Nové trendy v diagnostice karcinomu prostaty

Súhrn

Neustále rostoucí incidence karcinomu prostaty (KP) pohání výzkum a snahu klinických lékařů o dokonalejší management tohoto onemocnění. Pomineme-li nyní pokroky, které zaznamenáváme na poli léčby KP, můžeme si v každodenní praxi povšimnout tlaku na přesnou diagnostiku. Často se totiž setkáváme s pacienty, kteří se pohybují v tzv. šedé zóně, a nejsme si u nich jisti, zdali máme indikovat biopsii prostaty nebo pacienta nadále sledovat. Pro diagnostiku využíváme řadu více či méně osvědčených metod, které máme k dispozici. Žádný klinický urolog nechce svého pacienta odesílat na biopsii prostaty zbytečně. Pokud ale pacient k biopsii prostaty dospěje, ani zde není 100% jistota, že nádorové onemocnění zachytíme. Z tohoto důvodu je zde snaha vyvinout další metody, které by zpřesnily odběr histologického materiálu a zvýšily tak záchyt těch pacientů, kteří potřebují léčbu. Cílem této přehledové práce je ukázat moderní přístupy k diagnostice a nastínit, jakým směrem se bude v příštích letech diagnostika ubírat.

Klíčová slova:

diagnostika – karcinom prostaty – onkomarkery – biopsie prostaty – zobrazovací metody

ÚVOD

V Evropské unii se karcinom prostaty řadí jako první nejčastěji diagnostikované nádorové onemocnění mezi muži. Za rok se odhaduje nárůst nově diagnostikovaných pacientů na 2,6 milionu [1]. Můžeme tak pozorovat pozitivní trend v záchytu časnějších forem tohoto onemocnění a v návaznosti na to i prodloužení nádorově specifického přežití [2,3]. Tento relativně pozitivní fenomén s sebou každopádně nese i negativní stránku věci, která se označuje jako overtreatment. Jedná se o záchyt a posléze i léčbu tzv. klinicky nesignifikantních karcinomů (lokalizovaných karcinomů s malým rozsahem a Gleason score 3+3). Touto širokou diagnostikou tedy zachytíme i řadu nádorů, které by pro pacienta reálně neznamenaly riziko, ale stoupá tak toxicita naší aktivní léčby ve formě nežádoucích účinků. Na druhou stranu máme skupinu pacientů, kteří by z léčby profitovali, nicméně moderními metodami se nám nedaří karcinom identifikovat. Nalezení rovnováhy mezi těmito dvěma póly je nelehkým úkolem, kterým se zabývá velké množství vědeckých i klinických týmů. V dalším textu shrnuji moderní poznatky o současných možnostech diagnostiky a nastiňuji další metody, které jsou většinou ve fázi klinického testování, popř. již praxí prošly, ale jejich využití se neosvědčilo.

Onkomarkery v séru

S příchodem prostatického specifického antigenu (PSA) došlo k revoluci v diagnostice karcinomu prostaty [4]. Dnes je tento onkomarker rutinně využíván. Patří mezi sérové onkomarkery kalikreinové rodiny. V současnosti také běžně využíváme některé jeho další izoformy (fPSA, f/tPSA). Pravděpodobnost nalezení nového onkomarkeru, který by sám o sobě předčil specificitu a senzitivitu aktuálně používaných markerů, je velmi malá. Budoucnost je spíše v nalezení vhodné kombinace markerů a vytvoření panelů, kde by se senzitivita a specificita jednotlivých složek násobila.

Jedním ze slibných sérových markerů se jeví Prostate Health Index (PHI). Jedná se o vypočtený index definovaný jako podíl [-2] proPSA a fPSA násobený odmocninou celkového PSA ((-2proPSA/fPSA) x√PSA). Řada studií dokázala jeho potenciál pro zlepšení diagnostiky KP [5−7]. Některé studie dokonce hovoří o korelaci mezi hodnotou PHI a agresivitou karcinomu [8].

Dalším pomocníkem v diagnostických rozvahách by mělo být tzv. 4K score. Jedná se opět o vypočtený index, který reflektuje celkové, volné a intaktní PSA, hK2 (human kallikrein-related peptidase 2) v porovnání s per rectum vyšetřením, předchozí biopsií a věkem pacienta. Cílem tohoto skóre je do maximální možné míry redukovat zbytečné biopsie prostaty [9]. Tento test je u nás však nedostupný.

