Prognostické faktory v časné opakované transuretrální resekci uroteliálního karcinomu močového měchýře bez invaze detruzoru − 10leté zkušenosti referenčního pracoviště

Súhrn

Úvod: Uroteliální karcinom močového měchýře infiltrující submukózu (T1) představuje nádor s vysokým rizikem progrese do invazivního onemocnění. V případě histologického nálezu pT1 nebo absence detruzoru v histologii pacienty indikujeme k časné opakované resekci močového měchýře (reTUR). Dle retrospektivních hodnocení má histologický nález v reTUR prognostický význam. Cílem sdělení je prezentace výsledků léčby referenčního pracoviště.

Metody: Retrospektivně bylo zhodnoceno 146 pacientů s primozáchytem nádoru močového měchýře bez invaze detruzoru, kteří v období 3/2010– 2/2021 podstoupili transuretrální resekci močového měchýře a časnou reTUR. Byly sestrojeny Kaplan-Meierovy křivky přežití bez recidivy, progrese a cystektomie a analyzována korelace 7 klinicko-patologických faktorů (věk, pohlaví, svalovina v histologickém vzorku, přítomnost reziduálního nádoru v reTUR, přítomnost carcinoma in situ v reTUR, intravezikální chemoterapie a bacillus Calmette-Guérin terapie, BCG) pomocí univariační a multivarační analýzy.

Výsledky: Medián přežití bez recidivy byl 2,15 roku, přežití bez recidivy bylo v 1 roce 66,9 % a ve 3 letech 43,4 %. Jednoleté přežití bez progrese bylo 93,5 %, 3leté pak 88,4 %. Přežití bez cystektomie bylo 91,0 % v 1 roce, respektive 82,4 % ve 3 letech. V multivariační analýze byl negativním prognostickým faktorem přežití bez recidivy jakýkoliv reziduální nádor v reTUR, pozitivním faktorem pak podání intravezikální chemoterapie a BCG. Jediným negativním prognostickým faktorem přežití bez progrese a bez cystektomie byl reziduální nádor v reTUR.

Závěr: Kvalita primoresekce nádoru močového měchýře, která je dána úplností resekce a přítomností detruzoru v histologii, je základním kamenem adekvátní diagnózy a správné léčby. Pokud je časná reTUR indikována, pak je dle našich dat přítomnost reziduálního nádoru významným prognostickým ukazatelem.

Klíčová slova:

uroteliální karcinom – prognóza – Nádor močového měchýře – Časná opakovaná resekce (reTUR)

ÚVOD

Nádory močového měchýře jsou nejčastějšími nádory močového traktu a v celkovém souhrnu jsou 5. nejčastějšími nádory u mužů a 12. nejčastějšími nádory u žen v České republice [1]. Histologicky se jedná přibližně v 90 % o uroteliální karcinomy, z čehož 75 % tvoří neinvazivní nádory močového měchýře (non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC) ohraničené na sliznici (Ta, carcinoma in situ − CIS) a infiltrující submukózu (T1). Zbytek tvoří invazivní formy onemocnění zasahující minimálně do svaloviny m. detrusor (≥T2), které vyžadují agresivní chirurgický (radikální cystektomie), eventuálně multimodální přístup. Základní léčebnou a diagnostickou metodou sloužící k přesnému stanovení stadia je transuretrální resekce močového měchýře (TUR). Na základě klinicko-patologických faktorů následně pacienty stratifikujeme do rizikových skupin s ohledem na riziko recidivy a progrese onemocnění [2,3]. Nádory T1 high grade (HG), tedy nádory infiltrující submukózu s nízkým stupněm diferenciace buněk, představují nádory s nejvyšším rizikem progrese do invazivní formy onemocnění (19,8 % v průběhu 5 let) [4]. V případě nálezu pT1 stadia, absence detruzoru v histologii či podezření nekompletního provedení TUR je indikována časná reTUR v odstupu 2−6 týdnů od první operace [4]. Dle retrospektivních hodnocení má přítomnost reziduálního nádoru při reTUR nepříznivý prognostický význam. Dále se zdá, že v predikci pT0 (histologicky potvrzená absence nádoru) v reTUR hraje roli přítomnost detruzoru v primoresekci a absence CIS [5]. Cílem článku je zhodnocení prognostických faktorů recidivy a progrese na základě výsledků léčby pacientů s primozáchytem NMIBC, kteří podstoupili TUR a reTUR v průběhu 10 let na našem pracovišti.

