Karcinom pankreatu – systémová terapie
Pancreatic cancer – systemic treatment
Pancreatic cancer is a disease with the worst long-term survival across all stages. In clinical practice, due to asymptomatic or non-specific signs and symptoms we diagnose patients mainly with locally advanced and metastatic disease, where median survival is approximately one year. However, cases of an early local recurrence or distant metastases are observed even in early stages after curative surgery, and long-term survival is an exception even in these early stages of the disease. Despite these adverse characteristics, an improvement in median overall survival has been observed also in patients with pancreatic cancer, particularly in the last few years. It is due to advancements in the diagnosis, surgery, but mainly due to improvements in cancer treatment (chemotherapy – adjuvant, neoadjuvant, perioperative, induction and palliative, and radiotherapy). The results of many studies across all stages (resectable, borderline resectable, locally advanced, metastatic) have been published, showing an improved survival. The aim of this article is to provide a review of current treatment options for pancreatic ductal adenocarcinoma.
Keywords:
Chemotherapy – radiotherapy – resectable pancreatic cancer – borderline resectable pancreatic cancer – locally advanced pancreatic cancer – metastatic pancreatic cancer
Autori:
M. Liberko 1,2
Pôsobisko autorov:
Onkologická klinika Fakultní nemocnice Královské Vinohrady, Praha, Česká republika
1; 3. lékařská fakulta Univerzity Karlovy, Praha, Česká republika
2
Vyšlo v časopise:
Rozhl. Chir., 2024, roč. 103, č. 4, s. 110-116.
Kategória:
Souhrnné sdělení
doi:
https://doi.org/10.33699/PIS.2024.103.4.110–116
Súhrn
Karcinom pankreatu je onemocnění s dlouhodobě nejhoršími onkologickými výsledky napříč všemi stadii. V klinické praxi se z důvodu asymptomatických, resp. nespecifických projevů onemocnění setkáváme zejména s lokálně pokročilými a metastatickými nádory, u kterých je medián přežívání kolem jednoho roku. Bohužel i časná stadia po radikální chirurgické léčbě a adjuvantní terapii jsou spojena s časnou lokální recidivou nebo vzdálenou generalizací a dlouhodobé přežívání pacientů je i v těchto stadiích spíše výjimkou. I přes tyto nepříznivé charakteristiky dochází zejména v posledních letech k pozvolnému prodlužování přežívání těchto pacientů. Je to jednak důsledek pokroků v diagnostice, chirurgické terapii, ale hlavně díky pokrokům v onkologické terapii (zejména v systémové chemoterapii – adjuvantní, neoadjuvantní, perioperační, indukční a paliativní, pokroky jsou i v radioterapii). Byly publikovány výsledky studií napříč všemi stadii karcinomu pankreatu (resekabilní, hraničně resekabilní, lokálně pokročilý, metastatický), které se promítly do zlepšeného přežívání. Cílem tohoto článku je podat přehled o aktuálních možnostech terapie tohoto onemocnění.
Klíčová slova:
radioterapie – chemoterapie – resekabilní karcinom pankreatu – hraničně resekabilní karcinom pankreatu – lokálně pokročilý karcinom pankreatu – metastatický karcinom pankreatu
ÚVOD
Karcinom pankreatu je v současnosti 7. nejčastější příčinou úmrtí na onkologické onemocnění celosvětově [1,2]. Incidence onemocnění se liší v závislosti od regionu. Nejvyšší je v Evropě, Severní Americe, Austrálii a na Novém Zélandu. Karcinom pankreatu je onemocnění s incidencí zvyšující se s věkem, převážná většina pacientů je diagnostikována kolem 70. roku, ale setkáváme se stále častěji i s nemocnými, kteří jsou diagnostikováni kolem 50. roku nebo i dříve. Vyšší výskyt je u mužů. Z klinického hlediska je karcinom pankreatu nejčastěji rozdělován do stadií: resekabilní, hraničně resekabilní, lokálně pokročilý a metastatický karcinom pankreatu [3]. Většina pacientů (80–85 %) je diagnostikována v lokálně pokročilém či metastatickém stadiu, kdy je medián přežívání kolem jednoho roku. Nicméně i u pacientů s pouze lokálním, resekabilním onemocněním, kteří jsou léčeni dle aktuálních guidelines (tj. operace s následnou volbou adjuvantní terapie dle výkonnostního stavu pacienta) je 5leté přežívání pouze 20 %. Napříč stadii je potom 5leté přežívání v současnosti přibližně pouze 10 % (i zde se jedná o pacienty léčené moderními kombinovanými režimy chemoterapie). Navíc se předpokládá, že incidence a mortalita karcinomu pankreatu stoupne do roku 2025 o 25 %, což bude mít za následek to, že karcinom pankreatu se stane druhou nejčastější příčinou úmrtí na zhoubné onemocnění v letech 2030–2040 [4,5].
V České republice bylo v roce 2021 nově diagnostikováno celkem 2393 případů. Mortalita karcinomu pankreatu je v dlouhodobém trendu velmi podobná incidenci, křivka úmrtnosti těsně kopíruje křivku incidence. V souvislosti s touto diagnózou v roce 2021 zemřelo 2343 osob [6].
