Systémový toxický účinek Mesocainu® v běžné chirurgické praxi při iatrogenním předávkování s nutností kardiopulmonální resuscitace – kazuistika

Súhrn

Na kazuistice pacienta s úrazovou ránou hlavy prezentují autoři příklad systémové toxické reakce na lokální anestetikum. Klinické příznaky systémové toxické reakce a hemoragického šoku mohou být zprvu podobné. Tachykardie, hypotenze a bezvědomí. Cílem je tedy připomenout, že i z ošetření zdánlivě banálního úrazu se může vyvinout život ohrožující stav. Při ošetření kožní rány suturou v lokální nebo svodné anestezii je incidence vzniku systémové toxické reakce 1:3000 za rok a incidence úmrtí je 1:30 000 za rok.

Klíčová slova:

anafylaxe – mesocain – trimekain – toxická reakce

ÚVOD

Na chirurgické ambulanci se k lokální anestezii při ošetření úrazových ran používá zejména Mesocain®, tedy 100 mg trimekain-hydrochloridu v 10 ml fyziologického roztoku, což je 1% roztok. Je nutno znát maximální dávku při jeho podání a léčbu nežádoucích možných účinků s vědomím, že symptomatologie nežádoucích účinků může být podobná se symptomatologií i jiných patologických stavů, které mohou být současně přítomny, a podílet se tak na celkových klinických projevech.

KAZUISTIKA

Pacient, 73 let, polymorbidní mimo jiné po opakovaných cévních mozkových příhodách s pravostrannou hemiparézou a stenózou obou vnitřních karotických tepen, slepotou, afázií, ischemickou chorobou srdeční na běžné farmakoterapii včetně betablokátorů byl přivezen RZP po pádu na hlavu v domácím prostředí beze svědků. Anamnesticky tak nebylo možné vyloučit další jiné trauma. Pacient byl vstupně při vědomí, kardiopulmonálně kompenzován. Na místě úrazu byla patrná větší krevní ztráta ze skalpu. Posádkou RZP byla naložena kompresní bandáž, zaveden intravenózní vstup a podáno 500 ml krystaloidů.

Po příjezdu na chirurgickou ambulanci bylo i přes zabandážovanou ránu patrné prosakování krve. Neodkladně byla proto provedena revize rány. Jednalo se o tržně zhmožděnou ránu hlavy velikosti 20 cm s cca 5 významnými zdroji tepenného a žilního krvácení. Rána byla chirurgicky ošetřena v lokální anestezii s použitím celkem čtyř ampulí Mesocainu®, tedy 400 mg trimekain-hydrochloridu subkutánně. Po 10 minutách od podání se u pacienta prohloubila afázie vystřídaná somnolencí, gaspingem, ztrátou vědomí s hmatnou pulzací jen na karotidách a následnou zástavou oběhu. Pro bezpulzovou elektrickou aktivitu na EKG byla zahájena nepřímá srdeční masáž trvající cca 2 minuty. Vzhledem k nejasné příčině stavu byla resuscitace vedena podle protokolu pro nedefibrilovatelný rytmus. Po podání 1 mg Adrenalinu i.v. došlo k obnově vědomí a sinusovému rytmu. Následně provedené FAST (focused assessment with sonography in trauma) vyšetření a CT traumaprotokol byly negativní. CT traumaprotokol byl indikován na základě nejasnosti o krvácení do hlavy či do retroperitonea, u čehož by FAST vyšetření nebylo přínosné [1,2]. Následně byl pacient umístěn na jednotku intenzivní péče. Tam se však po zavedení centrálního žilního katétru opět v lokální anestezii Mesocainem® objevil celotělový ekzantém s hypotenzí a se středním arteriálním tlakem 65 mmHg, proto byla zahájena podpora oběhu noradrenalinem v ředění 5 mg v 50 ml F1/1 podávaným lineárním dávkovačem celkem 4 hodiny. Rychlost posunu byla postupně redukována od vstupních 5 ml/h k 0,5 ml/h. Dále byl podán Hydrocortison® 200 mg i.v., a Dithiaden® 2 mg i.v. s úpravou vědomí. Ke stabilizaci oběhu, úpravě vědomí a normalizaci laboratorních parametrů došlo po téměř 6 hodinách od sutury rány na chirurgické ambulanci.

Pacientovi byly podány celkem dvě plné krve a 2500 ml krystaloidů.