METODY

Retrospektivně bylo zhodnoceno 146 pacientů z prospektivně vedeného registru, 57 žen a 89 mužů, s primozáchytem nádoru močového měchýře, kteří v období od března 2010 do února 2021 podstoupili transuretrální resekci močového měchýře a časnou reTUR na našem pracovišti (Tab. 1).

Histologické vzorky byly zpracovány patologem erudovaným v uropatologii s určením stadia dle TNM klasifikace z roku 2002 a buněčné diferenciace podle World Health Organization (WHO) klasifikace z roku 1973 a 2004/2016.

Na základě stratifikace do rizikových skupin dle Evropské urologické společnosti (European Association of Urology, EAU) byla pacientům po výkonu podávána intravezikální chemoterapie či BCG terapie dle aktuálně platných doporučení. Za adekvátní intravezikální léčbu bylo považováno alespoň 10 instilací 40 ml Mitomycinu C, respektive alespoň 5 instilací BCG v rámci iniciace a 2 dávky BCG v rámci udržovací léčby [4]. Nemocní s neadekvátní instilační léčbou byli hodnoceni jako bez instilační léčby.

Medián sledování pacientů byl 2,6 roku. U pacientů jsme sledovali 7 klinicko-patologických faktorů: věk, pohlaví, přítomnost detruzoru v histologii při TUR/re- TUR, histologický nález v reTUR, nález carcinoma in situ v reTUR, podávání chemoterapie a BCG terapie. V rámci statistické analýzy byly sestrojeny Kaplan-Meierovy křivky přežití bez recidivy, progrese a cystektomie a byla vyhodnocena korelace výše zmíněných 7 klinicko-patologických faktorů pomocí univariační a multivariační analýzy.

Univariační analýza byla počítána pomocí Mann-Whitneyova testu pro spojité veličiny a Friedmanova exaktního testu pro kategoriální data. Analýza hodnocení času do výskytu sledované události (time to event analysis) byla provedena pomocí Kaplan-Meierovy analýzy přežití a Coxova modelu proporcionálních rizik. Jako statisticky významná je brána hodnota p<0,05.

Recidiva onemocnění byla definována jako nově detekovaný histologicky potvrzený tumor při cystoskopii nebo radikální cystektomii (RCYE) po reTUR. Definice progrese onemocnění byla stanovena jako nález invazivního nádoru močového měchýře (minimálně T2) v průběhu sledování po reTUR nebo progrese nádoru do uzlinového nebo metastatického onemocnění. Nádory Ta (zcela bez invaze) mají výrazně lepší prognózu než nádory T1. Proto byly prováděny vždy 2 analýzy histologických nálezů v reTUR, a to T0 versus Ta+T1+T2+CIS a T0+Ta versus T1+T2+CIS.

VÝSLEDKY

V průběhu sledování jsme zaznamenali recidivu u 72 pacientů (49,3 %) a progresi u 12 pacientů (8,2 %). Cystektomii podstoupilo celkem 21 (14,4 %) pacientů, z toho 9 (42,8 %) z důvodu progrese do invazivního onemocnění, 1 (4,8 %) pro nález invazivního tumoru v reTUR a 11 (52,4 %) pro recidivující NMIBC přes intravezikální terapii. Univariační analýzy jsou uvedeny v Tab. 2–4.

Medián přežití bez recidivy (Recurrence free survival, RFS) byl 2,15 roku, 1 rok po primoresekci přežívalo bez recidivy 66,9 % pacientů a 3 roky po TUR 43,4 % pacientů. Mužské pohlaví (p=0,053), podání intravezikální chemoterapie (p=0,013) a BCG terapie (p=0,033) korelovalo s delším přežitím bez recidivy, viz Graf 1−2.

V multivariační analýze byly jedinými významnými prognostickými faktory pro přežití bez recidivy reziduální nádor v reTUR, podání chemoterapie a podání BCG, viz Tab. 5a, 5b.

