Chirurgická léčba karcinomu extrahepatálních žlučových cest – aktuální důkazy a doporučení

Súhrn

Karcinom extrahepatálních žlučových cest je vzácné, prognosticky nepříznivé onemocnění vyžadující komplexní multidisciplinární management. Pouze radikální resekce dává naději na dlouhodobé přežívání. Většina pacientů má buď neresekabilní onemocnění, nebo jejich stav neumožňuje radikální operaci podstoupit. Metodou volby pro resekabilní perihilární cholangiokarcinom je resekce jater en-block s extrahepatálním úsekem choledochu, pro karcinom distálního choledochu pankreatoduodenektomie. Při postižení celého hepato-choledochu lze u selektovaných pacientů provést hepato-pankreatoduodenektomii. U velice selektovaných pacientů s neresekabilním perihilárním cholangiokarcinomem přichází v úvahu i transplantace jater po neoadjuvantní léčbě. Jedná se o technicky náročné výkony zatížené vysokou morbiditou a nezanedbatelnou mortalitou, které musejí být koncentrovány do terciárních hepatobiliárních center. Předoperační příprava (drenáž žlučových cest, nutrice, portální venózní embolizace atd.) hraje zásadní roli ve snižování pooperační morbidity a mortality.

Klíčová slova:

cholangiokarcinom – extrahepatální – hepatektomie – pankreatoduodenektomie – žlučové cesty

ÚVOD

Karcinom extrahepatálních žlučových cest je prognosticky nepříznivé onemocnění. Jedním z důvodů je, že většina nemocných má v době diagnózy metastatický nebo lokálně pokročilý nádor. Přes pokroky v nechirurgických léčebných modalitách zůstává radikální resekce jedinou možností dávající naději na dlouhodobé přežívání nebo vyléčení. Progres v chirurgické technice a managementu pooperačních komplikací, který byl zaznamenán v posledních dvou dekádách, nejenom že zlepšil výsledky chirurgické léčby, ale umožnil i rozšířit indikace k resekci [1].

Karcinomy extrahepatálních žlučových cest se klasifikují jako hilové (perihilární cholangiokarcinom, dříve nazýván Klastkinův tumor) nebo distální. Arbitrárním rozhraním je junkce ductus cysticus se společným hepatikem. Jedná se o de facto samostatné nosologické jednotky, které vyžadují odlišný diagnostický, endoskopický i léčebný přístup. Liší se i prognózou. Zobrazovací a endoskopická diagnostika nádorů žlučových cest a nové proudy v těchto oblastech jsou obsáhlou problematikou vyžadující samostatný přehledový článek. Cílem tohoto souhrnného sdělení je podat ucelený přehled o aktuálních důkazech a doporučeních pro chirurgickou léčbu karcinomu extrahepatálních žlučových cest.

Perihilární cholangiokarcinom

Perihilární (nebo hilový) cholangiokarcinom je tradičně hodnocen podle Bismuth-Corlette klasifikace do 4 stupňů podle vztahu nádoru k soutoku hepatiků a sektorového větvení pravého a levého hepatiku [2]. Bohužel, mezi chirurgy i spolupracujícími obory není výjimkou adherence k již překonanému paradigmatu, že klasifikační stupeň podle Bismutha je kritériem pro posuzování resekability a IV. stupeň bývá (mylně) hodnocen jako automaticky neresekabilní. Za jistých okolností může být nádor Bismuth II neresekabilní a stejně tak stupeň Bismuth IV připouští resekabilitu. Principem Bismuthovy klasifikace je sice odstupňování šance na radikální resekci, prediktivní schopnost Bismuthovy klasifikace pro resekabilitu je ale ze všech klasifikačních schémat nejhorší. Nejlepší prediktivní vlastnosti má 8. edice stagingové klasifikace AJCC (American Joint Comitee on Cancer), která zohledňuje kromě rozsahu infiltrace žlučového stromu i vztah nádoru k cévám jaterního hilu, který je pro resekabilitu naprosto zásadní [3].