První naměřená hladina hemoglobinu byla 126 g/l před podáním první plné krve. Hladina tryptázy ze séra k vyloučení anafylaktické reakce byla druhý den 8 μg/l. Na EKG byla vstupně zachycena přechodná inverze T vln ve svodech V3-6 a s dokumentovanou dynamikou sérového troponinu T 51…69…44 ng/l bez stenokardií. Sonografické vyšetření srdce neprokázalo poruchy kinetiky. Ostatní laboratorní parametry byly v normě. EKG nálezy byly hodnoceny jako očekávané změny při závažném stavu a známé ischemické chorobě srdeční, proto koronarografie nebyla indikována. Dimise pacienta byla po 5 dnech bez patrného reziduálního poresuscitačního deficitu.

DISKUZE

Derivát lidokainu, amidové anestetikum Mesocain® – trimekain-hydrochlorid je bílý krystalický prášek. Snadno se rozpouští ve vodě, 96 % se ho rozpouští v lihu. Jedná se pravděpodobně o český vynález Lofgrena a Lundquista z roku 1943 publikovaný v roce 1946 [2]. Používá se nejen jako lokální anestetikum, v minulosti byl využíván jako antiarytmikum, nyní je v této indikaci prakticky opuštěn. Anestetický účinek Mesocainu® nastupuje do 15 minut a trvá 60–90 minut. Mesocain® se z 90 % metabolizuje v játrech, a je tak ve formě metabolitů vylučován ledvinami v případě optimální funkce ledvin i jater. Biologický poločas je 90 minut a prochází jak hematoencefalickou, tak i placentární bariérou. Při kyselém pH tkání v zánětu je účinek Mesocainu® snížen, naopak alkemie jeho účinek nepatrně zvyšuje. Alergické reakce jsou výjimečné, jedná se spíše o reakci na konzervační látku – metylparaben. Toxická reakce je mimo jiné způsobená ovlivněním transmembránového potenciálu a metabolismu mitochondrií [3–4].

Alergické a anafylaktické reakce jsou často zaměňovány nebo nesprávně diagnostikovány jako toxické reakce.

Alergická reakce je imunitní odpověď na určitou látku, kterou tělo považuje za cizí a potenciálně nebezpečnou. Projevy alergické reakce mohou být mírné, až těžké a zahrnují kožní vyrážky, svědění, kýchání, rýmu, otok obličeje, rtů, jazyka nebo hrtanu a potíže s dýcháním. Imunologickým podkladem alergické reakce jsou imunoglobuliny typu E (IgE), které jsou produkovány po expozici alergenu. Tyto IgE se pak vážou na receptory na povrchu buněk v těle, což vede ke stimulaci imunitního systému a uvolňování mediátorů zánětu, jako jsou histamin a leukotrieny [5].

K diagnostice se používají nejčastěji testy na specifické IgE protilátky, které jsou významné pro alergické reakce. Tyto testy mohou být provedeny buď jako krevní testy, nebo jako kožní testy, jako jsou kožní prick testy nebo intradermální testy [6].

Anafylaktická reakce je závažnou formou alergické reakce, která se vyskytuje asi u 1–3 % populace. Je charakterizována rychlým a závažným systémovým uvolňováním histaminu a dalších mediátorů zánětu, což vede k náhlému a rozsáhlému edému tkání, bronchokonstrikci a hypotenzi. Obvykle se vyskytuje okamžitě nebo do 30 minut po expozici alergenu. Projevy anafylaxe zahrnují těžkou dušnost, závratě, úzkost, rychlý tep, hypotenzi a v některých případech mohou vést k zástavě dechu a srdeční zástavě. Imunologický podklad anafylaktické reakce je stejný jako u alergické reakce – produkce IgE po expozici alergenu.

Toxické reakce jsou nežádoucím účinkem léku či chemikálie a jsou obvykle způsobeny nadměrnou dávkou nebo přímým toxickým účinkem na tkáně. Toxická reakce se od alergické a anafylaktické reakce liší tím, že nevyvolává imunitní odpověď a nezahrnuje tvorbu IgE. Místo toho se toxiny z léku nebo jiné látky vážou na specifické molekuly v těle, což vede k poškození tkání a orgánů. Akutní toxické reakce se obvykle objeví krátce po podání léku a mohou zahrnovat příznaky jako zvracení, průjem, nevolnost, bolest břicha, zmatenost, závratě, zhoršení srdečních příznaků, ztráta vědomí nebo dokonce smrt. Chronické toxické reakce mohou být méně nápadné a mohou se objevit až po dlouhodobém užívání léku. Tyto reakce mohou zahrnovat poškození jater, ledvin, nervového systému nebo kostní dřeně.