Přežití bez progrese (progression free survival, PFS) bylo v našem souboru v 1 roce 93,5 % a ve 3 letech 88,4 %. Dle univariační analýzy je negativním prognostickým faktorem přežití bez progrese reziduální nádor v reTUR, dále přítomnost CIS v reTUR (p=0,007), viz Graf 3−4. Z multivariační analýzy vyplývá jako statisticky významný negativní prediktivní faktor přežití bez progrese nález nádoru pT1, pT2 či CIS v reTUR (p<0,0008, HR=11,8943) (Tab. 6).

Bez radikální cystektomie přežívalo v 1 a ve 3 letech po TUR 91 %, respektive 82,4 % pacientů. Nález reziduálního nádoru v reTUR je negativním prognostickým faktorem přežití bez radikální cystektomie dle univariační, viz Graf 5−6, i multivariační analýzy (Tab. 7a, 7b).

DISKUZE

Transuretrální resekce močového měchýře představuje základní diagnostickou a léčebnou metodu u pacientů s nádory močového měchýře, následovanou instilační lokální léčbou dle rizika recidivy a progrese. V indikaci časné reTUR jsou zásadní 3 faktory: riziko neúplné resekce (multifokální tumor, nedostatečný přehled, krvácení − záleží na rozvaze operatéra), nádor T1 a absence detruzoru. Jedná se o opakovaný endoskopický výkon v celkové nebo spinální anestezii prováděný časně po primoresekci (2–6 týdnů dle doporučení EAU), který s sebou nese nezanedbatelná rizika komplikací, jako jsou extenzivní hematurie, perforace stěny měchýře, infekce nebo poranění močové trubice se vznikem striktury. Navíc je třeba zmínit psychologický, organizační a ekonomický aspekt výkonu ze strany pacienta a zdravotnického systému. V neposlední řadě může u části pacientů dojít k oddálení efektivní adjuvantní léčby, pokud je indikována.

Doporučení časné reTUR u všech nádorů pT1 vychází ze starších souborů, ve kterých byl invazivní tumor nalezen u 30–60 % nemocných, kteří podstoupili cystektomii [6]. Je však jasné, že k radikální cystektomii jsou indikováni pacienti s nádory s nejvyšším rizikem (HG multifokální, plošně rozsáhlé nádory, recidivy po BCG apod.), kde se šance k podhodnocení stadia výrazně zvyšují. Reziduální nádor v reTUR byl dle dostupných dat diagnostikován až v 50 % případů [7]. V našem souboru byl reziduální tumor v reTUR nalezen u 60 ze 116 (51,7 %) pacientů se stadiem T1 v primoresekci, ze kterých 5 % tvořilo invazivní nádor (≥T2). Cystektomii podstoupilo 19 pacientů.

V retrospektivním hodnocení 2451 nemocných s T1G3 nádory léčených pomocí BCG, z nichž 935 podstoupilo časnou reTUR, bylo pozorováno prodloužení intervalu bez recidivy, bez progrese a celkového přežívání pouze u skupiny bez detruzoru v primoresekci [8]. Otázkou tedy zůstává, zda je opravdu nutné rutinně provádět časné reTUR i u pacientů s jasně popsaným detruzorem v primoresekci, když je léčba BCG tak či tak indikována a kvůli reTUR je tato účinná léčba oddálena nebo dokonce znemožněna. Na druhou stranu rozsáhlá analýza kohort pacientů s reTUR z období 1980–2016 demonstrovala významné procento podhodnocení stadia (v 11 %) i ve skupině s přítomným detruzorem v histologii [9]. Podle dostupných dat tedy nelze vyvodit jednoznačný závěr a ve většině případů se tak klinická praxe opírá o doporučení EAU.

Kvalita resekce je dána zejména přítomností detruzoru ve vzorku z primoresekce, což snižuje riziko podhodnocení stadia onemocnění. Přítomnost detruzoru v první, zjevně kompletní resekci a zkušenost operátora jsou významnými prediktory časné recidivy [10]. Tato data byla prospektivně validována stejnými autory [11]. V původní studii byla absence detruzoru přítomna v 90 ze 144 (62,5 %) případů primoresekce [10]. V našem souboru pacientů s vysoce rizikovým NMIBC byla časná reTUR indikována z důvodu absence detruzoru pouze u 14,4 % případů, což jsou velmi dobré výsledky, uvážíme-li, že skladba zkušených operatérů a rezidentů byla na našem pracovišti vyrovnaná. Nepochybně hraje svou roli období, ve kterém byly výkony prováděny (roky 2005−2006, respektive 2010−2021), a svůj vliv tedy může mít technologický a technický pokrok při provádění těchto výkonů.

