Gastrinom duodena − kazuistika

Súhrn

Úvod: V našem příspěvku chceme připomenout vzácnou diagnózu.

Kazuistika: 54letý pacient, obézní hypertonik a kuřák, byl 12 let ošetřován pro intermitentní bolesti břicha. První gastroskopii pro krvácející vřed absolvoval v r. 2010. V dalších letech následovaly opakované gastroskopie s proměnlivým postižením jícnu až duodena. Kapslová enteroskopie diagnostiku dále neposunula. Pacient několikrát podstoupil koloskopii a MR enterografii, jednoznačně patologický nález nepřinesly. V květnu 2022 byl přijat na naše oddělení pro bolesti břicha, zvracení. Tentokrát na gastroskopii byly patrné mnohočetné drobné ulcerace duodena a jejuna s koaguly, která činila mechanickou překážku. Pro podezření na gastrinom byl doplněn chromogranin A, který byl vysoký. Somatostatinový octreoscan byl však negativní. Až 68Ga-DOTATOC PET (pozititronová emisní tomografie s radiofarmakem DOTA, značeným galiem68) nalezl ložisko v podjaterní krajině, které ale nemělo žádný korelát na CT. Diagnózu jsme uzavřeli jako gastrinom s Zollinger-Ellisonovým syndromem. Endoskopicky se podařilo nalézt asi 1cm tumor duodena. Pacient v říjnu 2022 podstoupil excizi stěny duodena. Patolog potvrdil naši diagnózu gastrinomu.

Závěr: Touto kazuistikou chceme připomenout, že i neuroendokrinní tumory musíme zařadit do našich diferenciálně diagnostických úvah. Současně chceme upozornit, že dle ESMO doporučení bychom měli k diagnostice preferenčně využívat 68Ga-DOTATOC PET/CT místo scintigrafického vyšetření (111In-Octreoscanu).

ÚVOD

V našem příspěvku představujeme pacienta s gastrinomem duodena.

 

KAZUISTIKA

V květnu 2022 byl na chirurgické oddělení přijat 54letý pacient pro silné bolesti břicha a zvracení. Byl afebrilní, oběhově stabilní, nález na břiše nesvědčil pro náhlou příhodu břišní. Jednalo se o obézního hypertonika, kuřáka, který byl už 12 let vyšetřován na gastroenterologii pro intermitentní bolesti břicha. Poprvé byl vyšetřen gastroskopicky pro krvácející vřed v roce 2010. Ulcerace byla v oblasti duodenojejunálního přechodu, ošetřena opichem, na kontrole byla patrná již jen hojící se léze. V témže roce byla doplněna kapslová enteroskopie s nespecifickým nálezem.

Další vyšetření bylo v r. 2016. Mezitím pacient popisoval, že 3−5× za rok má ataku bolestí břicha, pocitu nafouknutí, následuje zvracení a průjem a normálně vše během 10 hodin odezní. Tentokrát byl na gastroskopii popsán Barretův jícen, erozivní bulbitis, duodenitis. Koloskopicky byly sneseny vícečetné adenomy. Na MR enterografii byly patrné zánětlivé změny distálního ilea, však nevýrazné.

V r. 2017 byl znovu vyšetřován pro ataku bolestí, na základě CT břicha bylo vyjádřeno podezření na tumor céka (Obr. 1), proto byl znovu odeslán ke koloskopii, cékum bylo zdravé. Laboratorní testy pro zvažovanou celiakii ani porfyrii nesvědčily. Pro krvácení musel znovu na gastroskopii, tentokrát s nálezem cirkulární ulcerace dolního jícnu (Obr. 2).

V r. 2019 byla na MR enterografii jako vedlejší nález popsána disekce arteria mesenterica superior, pacient byl odeslán do vaskulárního centra, kde CT angiografie ukázala normální nález na tepenném systému.

V r. 2021 byl operován pro perforovaný vřed duodena (Obr. 3, 4). Znovu se pomýšlelo na m. Crohn, kontrolní MR enterografie popsala jen distendované jejunum.