Pro toxické reakce neexistuje žádný specifický test a diagnostika se v tomto případě opírá o anamnézu a klinické projevy.

Anafylaxe je akutní systémová nežádoucí reakce, u níž se symptomy objevují okamžitě – alergická reakce postihující celý organismus a potenciálně může vést i ke smrti pacienta [7]. Na reakci se podílejí mimo jiné imunoglobuliny IgE. To tedy znamená, že v minulosti již jednou došlo ke kontaktu s vyvolávajícím agens. Mezi rizikové faktory systémové toxické reakce patří plicní onemocnění, toxická dávka anestetika, aplikace anestetika při nervové blokádě bez UZ kontroly, neprovedení aspirace při bolusovém podání, aplikace anestetika do tkání bohatých na cévní zásobení. Varovnými příznaky jsou hypotenze, tachykardie, tachypnoe a hypoxie [8].

Jako lokální anestetikum v chirurgické ambulanci se nejčastěji používá Mesocain®. Jedná se o amidové anestetikum, při jehož podání mohou vzniknout toxické účinky až anafylaktický šok [9,10].

Incidence úmrtí na anafylaktickou reakci je ročně 2:1 000 000 obyvatel.

Incidence anafylaktické reakce je mezi 7–50:100 000 obyvatel ročně se vzestupným trendem [11].

Incidence systémové toxické reakce po aplikaci lokálního anestetika je ročně 3:10 000 a z těchto pacientů 1 z 1000 na tuto reakci zemře [12].

Rozlišujeme relativní a absolutní předávkování a maximální dávka pro lokální nebo svodnou anestezii je 300 mg [13]. Plazmatickou hladinu trimekainu zvyšují některé léky, mezi které patří i betablokátory. V případě aplikace v oblasti hlavy a krku klesá maximální dávka na polovinu, stejně tak klesá při paracervikálním porodním bloku. Koncentrace 300 mg pro jednotlivé podání by byla toxická dle Souhrnu údajů o léčivém přípravku – SPC.

Relativní předávkování podáním anestetika přímo do krevního oběhu nebo změnou farmakokinetiky se projevuje alergickou reakcí s kožními a slizničními projevy. V krajním případě dochází až k anafylaktickému šoku s následkem smrti. Symptomy se objevují během minut.

Absolutní předávkování je způsobeno aplikací toxické dávky, tedy více než 300 mg trimekain-hydrochloridu lokálně. Dochází k pocitu vzrušení, neklidu, mnohomluvnosti, zmatenosti, k poruchám vizu a sluchu, kovové pachuti, rychlým a trhavým pohybům očí a tremoru. Může dojít k hypotenzi s přechodnou tachykardií vystřídanou arytmiemi. Poté nastává asystolie nebo bezpulzová elektrická aktivita s oběhovou zástavou, které však předchozí popsané prodromy nemusejí vždy předcházet. Při subkutánním podání nastupují symptomy i za několik desítek minut [14,15,16].

V popsaném případě byla retrospektivně analyzována příčina oběhové zástavy. Díky beta blokátorům v medikaci nemuselo dojít vstupně k tachykardii s hypotenzí jako známka hemoragického šoku. Hmatný pulz pouze na karotidách v době ztráty vědomí by tak nasvědčoval, že příčinou oběhové zástavy byla velká krevní ztráta. Avšak pro bezpulzovou elektrickou aktivitu a vedení resuscitace podle protokolu pro nedefibrovatelný rytmus s podáním adrenalinu, po kterém došlo k úpravě oběhu a vědomí, byl vstupní předpoklad III. stupně hemoragického šoku retrospektivně přehodnocen jako hemoragický šok II. stupně a krvácení nebylo vyhodnoceno jako příčina zástavy oběhu. Pro což svědčí i fakt, že hladina hemoglobinu byla ještě před podáním plné krve 126 g/l.

Hladina tryptázy jako ukazatel anafylaktické reakce při aktivaci žírných buněk <15 μg/l se bere jako negativní. Z toho vyplývá, že se nejednalo o anafylaktickou reakci, ale o toxickou reakci na podání nadměrné dávky Mesocainu®. Toto zjištění v kombinaci s dobře tolerovanou aplikací Mesocainu® v nedávné minulosti svědčí pro systémovou toxickou reakci na podkladě absolutního předávkování nadměrnou dávnou Mesocinu® vedoucí k oběhové zástavě, kterou nezpůsobila nadměrná krevní ztráta, jak bylo zprvu myšleno.