Diagnostika KP ze séra je tedy nadále z velké části postavena na PSA. Další jeho izoformy, popř. vypočítané indexy mohou přinést doplňující informace do diagnostické rozvahy (Tab. 1). Limitující pro klinickou praxi je potom pouze omezená dostupnost některých onkomarkerů, popř. jejich finanční nákladnost.

Podle aktuálních guidelines EAU (Evropské urologické asociace) je doporučené využívat PSA a jeho izoforem v primární diagnostice společně s palpačním vyšetřením prostaty při rozhodování o indikaci biopsie prostaty [10].

Onkomarkery v moči a další

Diagnostika KP pomocí markerů v moči (popř. jiných tkáních) je myšlenka, která je již delší dobu zkoumaná a na jejímž základě vzniklo velké množství prací, které se tímto jevem zabývají. Využití daných markerů je však většinou omezeno na klinické či pilotní studie. Jedná se například o Prostate cancer gene 3 (PCA3), tedy lncRNA (long non-coding RNA), biomarker získávaný z moči po masáži prostaty. Komerční test využívající PCA3, Progensa urine test, není v našich podmínkách běžně dostupný. Největší využití má při rozhodování o biopsii u pacienta s elevací PSA po předchozí negativní biopsii [11,12].

Tomlins a kol. zkoumali využití fúzního markeru TMPRSS2- ERG (trans-membrane protease serine2-ERG gen) v kombinaci s PCA3 a PSA. Při využití tohoto Mi(chigan) Prostate Score (MiPS) se zvyšuje predikce karcinomu prostaty [13].

Další genetické testy (SelectMDX, ConfirmMDX, ExoDx) jsou finančně poměrně náročné a v klinické praxi prozatím pouze omezeně využívané [14,15].

Mezi další možné onkomarkery můžeme řadit například tzv. liquid biopsy, tedy nádorové buňky cirkulující v periferní krvi (CTC). Řada detekčních metod naráží na malou koncentraci těchto buněk v oběhu a celou řadu rozdílných výsledků [16]. Reálné použití je proto nepravděpodobné. Alternativa prognostických tkáňových markerů, které jsou využívané ve Spojených státech, jako jsou Oncotype, Prolaris nebo ProMark, není možné v našich podmínkách použít kvůli vysokým nákladům na provedení [17,18].

Močové a ostatní nádorové markery karcinomu prostaty je podle současných doporučení EAU možné využít jako pomocné vyšetření při rozhodování o biopsii prostaty. Záleží tedy spíše na dostupnosti a zkušenosti daného pracoviště s konkrétním testem. V našich podmínkách nejsou tyto testy rutinně využívány [10].

Zobrazovací metody v primární diagnostice

TRUS a mpMRI

Dlouhou dobu byla jediným přesnějším zobrazovacím vyšetřením prostaty transrektální ultrasonografie. Je to však metoda velmi nepřesná a dnes již víme, že pro záchyt karcinomu prostaty nespolehlivá [19]. Novější metody, jako například HistoScanning™, mají ve studiích neustálené výsledky, a proto nenašly využití v klinické praxi [20]. Ultrasonografie si tak v případě KP drží svoji pozici na poli zobrazení prostaty při TRUS naváděné biopsii.

Změna přístupu se však objevila s příchodem moderní metody mpMRI (multiparametrická magnetická rezonance prostaty). Jedná se o vyšetření sestávající z anatomického zobrazení prostaty v T1 a T2 sekvenci doplněné o funkční vyšetření (DCE – dynamické kontrastní zobrazení a DWI – difuzně vážené obrazy). Tato kombinace umožňuje poskytnout morfologické, metabolické a molekulární informace, což vede k lepšímu odlišení maligní a benigní tkáně. Lepších výsledků dosahujeme při použití 3T-MRI, lze však provádět i na přístroji 1,5T.

Z dostupných zdrojů dnes již víme, že MRI je schopna dobře diferencovat KP ISUP grade ≥2 (tedy Gleason score − GS 3+4 a více), obzvláště je-li velikost léze více než 10 mm [21−23]. Záchyt tumoru ISUP grade 1 je již nižší. Pomocí MRI se daří identifikovat méně než 30 % tumorů s GS 3+3 o velikosti méně než 0,5 cm³ [21]. Z metaanalýzy prováděné Barkovich a kol., která zpracovávala 13 studií, je patrná zvyšující se pravděpodobnost záchytu KP ISUP grade ≥2 dle hodnoty PI-RADSv2 skóre. Pozitivní prediktivní hodnota u lézí hodnocených jako PI-RADSv2 3, 4 a 5 dosahovala hodnot 12 %, 48 % a 72 % [24].