Rizikové faktory vzniku karcinomu pankreatu lze rozdělit na ovlivnitelné a neovlivnitelné (geneticky podmíněné). Mezi ovlivnitelné patří obezita, diabetes mellitus 2. typu, kouření, nadužívání alkoholu. Více než 80 % nádorů pankreatu vzniká na podkladě sporadických mutací. Pouze asi 10 % vzniká na podkladě vrozených zárodečných mutací a je spojeno s geneticky podmíněnými syndromy. Mezi tyto syndromy spojené s prokazatelně vyšším rizikem vzniku karcinomu se řadí Peutz-Jeghersův syndrom (mutace STK11), syndrom hereditárního karcinomu prsu a ovárií (mutace BRCA1 a hlavně mutace BRCA2), syndrom familiárního mnohočetného maligního melanomu (mutace CDKN2A) a Lynchův syndrom (mutace v genech řídících reparaci poškození DNA). K dalším genům, jejichž mutace vedou ke zvýšenému riziku vzniku karcinomu pankreatu, patří PRSS1/PRSS2, SPINK1, PALB2 [3].
Převážná část karcinomů pankreatu je charakterizována histologicky jako duktální adenokarcinom. Většina těchto karcinomů pochází z prekurzorových lézí, označovaných jako pankreatické intraepiteliální neoplazie (PanIN I–III). Menší část duktálních adenokarcinomů vychází z cystických lézí, jako je intraduktální papilární mucinózní neoplazie (IPMN). V rámci progrese prekurzorových lézí (PanIN I–III až invazivní duktální adenokarcinom) byl popsán jejich molekulární podklad. V časných stadiích PanIN I dochází k bodovým mutacím KRAS onkogenu (přítomný až u 90 % karcinomů pankreatu). V rámci PanIN II dochází dále k inaktivaci CDKN2A (kóduje protein p16) a CDKN1A (kóduje protein p21). Tyto změny jsou pak v rámci PanIN III a invazivní duktálního karcinomu pankreatu spojeny s mutací v genu TP53 a inaktivací SMAD4 [7].
Klinické projevy karcinomu pankreatu jsou zejména v časných stadiích zcela nespecifické (bolesti, tlaky epigastria, bolesti zad, pocit plnosti po jídle, nadýmání, změna charakteru stolice), a proto je většina pacientů diagnostikována v lokálně pokročilých a/nebo metastatických stadiích. Zde se přidává váhový úbytek, objevení se, anebo dekompenzace již preexistujícího diabetu, nevolnost, zvracení, obstrukční nebolestivý ikterus, elevace jaterních testů nebo ascites.
Resekabilní karcinom pankreatu
Resekabilní karcinom pankreatu je diagnostikován pouze u malé části nemocných (cca 15 %). V současnosti je standardem primární chirurgická resekce následovaná adjuvantní chemoterapií bez ohledu na výslednou definitivní pTNM klasifikaci. Nicméně i přes radikální kombinovanou léčbu je 5leté přežívání i v těchto časných stadiích pouze 20 %.
Adjuvantní chemoterapie prodělala v průběhu let značných změn, které vedly k prodloužení přežívání těchto pacientů. Základ pro adjuvantní chemoterapii u pacientů po radikální resekci položila studie ESPAC-1, která randomizovala pacienty po resekci k adjuvantní chemoradioterapii vs. chemoterapii (5-FU, leucovorin) vs. sledování. Celkem bylo randomizováno 541 pacientů. Výsledky celkového přežívání (OS) neprokázaly benefit adjuvantní chemoradioterapie: medián OS (mOS) 15,5 měsíce pro chemoradioterapii vs. 16,1 měsíce v rameni s observací; HR 1,18; p=0,24. Studie ale prokázala signifikantní benefit adjuvantní chemoterapie na bázi 5-FU, kdy mOS u pacientů léčených chemoterapií byl 19,7 měsíce vs. 14 měsíců v rameni s observací; HR 0,66; p=0,0005 [8]. Později, v roce 2007, byly publikovány výsledky studie CONKO-001, která randomizovala pacienty (do studie bylo zahrnuto 354 pacientů) po radikální resekci k adjuvantní chemoterapii 6 cykly gemcitabinu vs. observaci. Primární cílem studie bylo přežívání bez nemoci (DFS). Medián DFS (mDFS) byl 13,4 měsíce v rameni s gemcitabinem vs. 6,9 měsíce v rameni s observací, p<0,001. Podskupinová analýza prokázala signifikantní benefit gemcitabinu bez ohledu na R0 vs. R1 resekci. Sekundárním cílem studie byl mOS, který byl v rameni s gemcitabinem 22,1 měsíce vs. 20,2 měsíce v rameni s observací, p=0,06. Vzhledem k signifikantnímu prodloužení mDFS tato studie vedla k zavedení používání gemcitabinu v adjuvantní terapii do klinické praxe [9]. Přímé srovnání 5-FU a gemcibitanu bylo provedeno v rámci studie ESPAC-3, která randomizovala 1088 pacientů po resekci do ramene s 5-FU vs. ramene s gemcitabinem. Medián OS v rameni s 5-FU byl 23,0 měsíce vs. 23,6 měsíce v rameni s gemcitabinem, HR 0,94; p=0,39. Ve studii mělo 14 % pacientů v rameni s 5-FU závažný nežádoucí účinek v souvislosti s léčbou vs. 7,5 % pacientů v rameni s gemcitabinem (p<0,001). Vzhledem k menšímu výskytu nežádoucích účinků se stala preferovanou adjuvantní terapie s gemcitabinem [10]. V roce 2017 byly publikovány výsledky studie ESPAC-4, která randomizovala 730 pacientů po radikální resekci do ramene s gemcitabinem vs. ramene