ZÁVĚR

Při ambulantním ošetřování chirurgického pacienta musíme myslet na maximální možnou dávku podání Mesocainu®. Při překročení tohoto množství při lokální anestezii nebo při nesprávné intravenózní aplikaci, která se někdy používá v analgetických infuzích, je vysoké riziko vzniku závažné systémové toxické reakce. Ta může být zaměněna za hemoragický šok, protože hypotenze s tachykardií jako prvotní příznaky jsou podobné [17,18]. Pro stručnost uvádíme základní schéma léčby závažné toxické reakce u dospělého pacienta vážícího více než 60 kg. Podrobně je léčba v doporučeném postupu pro léčbu anafylaxe Guideline (S2k) on acute therapy and management of anaphylaxis: 2021 update [19].

Při systémové toxické reakci spočívá léčba v okamžitém přerušení aplikace anestetika, přivolání pomoci a zajištění základních životních funkcí.

Dojde-li k zástavě oběhu, zahajujeme kardiopulmonální resuscitaci. V léčbě anafylaktického šoku je nejdůležitějším lékem vasoaktivní Adrenalin® (epinephrine). Aktivací alfa i beta adrenergních receptorů antagonizuje všechny důležité patomechanismy vazokonstrikcí, snížením cévní permeability, bronchodilatací, redukcí tvorby otoků a inotropním účinkem na srdce. Nejúčinnější a nejrychlejší podání je v rychle se rozvíjejícím anafylaktickém šoku intravenózní podání. Dovolí-li to situace nebo není jiná možnost, aplikuje se adrenalin intramuskulárně v dávce 0,3–0,6 mg. Oproti intravenóznímu podání má intramuskulární podání nižší riziko kardiálních komplikací. Subkutánní podání se již nepoužívá. Dávku lze podávat opakovaně každých 5–10 minut.

Dále podáváme 1 mg prednisolonu i.v. Inhalačně podáváme β₂ agonisty salbutamol-Ventolin® 2–4 vdechy. Vhodné je podat 8 ml dimetindenu, což je H1-receptorový antagonista histaminu. U křečí se podávávají myorelaxancia, např. diazepam 5–20 mg i.v. 5–10 mg i.v. nebo i.m. Diazepam se podává i při mírných excitačních příznacích. Aplikace diazepamu i.v. musí být pomalá, nejvýše 5 mg/min. Pro podání infuze se doporučuje ředění 5–10% roztokem glukózy nebo 0,9% roztokem NaCl. Důležitá je oxygenoterapie 10–12 l 0₂/min. maskou u lehčího průběhu nebo orotrachální intubace s umělou plicní ventilací u těžšího průběhu.

Nezbytná je tekutinová resuscitace podáním 500 až 1000 ml balancovaných krytaloidů za hodinu rychlostí 15 ml/kg tělesné hmotnosti za hodinu.

Použití tukové emulze v indikaci léčby toxické reakce po podání lokálního anestetika spadá do kategorie podání mimo schválenou indikaci („off – label“). V běžné chirurgické ambulanci však tato metoda léčby ani není možná. Podáváme lipidovou emulzi 20% Intralipidu, jejíž účinnost je nejvyšší, pokud ještě nedošlo k rozvoji acidózy. Maximální celková dávka 20% lipidové emulze je 12 ml/kg t. hm., tj. asi 900 ml/70 kg t. hm. Intralipid je kontraindikován v případě alergie na vaječné, sójové nebo arašídové bílkoviny. Co nejdříve po zvládnutí reakce je doporučeno odebrat vzorek krve pro stanovení tryptázy (vždy minimálně 5 ml srážlivé krve) v intervalu mezi 15 minutami až 3 hodinami po vzniku reakce [20,21].

Konflikt zájmů
Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise, s výjimkou kongresových abstrakt a doporučených postupů.

MUDr. Jan Šimek, Ph.D.
Katedra vojenské chirurgie
Fakulta vojenského zdravotnictví
Hradec Králové
Univerzita obrany v Brně
Česká republika
e-mail: jan.simek@fnhk.cz
ORCID:0000-0002-1082-1748