Signifikantní nevýhodou mpMRI je však nutnost popisu snímků edukovaným a zkušeným radiologem, neboť se jedná o klíčovou informaci v celém diagnostickém procesu. To samo o sobě vyžaduje dedikovaného radiologa, který popisy snímků bude zpracovávat s jistou frekvencí [25]. V současnosti se k popisu snímků užívá nejčastěji systém PI-RADS verze 2, ale byla již uvedena i aktualizovaná verze 2.1, jejíž využití však ještě nebylo zcela zhodnoceno [26,27]. Z velké části díky multidisciplinárnímu přístupu radiolog/urolog/patolog můžeme pozorovat postupné zkvalitnění a zvýšenou přesnost metody mpMRI a z toho navazující fúzní biopsie [28−31]. Můžeme již zaznamenat i pokusy o přesnější diagnostiku pomocí počítačově řízené diagnostiky, avšak prozatím tento postup klinické využití nemá. Zůstává proto otázkou, jakou bude mít tato cesta budoucnost [32,33]. Je však nutné mít stále na paměti, že mpMRI je metoda, která může pouze označit suspektní ložisko. Diagnózu karcinomu prostaty nadále potřebujeme mít histologicky ověřenou. Proto není doporučováno využívat toto vyšetření jako primární screeningovou metodu [10].

Multiparametrická magnetická rezonance prostaty se podle aktuálních doporučených postupů EAU stává standardem jak ve fázi rozhodování o primobiopsii, tak opakované biopsii prostaty. Měl by ji tedy podstoupit každý pacient, kterého urolog k biopsii indikuje [10].

PSMA (PET/CT, PET/MRI)

Další zobrazovací metodou, která si v posledních letech získává své místo jak na poli diagnostiky, tak časného záchytu recidivy karcinomu prostaty, jsou kombinovaná vyšetření PET/CT, příp. PET/MRI využívající ligandů PSMA (prostatického specifického membránového antigenu).

PSMA je transmembránový glykoprotein typu II s intracelulární částí (aminokyseliny 1–18), transmembránovou doménou (aminokyseliny 19–43) a rozsáhlou extracelulární doménou (aminokyseliny 44–750). Gen lidského PSMA byl nalezen v chromozomu 11p11-12, který kóduje expresi PSMA v prostatě, avšak jeho funkce pro prostatické buňky zůstává neobjasněná [34]. Expresi PSMA pozorujeme také v ledvinách, proximální části tenkého střeva, slinných žlázách a minimálně v mozku. Výrazně vyšší exprese je však ve tkáni KP, kde může dosahovat 100−1000× větší koncentrace. Z aktuálně dostupných studií a systematických přehledů vyplývá, že senzitivita pro primární staging KP se pohybuje nad 40 % (23–100 %), specificita nad 85 % (67−100 %). Oproti tomu při detekci biochemické recidivy je senzitivita nad 75 % a specificita kolem 99 %. I když jsou tyto metody prozatím využívány spíše v rámci klinických studií, můžeme zaznamenat celou řadu slibných výsledků, které by v budoucnu mohly vést k začlenění těchto metod již ve fázi primárního stagingu, ev. diagnostiky.

Jak již bylo zmíněno výše, mpMRI se pomalu dostává do popředí jakožto zlatý standard při diagnostice KP. Řada studií proto zkoumá využitelnost 68Ga-PSMA-11 PET v lokalizaci intraprostatických lézí v porovnání s touto metodou.

Jedním z příkladů je využití fúze 68Ga-PSMA-11 PET/ MR (Obr. 1). Eiber a kol. analyzovali 53 pacientů s intermediate až high-risk KP, u kterých použili toto hybridní zobrazení. Z výsledků je patrná vyšší přesnost pro kombinaci mpMRI s 68Ga-PSMA-11 PET. Senzitivita a specificita byla pro mpMRI 58 % a 82 %, pro 68Ga-PSMA- 11 PET 64 % a 94 % a pro hybridní zobrazení 76 % a 97 % [35]. Pozitivní korelace nálezu intraprostatické léze mezi mpMRI a 68Ga-PSMA-11 PET byla prokázána i v práci Giesel a kol., kde shoda mezi pozitivními nálezy u jedné modality s pozitivní korelací u druhé zobrazovací metody byly hodnoty 89,4 % pro mpMRI a 96,8 % pro 68Ga-PSMA-11 PET [36].