Kritéria resekability perihilárního cholangiokarcinomu

Základním principem definujícím kritéria resekability je požadavek na získání volného žlučovodu pro biliodigestivní anastomózu a dostatečný FLR (future liver remnant). Za neresekabilní (kromě metastatických) tudíž považujeme nádory vykazující (i) oboustranné šíření do segmentálních žlučovodů; (ii) unilaterální atrofii jaterního parenchymu s invazí cév nebo žlučovodu na kontralaterální straně; (iii) invazi do lobárního žlučovodu na jedné straně a zároveň do cév kontralaterálního laloku [4]. Dalším kritériem, u kterého je třeba indikaci k resekci velice zvažovat, je přítomnost patologické lymfadenopatie v oblasti hepatoduodenálního ligamenta a společné hepatické tepny. Za kontraindikaci k resekci se považuje lymfadenopatie v retropankreatické oblasti kolem truncus coeliacus nebo paraaortálně.

Volba operačního výkonu

Metodou volby se ukázala pro všechny typy perihilárního cholangiokarcinomu resekce jater (pravostranná nebo levostranná lobektomie, vždy s mandatorní resekcí segmentu I) s en-block resekcí extrahepatálních žlučových cest a biliodigestivní anastomózou na lobární nebo sektorový žlučovod ponechané části jater [4,5]. Samostatá resekce extrahepatálních žlučových cest bez resekce jater již nemá v repertoáru výkonů s kurativním záměrem místo ani u nádorů Bismuth I a II. Je spojena s minimem R0 resekcí a 5leté přežívání je vzácností, statisticky významně horší ve srovnání s resekcí jater [6−9]. Resekce celého segmentu I u všech hepatektomií prokazatelně zvyšuje míru R0 resekcí a prodlužuje přežívání [10−12]. Vysvětluje se to tím, že žlučovody lobus caudatus ústí do soutoku hepatiků, a jsou tudíž hilovým cholangiokarcinomem infiltrovány vždy.

Pro rozhodnutí, zda provést pravostrannou, nebo levostrannou hepatektomii, je klíčové určit, na které straně lze lobární či sektorový žlučovod přerušit v dostatečné vzdálenosti od makroskopického okraje nádoru (viz níže) a zároveň ponechat dostatečný FLR. Roli samozřejmě hraje i případná infiltrace cév v hilu. Těsný anatomický vztah pravé hepatické tepny k soutoku hepatiků je příčinou častější neresekability tumorů Bismuth IIIb než IIIa [13]. Její infiltrace totiž znemožňuje provedení levostranné hepatektomie a možnost extendované pravostranné hepatektomie je většinou znemožněna atrofií levého jaterního laloku, která je u tumorů IIIb častá. Naopak tumory Bismuth IIIa bývají neresekabilní z důvodu infiltrace cév méně často. Důvodem je, že levá hepatická tepna je od soutoku hepatiků vzdálená a poměrně častá infiltrace větvení porty je technicky řešitelná resekcí a anastomózou ještě před transekcí jaterního parenchymu. Častějším důvodem neresekability tumorů Bismuth IIIa je nedostatečná velikost levého jaterního laloku a/nebo jeho nedostatečný nárůst po embolizaci pravé portální větve.

Nádory Bismuth IV, které byly dlouho považovány za neresekabilní, mají při dosažení R0 resekce stejnou prognózu jako nižší stupně. Ze skupiny v Nagoyi, která je předním světovým centrem v této oblasti, pochází retrospektivní analýza neuvěřitelných 332 konsekutivních pacientů s perihilárním karcinomem Bismuth IV, ve které bylo dosaženo resekability 65,1 % [14]. Nejčastějším výkonem byla extendovaná levostranná hepatektomie (tj. segmenty I, II, III, IV, V, VIII), pak extendovaná pravostranná hepatektomie (segmenty I, IV, V, VI, VII, VIII) a centrální hepatektomie (segmenty I, IV, V, VIII). Portální resekce byla součástí 52,3 % výkonů, tepenná resekce u 34,7 %. R0 resekce bylo dosaženo u 73 % pacientů. Ač byly závažné komplikace (Clavien-Dindo III a více) zaznamenány u 41,7 % pacientů, 90denní mortalita byla 1,9 %. 5leté celkové přežívání u resekovaných pacientů bylo 32,8 %, u pN0M0 pacientů dokonce 53 %. Tyto výsledky opodstatňují poměrně agresivní přístup v podmínkách vysoce specializovaných center.