s kombinací gemcitabin a kapecitabin. Medián OS v rameni s kombinací byl 28,0 měsíce vs. 25,5 měsíce v rameni s monoterapií (HR 0,82; p=0,032). V rámci subanalýzy dle resekčních okrajů (R0 vs. R1) byl prokázán signifikantní benefit kombinace jak u pacientů s R0 resekcí, tak i u pacientů s R1 resekcí. Numericky byl tento benefit pro kombinaci jednoznačně vyšší u R0 resekce (mOS 39,5 měsíce vs. 27,9 měsíce) než u R1 resekce (mOS 23,7 měsíce vs. 23,0 měsíce) [11]. Novým standardem v adjuvantní terapii se tak stala kombinace gemcitabinu a kapecitabinu. I když studie v adjuvantním podání vedly k postupnému prodlužování mDFS a mOS, velký průlom nastal až v roce 2018, kdy byly publikovány výsledky studie PRODIGE-24, která srovnávala 6měsíční adjuvantní terapii mFOLFIRINOX vs. gemcitabin. Celkem bylo do studie randomizováno 493 pacientů. Výsledky studie jednoznačně prokázaly benefit kombinovaného režimu jak v parametru mDFS (21,6 měsíce vs. 12,8 měsíce, HR 0,58; p<0,001), tak i v parametru mOS (54,4 měsíce vs. 35,0 měsíce, HR 0,64, p=0,003). Tyto slibné výsledky jsou nicméně vykoupeny vysokou mírou s léčbou spojených nežádoucích účinků. Nežádoucí účinky G 3-4 byly pozorovány až u 75,9 % pacientů v rameni s kombinací vs. 52,9 % pacientů v rameni s gemcitabinem [12]. Na základě výsledku této studie je tento režim doporučován pro pacienty v dobrém celkovém stavu, bez limitujících komorbidit, akceptujících vyšší míru nežádoucích účinků během terapie (hematologická toxicita, nauzea, zvracení, průjmy, neuropatie), tak i po ní (reziduální ireverzibilní neuropatie). V roce 2019 byly prezentovány výsledky studie APACT, která randomizovala 866 pacientů po radikální resekci k adjuvantní chemoterapii kombinací gemcitabin s nab-paclitaxelem vs. gemcitabin samotný. Primárním cílem studie byl DFS a sekundárním cílem byl OS a bezpečnost. Medián DFS byl 19,4 měsíce v rameni s kombinací vs. 18,8 měsíce v rameni s monoterapií (HR 0,88; p=0,1824). Interim (prozatímní) analýza OS prokázala mOS 40,5 měsíce v rameni s kombinací vs. 36,2 měsíce v rameni s monoterapií (HR 0,82, p=0,045) [13]. Autoři konstatovali, že mDFS při kombinaci byl delší než u historických dat a zlepšený interim mOS může být důvodem zvažovat tento režim v adjuvanci u pacientů nevhodných k mFOLFIRINOX. V rámci ESMO 2019 byly publikovány výsledky subanalýzy studie APACT, kde pacienti se špatnými vstupními charakteristikami měli numericky delší mOS 32,5 měsíce v případě R0 resekce vs. 27,0 měsíce v případě R1 resekce. Pacienti s pN0 měli OS 33,8 měsíce vs. 28,9 měsíce u pacientů s pN+. Konečně pacienti s oběma rizikovými faktory (R1 a pN+) měli numericky delší mOS s kombinací vs. monoterapií (30,7 vs. 24,9) [14]. I tato data prezentovaná na ESMO ukazují na potenciální význam kombinace gemcitabinu s nab-paclitaxelem v adjuvanci, která by mohla být ideální pro pacienty s resekovaným karcinomem pankreatu s R1 resekcí a uzlinovým postižením, kteří nejsou schopni tolerovat mFOLFIRINOX. Nicméně je potřeba zdůraznit, že režim gemcitabin s nab-paclitaxelem dle studie APACT není doporučován ESMO guidelines roku 2023 jako adjuvantní terapie pro pacienty s karcinomem pankreatu z důvodu nesplnění primárního cíle studie (nezávisle hodnoceného DFS).
Hraničně resekabilní karcinom pankreatu
Hraničně resekabilní a lokálně pokročilý karcinom pankreatu jsou onemocnění, která jsou předmětem zvýšeného zájmu zejména v posledním období. Jedná se o onemocnění, kde primární chirurgická resekce není doporučována vzhledem k velké pravděpodobnosti dosažení minimálně R1 resekce, větší technické náročnosti operace a taky vyššímu riziku pooperačních komplikací z důvodů nutnosti cévních resekcí. Standardem se dnes stává neoadjuvantní, resp. indukční či perioperační chemoterapie následovaná chemoradioterapií a v případě příznivé odpovědi na léčbu doplněná chirurgickým výkonem. Existuje celá řada studií s různými chemoterapeutickými schématy a různou frakcionací následné radioterapie, či spíše chemoradioterapie. Optimální léčebný algoritmus není jasně definován. Jako nejúčinnější se jeví režimy založené na mFOLFIRINOX s následnou chemoradioterapií. K výhodám neoadjuvantní léčby patří dosažení downstagingu, downsizingu nádoru, zvýšení pravděpodobnosti R0 resekce, časná léčba okultních mikrometastáz a selekce pacientů s časnou diseminací, nevhodných k chirurgickému výkonu. Dalšími benefity neoadjuvantního přístupu je sterilizace operačního pole s možnou redukcí rozsevu během operace, snížení výskytu pankreatických píštělí, prevence odkladu a redukce dávek adjuvantní terapie po operaci a zlepšený průnik chemoterapie a radiosenzibilizačního kyslíku do tkání [15,16,17].