V květnu 2022 při přijetí na chirurgii měl pacient dilatovaný žaludek a dvanáctník (Obr. 5). Na gastroskopii byly nalezeny mnohočetné drobné ulcerace duodena a jejuna s koaguly (Obr. 6), která činila mechanickou překážku. Pro podezření na gastrinom byl odebrán chromogranin A, který byl vysoký. Somatostatinový octreoscan byl však negativní. Až 68Ga-DOTATOC PET/ CT nalezl ložisko v podjaterní krajině (Obr. 7). Odebrat hladinu gastrinu se nám podařilo i přesto, že po vysazení PPI (inhibitorů protonové pumpy) byl pacient přijatý v noci na infuzní terapii pro kruté bolesti břicha. Hodnota byla nad 1000 ng/l.

Diagnózu jsme tedy uzavřeli jako gastrinom s Zollinger-Ellisonovým syndromem. Endokrinolog vyloučil MEN 1 syndrom. Přes znalost lokality na PET (oblast kolem D1 duodena) na CT žádné ložisko patrné nebylo. Znovu se zopakovala gastroskopie, která byla doplněna i endosonografií a podařilo se nalézt asi 1cm tumor duodena, hned za pylorem. Pacient v říjnu 2022 podstoupil excizi stěny duodena. Patolog potvrdil diagnózu gastrinomu, velikosti 1,2 mm; mitotický index <2 mitóz/mm2, Ki67 <3 %: pT2 Nx M0 G1 Pn0 V0 L0 R0.

Bohužel se pacientovi po snížení PPI potíže brzy začaly vracet. Kontrolní hladina gastrinu v květnu 2023 byla 639 ng/l, hladina chromograninu A byla ještě vyšší než před operací. Znovu jsme jej odeslali na PET a znovu našli ložisko hypermetabolismu, ale opět jeho lokalizace není přesně určitelná. Na multidisciplinárním semináři jsme zvažovali léčbu somatostatinem nebo hemipankreatektoduodenektomii. Nakonec jsme se rozhodli ponechat léčbu v rukou onkologů. Pacient je léčen analogy somatostatinu a sledován každé 3 měsíce. Zatím je bez potíží.

 

DISKUZE

Neuroendokrinní tumory – charakteristika, klasifikace

Neuroendokrinní tumory (NET), které se dříve označovaly jako karcinoidy, jsou raritní nádory vycházející z neuroendokrinního systému v nejrůznějších orgánech. Nádory gastrointestinálního systému se v posledních letech objevují čím dál častěji [1]. V Anglii dokumentují nárůst incidence z 0,3 na 1,3 /100 000 obyvatel za 36 let [2]. Otázka je, zda je příčinou opravdový častější výskyt či vyšší frekvence endoskopií, lepší histopatologická diagnostika.

Neuroendokrinní nádory gastrointestinálního systému jsou klasifikovány dle WHO (klasifikace z roku 2019) [3]:

• Neuroendokrinní tumor G1 (dobře diferencovaný, mitotický index <2 mitóz/mm2, Ki67 <3 %)
• Neuroendokrinní tumor G2 (dobře diferencovaný, mitotický index 2−20 mitóz/mm2, Ki67 3−20 %)
• Neuroendokrinní tumor G3 (dobře diferencovaný, mitotický index >20 mitóz/mm2, Ki67 >20 %)
• Neuroendokrinní karcinom (velkobuněčný, malobuněčný) (špatně diferencovaný, mitotický index >20 mitóz/mm2, Ki67 >20 %)
• Smíšený neuroendokrinní-non-neuroendokrinní nádor – MiNEN (kolísavý nález dle převažující složky)

Zaměřme se nyní jen na duodenální neuroendokrinní nádory (D-NETy).