Vzdálenost resekční linie od nádoru

R0 resekce je významným samostatným prediktorem dlouhodobého přežívání [15]. Bylo prokázáno, že riziko rekurence v anastomóze klesá se vzdáleností resekčního okraje žlučovodu od makroskopického okraje nádoru, přičemž při vzdálenosti ≥5 mm nebyly zaznamenány již žádné lokální recidivy v anastomóze [16]. Další retrospektivní studie dospěla k závěru, že při resekčním okraji menším než 5 mm od makroskopického okraje tumoru se přežívání nelišilo od R1 resekce [17].

Zásadní práce této oblasti analyzovala závislost mikroskopické pozitivity resekčního okraje (R1) od jeho vzdálenosti od makroskopického okraje tumoru. Dospěla k závěru, že u žádného pacienta nebyl přítomen mikroskopický nález invazivního karcinomu v resekční linii až při vzdálenosti resekční linie žlučovodu 10 mm a více od makroskopického okraje nádoru [18]. K 10mm hranici shodně dospěla i recentnější práce, a lze ji proto doporučit jako cílovou při plánování resekce [19]. Peroperační histologické vyšetření resekční linie žlučovodu (proximální i distální) hraje ve snaze docílit co nejvyšší míry R0 resekcí zásadní roli a mělo by být mandatorní součástí výkonu. Pokud je R0 resekce dosaženo posunutím původně mikroskopicky pozitivní resekční linie, prognóza je stejná jako u „primárních“ R0 resekcí [20, 21].

En-block resekce celého hilu jater a „preemptivní“ resekce v. portae

Peter Neuhaus je autorem „no touch“ přístupu k perihilárnímu karcinomu, který obnáší rutinní extendovanou pravostrannou hepatektomii s „preemptivní“ resekcí porty, tj. bez ohledu na pravděpodobnost její infiltrace. Smyslem je neobnažovat hilový tumor preparací porty a odstranit celý jaterní hilus en-block bez preparace v oblasti nádoru. Prokázal, že tento přístup přináší statisticky významně více R0 resekcí než přístup konvenční, stejně tak delší přežívání. Při dostatečném FLR je tento přístup velice lákavý a paradoxně technicky méně náročný. Problémem ale je 8% 60denní mortalita a vysoká incidence posthepatektomického jaterního selhání [22,23]. Z těchto důvodů tento přístup v konsenzuálních doporučeních pro léčbu perihilárního cholangiokarcinomu nenašel místo [4].

V přehledovém článku dvou doyenů této oblasti HPB chirurgie (M. Nagino a P. A. Clavien) je analyzován vývoj náhledu na tento agresivní princip a trhliny dat publikovaných skupinou z Campus Charité v Berlíně, kde se etabloval jako první volba. Článek dostal přiléhavý název „zánik hilové en-bock resekce pro perihilární cholangiokarcinom – rozdíl mezi teorií a realitou“. Závěrem je, že onkologický benefit (pokud nějaký je) je znehodnocen 90denní mortalitou dosahující až 18 % a statisticky významný rozdíl v přežívání je patrný až po odečtení úmrtí v důsledku pooperačních komplikací [24].

Lymfadenektomie

Uzlinové postižení má zásadní dopad na 5leté přežívání a jeho přítomnost eliminuje prognostický vliv dalších parametrů. Lymfadenektomie přináší stagingovou a prognostickou informaci bez vlivu na přežívání. Má zahrnovat uzlinové skupiny 12 (hepatoduodenální ligamentum) a 8 (kolem společné hepatické tepny). Makroskopicky patrná nádorová lymfadenopatie v těchto oblastech je spojena s nepříznivou prognózou, měla by vést k přehodnocení indikace resekce a provést ji jen u selektované skupiny pacientů s akceptovatelným rizikem komplikací [25].

Portální venózní embolizace

U pacientů s potenciálně resekabilním nálezem a FLR tvořícím méně než 30−40 % objemu jater je indikovaná předoperační embolizace větve porty (PVE) na straně, která je plánovaná k resekci [4]. Největší studie používají cut-off FRL pro indikaci PVE 40 % a dosahují pooperační mortalitu nižší než 4 % [26]. Podle metaanalýzy 37 studií PVE zvětšila FLR v průměru o 8−27 %, s nulovou mortalitou a morbiditou pod 3 % [27]. Pokud FLR zůstává pod 20 % nebo hypertrofie nedosahuje 5 %, je resekce vysoce riziková. Embolizace větví pro segment IV podstatně zlepšuje hypertrofii segmentů II a III před plánovanou extendovanou pravostrannou hepatektomií. Samozřejmou podmínkou provedení PVE je zajištění adekvátní biliární drenáže [28].