Existuje několik definic resekability na základě zobrazovacích vyšetření hodnotících vztah, resp. invazi nádoru do cévních struktur. V současnosti tři hlavní systémy definují resekabilní, hraničně resekabilní a lokálně pokročilý karcinom pankreatu: MD Anderson Cancer Center [18], AHPBA/SSO/SSAT [19,20] a NCCN [21] podle vztahu nádoru k truncus coeliacus, arteria hepatica communis, arteria mesenterica superior, vena mesenterica superior a vena portae.
V roce 2020 byly prezentovány výsledky studie PREOPANC hodnotící přínos neoadjuvantní chemoradioterapie v léčbě resekabilního a hraničně resekabilního karcinomu pankreatu. Studie randomizovala pacienty k rameni s neoadjuvantní chemoradioterapií, která sestávala ze 3 cyklů gemcitabinu. Druhý cyklus byl kombinován s hypofrakcionovanou radioterapií 15×2,4 Gy s následnou chirurgickou resekcí a 4 cykly adjuvantního gemcitabinu. Kontrolní rameno byli pacienti s primární resekcí a adjuvantní 6měsíční terapií gemcitabinem. Studie randomizovala 246 pacientů. Primárním cílem studie byl OS. Medián OS byl v rameni s neoadjuvantní terapií 16,0 měsíce vs. 14,3 měsíce v rameni s primární resekcí (HR 0,78, p=0,096), studie tedy neprokázala benefit v OS (populace resekabilních a hraničně resekabilních nádorů). Nicméně řada sekundárních cílů prokázala signifikantní benefit neoadjuvantního přístupu. R0 resekcí bylo dosaženo u 71 % pacientů v rameni s neoadjuvanci a u 40 % pacientů v rameni s primární operací (p<0,001). Neoadjuvantní terapie rovněž vedla k prodloužení mDFS, doby do lokoregionální recidivy, nižšímu výskytu pozitivních lymfatických uzlin v resekátu a perineurální a cévní invaze. Analýza přežívání pacientů, kteří podstoupili neoadjuvanci, operaci a zahájili adjuvantní chemoterapii prokázala zlepšení přežívání (35,2 měsíce vs. 19,8 měsíce, p=0,029) [22].
Další možností, dnes spíše preferovanou, je neoadjuvantní přístup s využitím kombinovaných režimů, zejména mFOLFIRINOX, na základě dat o účinnosti tohoto režimu v léčbě metastatického karcinomu, ale i v adjuvanci a u lokálně pokročilých nádorů. Existuje celá řada studií studujících tento režim samostatně nebo v kombinaci se sekvenční chemoradioterapií, ev. stereotaktickou radioterapií. Jednou z prvních studií studujících využití mFOLFIRINOX s následnou chemoradioterapií (potenciace kapecitabinem) u pacientů s hraničně resekabilním karcinomem pankreatu byla studie ALLIANCE A021101. Léčbu dle protokolu (4 cykly mFOLFIRINOX, 5 a půl týdne chemoradioterapie s LD 50,4Gy ve 28 frakcích s potenciací kapecitabinem v dávce 825 mg/m2, následnou operací a adjuvantními 2 cykly gemcitabinu) zahájilo 22 pacientů a dokončilo dle protokolu studie 9 pacientů. Celkem 15 z 22 pacientů (68 %) podstoupilo operaci. Dvanáct (80 %) z těchto 15 pacientů mělo provedenou cévní resekci a 14 (93 %) z nich dosáhlo R0 resekce. Celkem 5 (33 %) pacientů mělo v definitivním resekátu méně než 5 % nádorových buněk a 2 (13 %) pacienti dosáhli kompletní patologickou remisi. Medián OS všech pacientů zařazených do studie byl 21,7 měsíce. Navíc 18měsíční OS-rate byl 67 % vs. 43 % u resekovaných, resp. neresekovaných, HR 0,13, p=0,001. Studie tedy prokázala efektivitu a přiměřenou toleranci testovaného postupu [23]. Od doby publikace této studie byly publikovány výsledky dalších studií s obdobným designem, které opakovaně potvrdily benefit neoadjuvantní terapie u této skupiny pacientů [24,25,26]. Na ASCO GI 2021 byly publikovány výsledky studie ALLIANCE 021501, která srovnávala u pacientů (randomizováno 126 pacientů) s hraničně resekabilním karcinomem pankreatu 8 cyklů předoperačního mFOLFIRINOX samotného se 7 cykly mFOLFIRINOX následovaného hypofrakcionovanou radioterapií (5×5 Gy). Po resekci byli pacienti v obou ramenech léčeni adjuvantními 4 cykly FOLFOX. Studie přinesla překvapivé výsledky, kdy přidání hypofrakcionované radioterapie nevedlo ke zlepšení mOS a pacienti v rameni bez radioterapie měli delší mOS (31,0 měsíce vs. 17,1 měsíce) [27].
Nedávno, na ESMO 2023, byly prezentovány první výsledky multicentrické randomizované studie fáze III, PREOPANC-2, která randomizovala 375 pacientů v poměru 1:1 mezi rameno tzv. PREOPANC a rameno s 8 cykly mFOLFIRINOX. I v této studii byli zařazováni pacienti s resekabilním a hraničně resekabilním karcinomem pankreatu. Studie překvapivě neprokázala benefit agresivnějšího přístupu k terapii ve smyslu mFOLFIRINOX a mOS mezi rameny byl prakticky identický (21,3 měsíce vs. 21,9 měsíce, p=0,69). Před definitivními závěry o volbě ideálního režimu je ale potřeba vyčkat dalších analýz této studie [28].