Duodenální neuroendokrinní tumory

D-NETy tvoří 1−3 % všech tumorů duodena a asi 6 % z gastrointestinálních tumorů. Většinou se jedná o solitární, malé tumory. Pokud je postižení víceložiskové, musíme myslet na možnost MEN 1 syndromu [9]. 90 % D-NETů je afunkčních. Z těch hormonálně aktivních jsou nejčastější gastrinomy (50−60 %) a somatostatin produkující tumory (15 %) [10−12]. Nejčastěji se D-NETy vyskytují v oblasti pars superior a pars descendens duodeni. Lokalitu, kde najdeme většinu gastrinomů, nazýváme gastrinomový trojúhelník (vrcholy jsou určeny soutokem ductus cysticus a společného žlučovodu, přechodem D2-D3 dvanáctníku a místem hranice krčku a těla slinivky břišní). Somatostatinomy se nacházejí v periampulární oblasti, mohou být spojeny s neurofibromatózou typu I. Projeví se žloutenkou, funkční symptomy nebývají patrné [13]. Podle současných znalostí mohou mít D-NETy spojitost s atrofickou gastritidou, Helicobacterem pylori, užíváním inhibitorů protonové pumpy. 10leté přežití se udává 60−80 % [14].

Diagnostika

Základem je endoskopie, která většinou objeví polypoidní lézi. Endosonografie odhalí hloubku prorůstání do jednotlivých vrstev žaludku či duodena. CT má za cíl odhalit vzdálené metastázy. Společnou vlastností NETů je exprese somatostatinových receptorů, které je možné zobrazit pomocí metod nukleární medicíny. Tradičně se používá jednofotonová emisní výpočetní tomografie (single-photon emission computed tomography – SPECT) s radiofarmakem 111In-pentetreotid (Octreoscan). Nověji byl do diagnostického arzenálu zařazen i PET (pozitron emission tomography), který má lepší rozlišení. Nejrozšířenější radiofarmakum je 68Ga DOTA-TOC. PET má vyšší senzitivitu (96 % vs. 86 %) a výrazně vyšší i specifitu (93 % vs. 50 %) [15]. První práce popisují využití fluorescence a multifotonové mikroskopie k přesné peroperační lokalizaci nádoru.

Terapie

Aktuální doporučení můžeme čerpat z různých zdrojů.

V Modré knize onkologické společnosti, platné od 1. 3. 2023, najdeme přesnější doporučení pouze pro gastrické NETy [16]. Pro duodenální se uvádí, že radikální chirurgická resekce je metodou volby, pokud je možná.

ESMO (European Society for Medical Oncology) doporučení z roku 2020 se soustředí na tumory pankreatu a tenkého střeva, D-NETům se blíže nevěnují [17].

Doporučení pro terapii na stránkách americké NCCN (National Comprehensive Cancer Network) jsou tato[18]:

Evropská společnost pro neuroendokrinní tumory (ENETS − European Neuroendocrine Tumor Society) vydala v květnu 2023 tato doporučení [19]:

D-NET:

<1 cm endoskopická resekce

1−2 cm, mimo Vaterskou ampulu, bez suspektních lymfatických uzlin – pouze excize tumoru

>2 cm, v periampulární oblasti, pozitivní uzliny − hemipankreatoduodenektomie

Dle americké práce ze srpna 2023, která vychází z výše uvedených doporučení, ale současně sleduje i pokrok v endoskopických metodách, bychom měli postupovat takto [20]:

D-NET ampulárně, periampulárně:

<1 cm endoskopická resekce, ampulektomie

>1 cm chirurgická resekce s lymfadenektomií D-NET mimo Vaterskou papilu:

<1 cm endoskopická resekce

>2 cm chirurgická resekce

1−2 cm bez jednoznačných doporučení

Všechna tato doporučení jsou si víceméně podobná. I při snaze postupovat co nejpřesněji dle nejaktuálnějších znalostí, při řešení konkrétního pacienta snadno narazíme na detaily, které v doporučeních nenalezneme, a výsledný postup je pak dán výsledkem diskuze na multidisciplinárním semináři.