Vedle základní diagnostiky některé práce také hodnotí využitelnost této metody ke zhodnocení agresivity KP v rámci primárního stagingu. Míru vychytávání 68Ga-PSMA-11 v nádorové tkáni vzhledem ke GS hodnotili Uprimny a kol. Závěrem bylo, že hodnota GS a hladina PSA korelovaly s intenzitou akumulace traceru na 68Ga-PSMA-11 PET/CT. Docházelo k výraznějšímu vychytávání u pacientů s GS >7 a dále také u pacientů s PSA ≥10 ng/ml [37].

Ačkoliv můžeme pozorovat pozitivní potenciál ve využití PSMA ligandu, doporučení Evropské urologické asociace zatím indikaci těchto vyšetření při primárním stagingu ponechávají pouze v rámci klinických studií [10].

Biopsie prostaty

Fúzní biopsie prostaty

Stěžejní diagnostickou metodou karcinomu prostaty zůstává nadále punkční biopsie prostaty. I tato metoda se neustále vyvíjí a nabízí nové možnosti, které vyžadují nejen informovaný odborný personál, ale i nejnovější technické vybavení. Metoda tzv. fúzní biopsie, využívající k zaměření léze výše zmíněnou mpMRI a ultrasonografii, se pomalu stává zlatým standardem a na mnohých místech nahrazuje dnes již běžnou TRUS biopsii prostaty (Obr. 2). Guidelines Evropské urologické asociace doporučují provádět mpMRI jak u pacientů před primobiopsií, tak u pacientů s předchozí negativní biopsií [10]. V klinické praxi, kde hrají roli také provozní a ekonomické faktory, nelze v našich podmínkách těmto doporučením prozatím plně vyhovět a indikace MRI před biopsií tak většinou vychází z vnitřního konsenzu pracoviště nebo doporučení specialisty. S jistotou však můžeme říci, že zavedení metody mpMRI/TRUS fúzní biopsie pomocí kognitivní, nebo dnes již převážně softwarové fúze vede k častějšímu záchytu zejména klinicky signifikantního KP [38,39].

Při využívání metody MRI/TRUS biopsie musíme brát v potaz další faktor, který významně ovlivňuje výsledek, a tím je lékař, jenž vyšetření provádí [25]. Kenigsberg a kol. zpracovali retrospektivní studii čítající 479 pacientů, kteří podstoupili biopsii s odběrem 4 vzorků z každého ložiska. První 3 vzorky však detekovaly 95,1 % klinicky signifikantních karcinomů [40]. Dalo by se tedy konstatovat, že větší počet odebraných vzorků z jednoho ložiska může svým způsobem kompenzovat nedostatky v navigaci. Bezpochyby je však nutné brát v potaz také velikost a lokalizaci dané léze včetně velikosti prostaty. Odborné práce, které by tyto faktory zohledňovaly, však ještě nejsou k dispozici.

Transperineální (fúzní) biopsie prostaty

Renesanci v posledních letech zažívá transperineální biopsie prostaty (TPBx) (Obr. 3). Po mnoha letech dominance transrektálního přístupu (TRBx) začíná tato metoda opět nabírat na oblibě. TRBx je v dnešní době zlatý standard, který je i přes přípravy pacienta a úpravy v metodice nadále zatížen rizikem infekčních komplikací a nižším záchytem karcinomu u primobiopsie (30−50 %), opakované biopsie (10−35 %) a saturační biopsie (13−46 %) [10,39,41−43].

TPBx prostaty se provádí v litotomické poloze, transrektálně se zavádí ultrazvuková sonda a odběr vzorků z prostaty je prováděn vpichem jehly přes oblast hráze. Před vyšetřením není třeba žádné speciální přípravy, která by nebyla již běžně prováděna v rámci TRBx. V současné době jsou dva hlavní proudy v technice provedení biopsie. Na jedné straně stojí technika s využitím stepperu, na straně druhé tzv. free-hand technika. Vyšší pořizovací cena a nízká flexibilita stepperu limituje jeho využití, oproti tomu technika z volné ruky klade vyšší nároky na zkušenosti operatéra. Počet vzorků odebraných při biopsii zůstává stejný, tedy 10−12 při standardní biopsii, 20 a více vzorků při saturační biopsii [10]. K zaměření se využívá ultrasonografie a nabízí se využití snímků mpMRI k provedení fúzní biopsie, a to jak kognitivně naváděné, tak pomocí softwarové fúze. Vyšetření lze provádět v celkové anestezii, ale i v lokálním znecitlivění [44−46].