I přes jednoznačný benefit neoadjuvantní terapie u hraničně resekabilních nádorů zůstává prostor ke zlepšení této strategie (otázka počtu cyklů chemoterapie preoperačně, zařazení chemo/radioterapie – normofrakcionace, hypofrakcionace, stereotaktická radioterapie, potenciál přínosu adjuvantní chemoterapie u pacientů po resekci).
Lokálně pokročilý karcinom pankreatu
Lokálně pokročilý karcinom pankreatu je onemocnění, kde infiltrace cévních struktur vstupně zcela vylučuje chirurgickou resekci. Základem léčby těchto pacientů je chemoterapie, jejíž typ se řídí celkovým stavem pacienta (gemcitabin, gemcitabin + nab-paclitaxel, mFOLFIRINOX). V roce 2020 byly publikovány výsledky multicentrické studie fáze II, LAPACT, kde byli pacienti s lokálně pokročilým karcinomem pankreatu léčeni indukční chemoterapií, 6 cyklů kombinace gemcitabin + nab-paclitaxel. Pacienti, kteří byli po indukční chemoterapii bez progrese, mohli pokračovat dle rozhodnutí investigátora ve stejné chemoterapii, nebo pokračovali chemoradioterapií, nebo podstoupili chirurgickou resekci. Primárním cílem studie byla doba do selhání léčby (TTF), sekundárními cíli byly kontrola onemocnění (DCR), míra odpovědí (ORR), PFS, OS, bezpečnost a kvalita života pacientů. Do studie bylo zařazeno celkem 107 pacientů. 62 (58 %) pacientů dokončilo indukci a 47 (44 %) pacientů podstoupilo následnou léčbu, 12 (11 %) pokračovalo v chemoterapii, 18 (17 %) pokračovalo chemoradioterapií a 17 (16 %) podstoupilo chirurgickou resekci. Medián TTF byl 9,0 měsíce, mPFS byl 10,9 měsíce a mOS byl 18,8 měsíce. Během indukční chemoterapie byl DCR 77,6 %. Studie tedy prokázala aktivitu a přiměřenou toleranci tohoto režimu ve skupině pacientů s lokálně pokročilým karcinomem pankreatu. Navíc část pacientů podstoupila chirurgickou resekci [29]. Nicméně jako nejúčinnější režim pro tuto skupinu nemocných se jeví FOLFIRINOX, i když neexistuje randomizovaná studie u této skupiny pacientů. Byly prezentovány výsledky metaanalýzy 13 studií s celkem 689 pacienty, kdy mOS byl 24,2 měsíce. Navíc celkově 25,9 % pacientů podstoupilo resekci, R0 resekce byla dosažena v 78,4 případu [30].
Postavení chemoradioterapie u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem pankreatu je v současnosti kontroverzní. Byly prezentovány studie s různými výsledky [31,32]. V roce 2016 byly publikovány výsledky studie LAP07, která prokázala, že chemoradioterapie nevedla ke zlepšení přežívání u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem pankreatu po léčbě chemoterapií (gemcitabinem s nebo bez erlotinibu), i když pacienti v rameni s chemoradioterapií měli lepší lokální kontrolu onemocnění a delší dobu bez léčby [33]. Je potřeba dalších studií s využitím nových, kombinovaných režimů chemoterapie ve spojení s novými technikami radioterapie včetně stereotaktické.
Metastatický karcinom pankreatu
Přibližně 60 % pacientů je diagnostikováno již primárně v metastatickém stadiu onemocnění. Základem léčby této skupiny pacientů je systémová paliativní chemoterapie a podpůrná léčba. Studie fáze 3 mající za cíl zlepšení výsledků léčby těchto pacientů jsou většinou s negativním výsledkem, i když výsledky časných fází těchto studií signalizovaly potenciální benefit. Jen v posledních 2 letech bylo publikováno 6 velkých randomizovaných studií srovnávajících klasickou chemoterapii s novými preparáty, všechny byly s negativním výsledkem [34–39]. Dlouhodobě byl standardem léčby gemcitabin v monoterapii s mOS 5,65 měsíce [40]. Trvalo dlouhých 14 let, než nastal zásadní posun v léčbě těchto pacientů. V roce 2011 byly publikovány výsledky studie PRODIGE 4/ACCORD 11. Studie randomizovala 342 pacientů ve výkonnostním stavu 0–1 do ramene s FOLFIRINOX vs. gemcitabinem. Studie vedla k signifikantně lepšímu mPFS (6,4 měsíce vs. 3,3 měsíce, HR 0,47, p<0,001) a mOS (11,1 měsíce vs. 6,8 měsíce, HR 0,45, p<0,001). Míra ORR byla 31,6 % v rameni s FOLFIRINOX vs. 9,4 % v rameni s gemcitabinem (p<0,001). Kombinovaná terapie byla spojena s vyšším výskytem nežádoucích účinků ve smyslu gastrointestinální toxicity a výskytu febrilní neutropenie (5,4 % pacientů). I přes četnější výskyt závažných vedlejších účinků byla léčba FOLFIRINOX spojena s lepší kvalitou života těchto pacientů. Po 6 měsících mělo 31 % pacientů zhoršení kvality života v rameni s FOLFIRINOX vs. 66 % pacientů v rameni s gemcitabinem (HR 0,47, p<0,001). Režim FOLFIRINOX, případně mFOLFIRINOX se tak stal základem terapie metastatického karcinomu pankreatu pro pacienty v dobrém celkovém stavu, bez limitujících komorbidit [41]. O dva roky později byly publikovány výsledky další randomizované studie MPACT, která randomizovala 861 pacientů mezi kombinaci gemcitabin + nab-paclitaxel vs. gemcitabin samotný. Studie prokázala signifikantní zlepšení mPFS (5,5 měsíce vs. 3,7 měsíce, HR 0,69, p<0,001) a mOS (8,5 měsíce vs. 6,7 měsíce, HR 0,72, p<0,001). Kombinace rovněž dosáhla vyšší míry ORR (23 % vs. 7 %, p<0,001). Léčba v rameni s kombinací byla spojena s vyšším výskytem hematologické toxicity, únavy a neuropatie [42]. Tato kombinace je považována za alternativu režimu FOLFIRINOX v případě horšího celkového stavu, případně při komorbiditách.