Zollinger-Ellisonův syndrom

Klinicky se u popisované kazuistiky jednalo o typické projevy Zollinger-Ellisonova syndromu [21]. Jedná se o syndrom spojený s gastrinomem, hypersekrecí gastrinu. Následkem je vysoká sekrece kyseliny chlorovodíkové v žaludku, což se projevuje refluxními obtížemi, peptickými ulceracemi, bolestmi břicha a chronickým průjmem. Gastrinom je nejčastější funkční tumor dvanáctníku. Diagnostika nebývá jednoduchá, pacienti si stěžují na průjmy a pálení žáhy [22], ani jedna z obtíží není v naší populaci vzácná. Při pálení žáhy jsou často ordinovány inhibitory protonové pumpy, což vede ke zmírnění až vymizení potíží. Proto není divu, že cesta ke správné diagnóze bývá dlouhá, často více než 5 let [23]. Až u čtvrtiny pacientů se na onemocnění přijde až v jeho diseminovaném stadiu [24]. Současně u čtvrtiny pacientů je gastrinom součásti MEN1 syndromu (společně s tumorem příštítných tělísek a hypofýzy). Patognomická pro toto onemocnění je vysoká hladina gastrinu. Normální hodnoty nalačno jsou <100 ng/l; gastrin >1000 ng/l se považuje již za diagnostickou hodnotu (spolu s nízkým pH žaludeční šťávy) [25]. Abychom získali relevantní hodnoty, musí odběr hladiny gastrinu následovat po vysazení PPI.

Další diagnostický postup se shoduje obecně s ostatními neuroendokrinními tumory. Přes všechen pokrok v zobrazovacích metodách nejsme vždy schopni tumor lokalizovat. Gastrinomy se nejčastěji vyskytují v duodenu, v jeho submukóze, jsou drobné a nemusejí být vůbec patrné. V tomto případě se doporučuje otevřená revize s palpací duodena, doplněná o peroperační ultrazvuk či gastroskopii. Chirurgický výkon bychom měli uvážit i u metastatického onemocnění, pokud se domníváme, že 80 % masy tumoru dokážeme odstranit [26]. Problémem může být lokalizace tumoru. Dle práce Nortona JA, et al. najde chirurg při laparotomii 98 % gastrinomů, které nejsou patrné na zobrazovacích vyšetřeních [27]. Dle dalších publikovaných výsledků Deveneye CW, et al. se toto podaří jen v 60 % [28].

Součástí terapie jsou PPI, které efektivně redukují sekreci kyseliny chlorovodíkové, jejíž hypersekrece je příčinou obtíží. Dále se užívají antiproliferativní léčiva – oktreotid, lanreotid. Při progresi pak multikinásové inhibitory, chemoterapie. Peptid-receptor radionuklidová terapie (PPRT) je indikovaná k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících, progredujících a dobře diferencovaných (G1 a G2) gastroenteropankreatických neuroendokrinních nádorů s prokázanou zvýšenou expresí somatostatinových receptorů [16].

 

ZÁVĚR

Touto prací jsme chtěli upozornit na vcelku raritní diagnózu, která má sice výrazné klinické projevy, ale natolik nespecifické, že mnohdy uplyne dlouhá doba, než je správně pojmenovaná.

Dle ESMO doporučení k diagnostice gastrinomů máme preferovat 68Ga-DOTATOC PET/CT místo scintigrafického vyšetření (111In-Octreoscanu).

Při lokalizovaném onemocnění je základní léčbou endoskopická či chirurgická resekce. V našem případě však po prvním limitovaném výkonu došlo k časné progresi. Po zhodnocení celkového stavu pacienta, rizikovosti radikálního výkonu, s obavami, že by i při hemipankreatoduodenektomii nemuselo být drobné ložisko odstraněno a po prodiskutování s pacientem jsme se přiklonili k onkologické léčbě.

 

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise, s výjimkou kongresových abstrakt a doporučených postupů.

 

MUDr. Zuzana Adamová, Ph.D.
Chirurgické oddělení Nemocnice ve Frýdku-Místku
738 01 Frýdek-Místek
e-mail: adamova@nemfm.cz