výše uvedených kombinací antibiotik, která jsou již dostupná v klinické praxi, jsou ve fázi klinických zkoušek testovány další molekuly či kombinace „starých“ antibiotik s novými druhy inhibitorů beta-laktamáz. K dispozici jsou zatím pouze výsledky laboratorní účinnosti, které se jeví jako slibné, avšak je třeba počkat na závěry klinického hodnocení (Tab. 4) [23].

Diskuze

Antibiotická terapie hraje klíčovou roli v managementu komplikovaných nitrobřišních infekcí, zvláště u pacientů v kritickém stavu, kteří vyžadují bezprostřední zahájení adekvátní léčby. Nevhodná úvodní antibiotická léčba jednoznačně zvyšuje riziko klinického selhání, na druhé straně nadužívání širokospektrých antibiotik má za následek selekci rezistentních bakterií a jejich šíření, což se v konečném důsledku promítne i do nákladové efektivity léčby.

Optimální strategie antibiotické terapie nitrobřišních infekcí by měla zahrnovat účinnou iniciální terapii, která bude na jedné straně klinicky efektivní, ale zároveň nepovede k nadměrné spotřebě antibiotik, a tím nebude zvyšovat selekční tlak. Změna přístupu k antiinfekční terapii nitrobřišních infekcí odráží narůstající rezistenci nejčastějších bakteriálních původců k antibiotikům – kmeny E. coli, K. pneumoniae produkující širokospektré beta-laktamázy, karbapenem rezistentní kmeny P. aeruginosa, vankomycin rezistentní enterokoky, methicilin rezistentní S. aureus, multirezistentní kmeny Acinetobacter spp. – a současný vzestup výskytu mykotických agens, která se uplatňují především u kriticky nemocných pacientů s nozokomiálními infekcemi.

Nárůst rezistence původců IAI vede k tomu, že v empirické terapii jsou stále více používány karbapenemy v kombinaci s metronidazolem nebo piperacilin/tazobaktam s aminoglykosidem i pro pacienty, kteří jsou stabilní a nejsou v riziku výskytu multirezistentních bakterií. Doporučený postup pro diagnostiku terapii nitrobřišních infekcí stále velmi dobře reflektuje epidemiologickou situaci, a proto není třeba ho upravovat [24]. Pro terapii sekundární peritonitidy u pacienta stabilizovaného, bez rizika výskytu ESBL pozitivních kmenů, přicházejícího z komunity je dostatečným antibiotickým krytím potencovaný aminopenicilin, v případě alergie na beta-laktamová antibiotika ciprofloxacin v kombinaci s metronidazolem nebo kombinace klindamycinu s gentamicinem a metronidazolem, s nutností monitorování hladin gentamicinu. Pacient stabilizovaný s rizikovými faktory pro přítomnost ESBL pozitivních kmenů enterobakterií musí být zajištěn antibiotiky se spektrem účinku zahrnujícím tuto skupinu původců, tj. ertapenem nebo tigecyklin. Antimykotické krytí u stabilizovaného pacienta z komunity není doporučeno. U pacienta v kritickém stavu s rizikovými faktory pro vznik infekce vyvolané ESBL pozitivními kmeny bakterií jsou doporučeny karbapenemy druhé skupiny v kombinaci s antimykotikem vzhledem k současnému vyššímu riziku přítomnosti kvasinek.

Nozokomiální infekce jsou většinou vyvolané rezistentními bakteriemi, častěji se vyskytují i enterokoky, nefermentující bakterie a kvasinky, proto musí být volba antiinfektiv komplexní. U stabilizovaného pacienta je dostačující kombinace piperacilin/tazobaktamu s gentamicinem, u pacienta v kritickém stavu je to kombinace karbapenemu druhé skupiny s vankomycinem.

Závěr

Všechna nová uvedená antibiotika cílí na rezistentní bakterie, které jsou v současné době největším problémem v terapii cIAI. Pouze u ceftolozanu/tazobaktamu a ceftazidimu/avibaktamu jsou k dispozici i data z klinických zkoušek, která vypadají nadějně, a proto byla obě antibiotika zahrnuta i do nejnovějších mezinárodních doporučených postupů léčby cIAI, ale pouze jako přípravky rezervní a karbapenem šetřící [25].

Ačkoliv se vývoj nových molekul či kombinací antibiotik jeví optimisticky, je třeba si zachovat jistou zdrženlivost, protože ruku v ruce s novými antibiotiky se objeví rezistentní bakterie. Rozvoj rezistence je sice přirozený fenomén, avšak vidíme jeho značnou akceleraci podmíněnou nadužíváním a nesprávným používáním antibiotik. Současný trend v antibiotické politice je zkracování délky podávání, a to i v případě cIAI. Zkrácená doba podávání antibiotik u cIAI na čtyři dny je účinná a bezpečná při adekvátní chirurgické kontrole zdroje [26].

Vyvarování se protrahovanému podávání antibiotik spolu s případnou deeskalací patří mezi důležitá opatření v boji s nárůstem bakteriální rezistence.

Konflikt zájmů

Autorka článku prohlašuje, že není v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise.

MUDr. Václava Adámková

Klinická mikrobiologie a ATB centrum 1. LF UK a VFN

Ke Karlovu 2

120 00 Praha

e-mail: vaclava.adamkova@vfn.cz