Na ASCO 2023 byly prezentovány výsledky studie fáze III – NAPOLI 3, která u nepředléčených pacientů srovnávala efektivitu gemcitabin + nab-paclitaxel s novým režimem NALIRIFOX (v zásadě se jedná o režim mFOLFIRINOX, kde místo konvenčního irinotecanu je podáván nanolipozomální irinotecan a současně je snížena dávka oxaliplatiny). Studie prokázala signifikantní benefit v parametru mOS pro NALIRIFOX (11,1 měsíce vs. 9,2 měsíce, HR 0,83, p=0,036) [43]. Nicméně i když samozřejmě nelze srovnávat výsledky mezi jednotlivými studiemi, je mOS v případě NALIRIFOX zcela identický jako v případě režimu mFOLFIRINOX (11,1 měsíce). Nabízí se tedy otázka případného benefitu NALIRIFOX vůči aktuálnímu standardu mFOLFIRINOX s vědomím nezanedbatelně vyšší finanční toxicity v případě NALIRIFOX.
Karcinom pankreatu dlouho nebyl kandidátem pro terapii cílenými preparáty. Vzhledem k tomu, že určitá část nádorů pankreatu je spojena s přítomností mutací v BRCA1 a zejména v BRCA2 genu, byla zkoumána možnost terapie této selektované skupiny pacientů PARP inhibitorem, olaparibem. V roce 2019 byly publikovány výsledky studie POLO, která studovala maintenance terapii s olaparibem u pacientů s germinální mutací BRCA1 nebo BRCA2, kteří neprogredovali po alespoň 16 týdnech prvoliniové chemoterapie založené na platině. Ve srovnání s placebem, maintenance olaparibem, vedla k prodloužení mPFS z 3,8 měsíce na 7,4 měsíce (HR 0,53, p=0,004). Ve studii nebyl pozorován rozdíl v mOS mezi rameny, i když více pacientů v rameni s olaparibem mělo větší pravděpodobnost dlouhodobějšího přežití [44]. Neprokázání benefitu v mOS může být způsobeno i cross-overem, který nebyl povolen, nicméně až 26 % pacientů z ramene s placebem bylo následně léčeno olaparibem. Po progresi na první linii systémové terapie pro metastatické onemocnění jsou další možnosti terapie poměrně omezené (zejména vzhledem ke špatnému celkovému stavu pacientů po progresi na první linii léčby, následné rychlé progresi stavu, toxicitě předchozího režimu) a je k dispozici málo randomizovaných klinických studií s ohledem na doporučovaný režim. Možností je terapie založená na oxaliplatině v případě, že nebyla použita v rámci první linie. Nicméně použití oxaliplatiny v rámci druhé linie vedlo k protichůdným výsledkům. Studie CONKO-003, randomizovaná studie fáze 3, srovnávala účinnost režimu OFF ve srovnání s režimem 5-FU s leucovorinem u pacientů s progresí na monoterapii gemcitabinem v první linii. Studie prokázala statisticky signifikantní prodloužení mOS ve srovnání s kontrolním ramenem (5,9 měsíce vs. 3,3 měsíce, HR 0,66, p=0,010), rovněž v experimentálním rameni došlo k signifikantnímu zlepšení mPFS (2,9 měsíce vs. 2,0 měsíce, HR 0,68, p=0,019) [45]. Studie PANCREOX, randomizovaná studie fáze 3, obdobně srovnávala efektivitu oxaliplatiny v rámci druhé linie u pacientů s progresí na monoterapii gemcitabinem v první linii. Oxaliplatina byla v rámci této studie aplikována v režimu mFOLFOX6, kontrolní rameno bylo jako u studie CONKO-003 kombinací 5-FU a leucovorinu. Tato studie neprokázala rozdíl v mPFS (medián 3,1 měsíce vs. 2,9 měsíce, p=0,99) a mOS byl kratší v experimentálním rameni s mFOLFOX6 (medián 6,1 měsíce vs. 9,9 měsíce, p=0,02) [46]. Jinou možností léčby ve druhé linii metastatického onemocnění u pacientů, u kterých došlo k progresi v režimu založeném na gemcitabinu, je kombinace liposomálního irinotekanu, leucovorinu a 5-fluorouracilu [47]. Studie NAPOLI-1 randomizovala 417 pacientů k jednomu ze tří ramen: nanoliposomální irinotecan s leucovorinem a 5-fluorouracilem, monoterapie nanoliposomálním irinotecanem nebo k leucovorinu s 5-fluorouracilem. Medián OS pacientů v kombinovaném rameni byl 6,1 měsíce vs. 4,2 měsíce v rameni s leucovorinem a 5-fluorouracilem (HR 0,67, p=0,012). Kombinace byla spojena s vyšším výskytem G3 a G4 neutropenie, průjmů, zvracení a únavy [47]. Tento režim je doporučován ESMO i NCCN jako preferovaná druhá linie léčby u pacientů s metastatickým karcinomem pankreatu s progresí onemocnění v režimu založeném na gemcitabinu v první linii léčby.