Relativním rizikem pro pacienta podstupujícího biopsii prostaty jsou infekční komplikace, močová retence nebo krvácení (hematurie, rektoragie, ev. hemospermie) [10,41]. Nejzávažnější komplikací z pohledu infekce je rozvoj septického stavu. TPBx by proto měla slibovat nižší riziko infekčních komplikací oproti biopsii prováděné skrze rektum. Bylo vypracováno několik multicentrických studií, které udávají až nulový výskyt sepse po TPBx [47,48]. Togo a kol. ve své práci naproti tomu popisují statisticky nevýznamný rozdíl mezi infekčními komplikacemi (TPBx 0,57 % vs. TRBx 0,83 %), avšak zmiňují výrazně vyšší výskyt febrilních komplikací po TRBx (TPBx 0,16 % vs. TRBx 0,71 %) [49]. Na druhou stranu nalezneme i analýzy, které tento pozitivní trend nepotvrzují [50].

Důležitou otázkou je také záchyt KP při porovnání TPBx a TRBx. Některé zdroje uvádějí vyšší záchyt při použití metody transperineální (62,2 % vs. 41,3 %) [51]. Můžeme se však setkat i s články, které tento benefit popírají. Loy a kol. ve své metaanalýze nezaznamenali rozdíl ve specificitě a senzitivitě mezi TPBx a TRBx [52].

Lze tedy konstatovat, že co do záchytu KP, včetně klinicky signifikantního KP, se TP a TR přístup výrazně neliší. Nejsou zaznamenány výrazné rozdíly jak u systematických biopsií, tak ani u fúzních biopsií [50,53−56]. V čem tedy TP přístup dominuje, je záchyt KP v anteriorní lokalizaci prostaty, což přirozeně vychází z anatomického faktu, kdy je při punkci přes hráz anteriorní oblast prostaty lépe dostupná [44,53,54,57].

Z těchto poznatků tedy vyplývá, že transperineální biopsie prostaty pravděpodobně okamžitě nenahradí transrektální přístup, ale může být nyní nápomocná v indikovaných případech. Do budoucna je možné, že se tato metoda rozšíří a najde své uplatnění v každodenní praxi.

Biopsie prostaty je dle současných doporučení EAU jediným standardem k histologické verifikaci karcinomu prostaty. Transuretrální resekce prostaty by neměla být využívána jako primární diagnostická metoda. Z výše uvedeného vyplývá, že každý pacient před biopsií by měl mít provedenou mpMRI prostaty. Proto guidelines nabádají k provedení fúzní biopsie v případě pozitivního nálezu (ložiska PI-RADS 3 a více) na zobrazovacích metodách. Dále je doporučováno použití spíše transperineálního přístupu pro potenciálně nižší infekční komplikace. Nadále trvá doporučení o použití antibiotické profylaxe, resp. běžné chirurgické dezinfekce perinea při TPBx [10].

PSMA-PET/MRI cílená biopsie

Prozatím pouze experimentální metodou je využití PSMA-PET/MRI k provedení cílené biopsie prostaty. Skromné iniciální studie nastínily možnost využití této metody. Storz a kol. hodnotili 16 pacientů, ze kterých bylo 8 pacientů s pozitivní histologií. Z toho u šesti pacientů byl pozitivní nález na PSMA-PET/MRI a u dvou pacientů byl nález nejednoznačný [58]. Mohlo by se tedy do budoucna jednat o výhodný nástroj k detekci KP u pacientů s předchozí negativní biopsií, kteří nadále zůstávají pro urologickou praxi diagnostickým oříškem.

ZÁVĚR

Jak je tedy patrné, máme dnes k dispozici poměrně širokou paletu nástrojů k diagnostice karcinomu prostaty. Základním předpokladem úspěšnosti některé z výše uvedených nových metod je vedle jejich objektivního a prokazatelného klinického benefitu i možnost reprodukovatelnosti a využití napříč celým spektrem urologické péče. To, které metody obstojí, ukáže čas. V každém případě je v současnosti evidentní trend kombinace různých metod spíše než pátrání po jednom jediném onkomarkeru či zobrazovací metodě. Tyto kombinace markerů a zobrazovacích metod mají potenciál zlepšit přesnost prediktivních nomogramů, podle kterých můžeme pro naše pacienty volit nejlepší diagnostickou, potažmo i terapeutickou cestu.

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise, s výjimkou kongresových abstrakt a doporučených postupů.

MUDr. Ondřej Příman

Urologická klinika FN v Motole a 2. LF UK

V Úvalu 84

150 06 Praha 5

e-mail: ondrej.priman@fnmotol.cz

ORCID iD: 0000-0002-6054-0450