Nejzásadnější otázkou zůstává prognostický význam nálezů při reTUR a dalších klinických parametrů. V naší studii jsme hodnotili korelaci těchto faktorů s přežíváním bez recidivy, bez progrese a bez radikální cystektomie. Palou, et al. retrospektivně hodnotili soubor 2451 T1G3 pacientů s mediánem sledování 5,2 roku, ze kterých 38 % podstoupilo časnou reTUR [12]. Reziduální nádor byl nalezen u 71,4 % pacientů, což je více než v našem souboru (50,7 %). V souladu s našimi výsledky koreloval čas do recidivy a progrese s patologickým stadiem nálezu při časné reTUR. Nádorově specifická mortalita u nádorů T1G3 v reTUR byla 13,1 %. V jiné studii byla retrospektivně analyzována kohorta 94 pacientů [13]. Celkem 23,4 % mělo v reTUR invazivní onemocnění (v našem souboru pouhá 2 %). Zbývajících 72 pacientů analyzované kohorty mělo v reTUR reziduální nádor ve 41 případech (43,6 %). V multivariační analýze byly stadium tumoru časné reTUR a podání BCG nezávislými prediktory přežívání bez progrese a recidivy (HR 2,11, respektive 1,77 = obě hodnoty platí pro stadia v reTUR). V jiné studii byl opět nález T0 v re- TUR signifikantním prediktorem přežívání bez recidivy [14]. Výsledky naší statistiky podporují publikované studie. Otázkou nadále zůstává úloha techniky resekce, en-bloc vs. konvenční resekce. Studie porovnávající potenciální výhody en-bloc resekce nadále probíhají, výsledky pilotní studie toto zatím spolehlivě nepotvrdily [15]. V našem souboru byli pacienti operováni oběma technikami, podstatná pro hodnocení však byla přítomnost detruzoru v preparátu.

Studie má samozřejmě své limitace. Nejdůležitější z nich je retrospektivní hodnocení dat. Relativní nevýhodou je menší počet probandů, krátká doba sledování a s tím související menší četnost sledovaných událostí (pouze 8 % progresí a 14 % cystektomií za uvedené období sledování). Silnou stránkou studie je revize histologických nálezů erudovaným patologem zkušeným v uro(cyto)patologii, spolehlivý registr a dispenzarizace i komplexní vyhodnocení základních onkologických ukazatelů NMIBC (recidiva, progrese, cystektomie).

ZÁVĚR

Na základě retrospektivní analýzy souboru nemocných s NMIBC vysokého a velmi vysokého rizika lze konstatovat, že nález T0 v časné reTUR významně koreluje s prognózou pacienta. Jakýkoliv reziduální nádor v časné reTUR je nezávislým prediktorem prežívání bez recidivy a bez cystektomie. Jakýkoliv reziduální nádor v reTUR mimo nádory Ta koreluje s délkou přežívání bez progrese. Dle našich zkušeností má tedy časná re-TUR u těchto forem nádoru močového měchýře stále svoji roli. Největší potenciál do budoucna má přesný předoperační staging, technika resekce a manipulace s preparáty a nové neinvazivní markery.

Seznam zkratek:

BCG       − bacillus Calmette-Guérin

CIS         − carcinoma in situ

EAU        − European Association of Urology, Evropská urologická společnost

HG          − high grade, nízký stupeň diferenciace buněk

NMIBC    − non-muscle invasive bladder cancer, neinvazivní nádor močového měchýře

PFS        − progression free survival, přežití bez progrese

RCYE     − radikální cystektomie

reTUR    − časná opakovaná transuretrální resekce močového měchýře

RFS       − recurrence free survival, přežití bez recidivy

TUR       − transuretrální resekce močového měchýře

WHO     − World Health Organisation, Světová zdravotnická organizace

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise, s výjimkou kongresových abstrakt a doporučených postupů.

MUDr. Barbora Žemličková

Urologická klinika 2. LF UK a FN v Motole

V Úvalu 84

150 56 Praha 5

e-mail: barbora.zemlickova@fnmotol.cz

ORCID 0000-0002-3639-596X