ZÁVĚR
Karcinom pankreatu zůstává i přes pokroky v systémové terapii, zejména v posledních letech, onemocněním s nejhorší prognózou mezi všemi malignitami. I časná stadia onemocnění jsou spojena s pouze krátkým bezpříznakovým přežíváním a následnou generalizací. V případě časných, resekabilních stadií je v současnosti standardem pro všechny pacienty po chirurgickém výkonu adjuvantní chemoterapie, jejíž volba se řídí celkovým stavem pacienta po operaci, jeho komorbiditami a toxicitou zamýšleného adjuvatního režimu. Pacientům lze nabídnout režimy s nižší toxicitou, ale současně s horšími léčebnými výsledky až po režimy se signifikantně delším mOS za cenu vyšší toxicity (gemcitabin ® gemcitabin + capecitabin ® mFOLFIRINOX). V případě pacientů s hraničně resekabilním a lokálně pokročilým karcinomem pankreatu je v současnosti standardem neoadjuvantní onkologická terapie s následným chirurgickým výkonem v případě příznivé odpovědi na neoadjuvantní terapii. Konečně pacienti s metastatickým onemocněním jsou léčeni paliativní systémovou terapií, která je volena obdobně jako v případě chemoterapie u časných stadií, dle charakteristik pacienta a zvažovaného režimu (gemcitabin ® gemcitabin + nab-paclitaxel ® mFOLFIRINOX). Navíc v současnosti jsou k dispozici i efektivní režimy pro pacienty v 2. linii a objevují se i první pozitivní signály/ studie s cílenou terapií u specifických podskupin. Bohužel pacienti, kteří jsou diagnostikováni s touto malignitou, velmi pravděpodobně na tuto nemoc zemřou, a proto je potřeba dalších studií majících za cíl tyto velmi nepříznivé výsledky zlepšit. I když se medián celkového přežití velmi pomalu prodlužuje, zásadní průlom v léčbě karcinomu pankreatu bohužel nepřišel.
Konflikt zájmů
Autor článku prohlašuje, že není v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise, s výjimkou kongresových abstrakt a doporučených postupů.
Zdroje
- Brunner M, Wu Z, Krautz C, et al. Current clinical strategies of pancreatic cancer treatment and open molecular questions. Int J Mol Sci. 2019;20:4543. doi:10.3390/ijms20184543.
- Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68:394–424.
- Ducreux M, Cuhna AS, Caramella C, et al. ESMO Guidelines Committee. Cancer of the pancreas: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2015 Sep;26 Suppl 5:v56–68. doi:10.1093/annonc/mdv295. Erratum in: Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(suppl_4):iv167-iv168. PMID: 26314780.
- Ferlay J, Partensky C, Bray F. More deaths from pancreatic cancer than breast cancer in the EU by 2017. Acta Oncol. 2016;55:1158–1160. doi:10.1080/0284186X.2016.1197419.
- Rawla P, Sunkara T, Gaduputi V. Epidemiology of pancreatic cancer: Global trends, etiology and risk factors. World J Oncol 2019;10:10–27.
- https://www.svod.cz/
- Guo J, Xie K, Zheng S. Molecular biomarkers of pancreatic intraepithelial neoplasia and their implications in early diagnosis and therapeutic intervention of pancreatic cancer. Int J Biol Sci. 2016 Jan 28;12(3):292–301. doi:10.7150/ijbs.14995.
- Neoptolemos JP, Dunn JA, Stocken DD, et al. European Study Group for Pancreatic Cancer. Adjuvant chemoradiotherapy and chemotherapy in resectable pancreatic cancer: a randomised controlled trial. Lancet 2001 Nov 10;358(9293):1576–1585. doi: 10.1016/s0140-6736(01)06651-x.
- Oettle H, Post S, Neuhaus P, et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer: a randomized controlled trial. JAMA 2007 Jan 17;297(3):267–277. doi:10.1001/ jama.297.3.267.
- Neoptolemos JP, Stocken DD, Bassi C, et al. European Study Group for Pancreatic Cancer. Adjuvant chemotherapy with fluorouracil plus folinic acid vs gemcitabine following pancreatic cancer resection: a randomized controlled trial. JAMA 2010 Sep 8;304(10):1073–1081. doi:10.1001/jama.2010.1275.
- Neoptolemos JP, Palmer DH, Ghaneh P, et al. European Study Group for Pancreatic Cancer. Comparison of adjuvant gemcitabine and capecitabine with gemcitabine monotherapy in patients with resected pancreatic cancer (ESPAC-4): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet 2017 Mar 11;389(10073):1011–1024. doi:10.1016/S0140-6736(16)32409-6.Epub 2017 Jan 25.
- Conroy T, Hammel P, Hebbar M, et al. Canadian Cancer Trials Group and the Unicancer-GI–PRODIGE Group. FOLFIRINOX or gemcitabine as adjuvant therapy for pancreatic cancer. N Engl J Med. 2018 Dec 20;379(25):2395–2406. doi:10.1056/ NEJMoa1809775.