ALPPS

Associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy (ALPPS) je v obecné rovině další možností pro pacienty, u kterých je limitem resekability malý FLR. Data z ALLPS registru ale svědčí o neakceptovatelně vysoké mortalitě ALLPS provedených pro perihilární cholangiokarcinom. Výrazný rozdíl mortality ve srovnání s ALPPS provedeným pro metastázy kolorektálního karcinomu je dán bakteriální kolonizací žluči a vyšší mírou biliárního leaku po první fázi. Zatím ALPPS ani jeho další modifikace v této indikaci nelze doporučit ani jako „salvage“ metodu a zlatým standardem zůstává PVE [29].

Transplantace jater

Perihilární cholangiokarcinom se dostává mezi akceptované indikace k transplantaci jater u velice selektovaných pacientů (malé, ale neresekabilní nádory). Při dodržení kritérií (velikost nádoru do 3 cm, absence nodálních a vzdálených metastáz, stabilní choroba po absolvování tzv. Mayo protokolu neoadjuvantní léčby – externí radioterapie, následovaná brachyterapií a udržovacím kapecitabinem na waiting listu až do transplantace, restagingová laparoskopie se samplingem uzlin) bylo dosaženo 5letého celkového přežívání 75 % a přežívání bez rekurence 65 % [30,31].

Kromě jiných patří mezi kontraindikace i absolvovaná perkutánní nebo EUS navigovaná biopsie. Proto je potřeba ji indikovat velice uvážlivě [25].

Karcinom distálního choledochu

Karcinom distálního choledochu (tj. s proximálním okrajem do úrovně junkce ductus cysticus se společným hepatikem) je ve srovnání s perihilárním cholangiokarcinomem podstatně jednodušším problémem co do diagnostiky, rozhodování o resekabilitě i náročnosti předoperační přípravy. Doporučeným přístupem je pankreatoduodenektomie s lymfadenektomií. Profil morbidity i mortalita jsou příznivější než u hilových cholangiokarcinomů [25]. Zásadní je plánování umístění resekční linie na žlučovodu a její peroperační histologické vyšetření [32]. Resekabilita je podmíněná vyloučením tepenné infiltrace a generalizace. Resekce portální žíly sice nepředstavuje technický problém a nezvyšuje morbiditu a mortalitu duodenopankreatektomie, je ale spojena se statisticky významně horším přežíváním než výkony bez portální resekce. Nutnost resekce porty koreluje s přítomností ostatních negativních prognostických ukazatelů a nepředstavuje samostatný prediktor horšího přežívání [33].

Karcinom postihující celé extrahepatální žlučové cesty

Jedná se o vzácné nádory, u kterých intraduktální šíření z oblasti soutoku obou hepatiků do distální a intrapankreatické části choledochu znemožňuje získání negativní distální resekční linie bez provedení pankreatoduodenektomie.

Zkušenosti s hepato-pankreatoduodenektomií se zásadně liší podle provenience publikovaných prací. Práce pocházející z Asie (Nagoya) uvádí mortalitu 2,4 %, přestože komplikace Clavien-Dindo gr. III a více nastaly u 75 % pacientů. 5leté přežívání bylo 37,4 % [34]. První multicentrická práce z Evropy referovala 90denní mortalitu 17 % [35]. Databázová studie z USA mortalitu 26 % [36]. V západním světě je proto na hepatopankreatoduodenektomii podstatně skeptičtější náhled než v Asii.

ZÁVĚR

Péče o karcinomy extrahepatálních žlučových cest díky svým nárokům na komplexnost diagnostiky, předoperační přípravy a technicky náročnou chirurgickou léčbu, zatíženou vysokou mírou komplikací, musí být koncentrována do center s vysokou mírou expertizy v této problematice. Velice důležitým momentem je, aby byl už iniciální management konzultován s centrem ještě před první intervencí na žlučových cestách.

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise, s výjimkou kongresových abstrakt a doporučených postupů.

MUDr. Andrej Nikov

Fakultní nemocnice Královské Vinohrady Praha

Šrobárova 1150/50

100 34 Praha

e-mail: andrej.nikov@fnkv.cz

ORCIT:0000-0003-3650-1117.