- Tempero MA, Reni M, Riess H, et al. APACT: phase III, multicenter, international, open-label, randomized trial of adjuvant nab-paclitaxel plus gemcitabine (nab-P/G) vs gemcitabine (G) for surgically resected pancreatic adenocarcinoma. J Clin Oncol. 2019;37(suppl 15):4000.
- Tempero MA, Reni M, Riess H, et al. Phase III, international, multicenter, randomized, open-label trial of adjuvant nab-paclitaxel plus gemcitabine (nab-P/G) vs gemcitabine (G) alone for surgically resected pancreatic adenocarcinoma (APACT): Subgroup analyses. Annals of Oncology 2019;30:259–260. doi:10.1093/ annonc/mdz247.010.
- Lim KH, Chung E, Khan A, et al. Neoadjuvant therapy of pancreatic cancer: the emerging paradigm? Oncologist 2012;17(2):192–200. doi:10.1634/theoncologist.2011-0268.
- Palta M, Willett C, Czito B. Role of radiation therapy in patients with resectable pancreatic cancer. Oncology (Williston Park) 2011 Jul;25(8):715–721,727.
- Takahashi H, Ogawa H, Ohigashi H, et al. Preoperative chemoradiation reduces the risk of pancreatic fistula after distal pancreatectomy for pancreatic adenocarcinoma. Surgery 2011 Sep;150(3):547–556. doi:10.1016/j.surg.2011.03.001. Epub 2011 May 31.
- Varadhachary GR, Tamm EP, Abbruzzese JL, et al. Borderline resectable pancreatic cancer: definitions, management, and role of preoperative therapy. Ann Surg Oncol. 2006 Aug;13(8):1035–1046. doi: 10.1245/ASO.2006.08.011. Epub 2006 Jul
- Callery MP, Chang KJ, Fishman EK, et al. Pretreatment assessment of resectable and borderline resectable pancreatic cancer: expert consensus statement. Ann Surg Oncol. 2009 Jul;16(7):1727–1733. doi:10.1245/ s10434-009-0408-6. Epub 2009 Apr 24.
- Abrams RA, Lowy AM, O‘Reilly EM, et al. Combined modality treatment of resectable and borderline resectable pancreas cancer: expert consensus statement. Ann Surg Oncol. 2009 Jul;16(7):1751–1756. doi:10.1245/s10434-009-0413-9. Epub 2009 Apr 24.
- NCCN guidelines. Pancreatic adenocarcinoma. Version 2.2021
- Versteijne E, Suker M, Groothuis K, et al. Dutch Pancreatic Cancer Group. Preoperative chemoradiotherapy versus immediate surgery for resectable and borderline resectable pancreatic cancer: Results of the Dutch randomized phase III PREOPANC Trial. J Clin Oncol. 2020 Jun 1;38(16):1763–1773. doi: 10.1200/ JCO.19.02274. Epub 2020 Feb 27.
- Katz MH, Shi Q, Ahmad SA, et al. Preoperative modified FOLFIRINOX treatment followed by capecitabine-based chemoradiation for borderline resectable pancreatic cancer: Alliance for clinical trials in oncology trial A021101. JAMA Surg. 2016 Aug 17;151(8):e161137. doi:10.1001/jamasurg.2016.1137. Epub 2016 Aug 17.
- Murphy JE, Wo JY, Ryan DP, et al. Total neoadjuvant therapy with FOLFIRINOX followed by individualized chemoradiotherapy for borderline resectable pancreatic adenocarcinoma: A phase 2 clinical trial. JAMA Oncol. 2018 Jul 1;4(7):963–969. doi:10.1001/jamaoncol.2018.0329. Erratum in: JAMA Oncol. 2018 Oct 1;4(10):1439.
- Murphy JE, Wo JY, Ryan DP, et al. Total neoadjuvant therapy with FOLFIRINOX in combination with losartan followed by chemoradiotherapy for locally advanced pancreatic cancer: A phase 2 clinical trial. JAMA Oncol. 2019 Jul 1;5(7):1020–1027. doi:10.1001/jamaoncol.2019.0892.
- Tran NH, Sahai V, Griffith KA, et al. Phase 2 trial of neoadjuvant FOLFIRINOX and intensity modulated radiation therapy concurrent with fixed-dose rate-gemcitabine in patients with borderline resectable pancreatic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2020 Jan 1;106(1):124–133. doi:10.1016/j.ijrobp.2019.08.057. Epub 2019 Sep 5.
- Katz MHG, Shi Q, Meyers JP, et al. Alliance A021501: Preoperative mFOLFIRINOX or mFOLFIRINOX plus hypofractionated radiation therapy (RT) for borderline resectable (BR) adenocarcinoma of the pancreas. Journal of Clinical Oncology 2021;39(3) Suppl. 377–377. doi: 10.1200/JCO.2021.39.3.
- Groot Koerkamp B, Janssen QP, van Dam JL, et al. LBA83 Neoadjuvant chemotherapy with FOLFIRINOX versus neoadjuvant gemcitabine-based chemoradiotherapy for borderline resectable and resectable pancreatic cancer (PREOPANC-2): A multicenter randomized controlled trial. Annals of Oncology 2023;34, Suppl. 2. doi. org/10.1016/j.annonc.2023.10.084.
- Philip PA, Lacy J, Portales F, et al. Nab-paclitaxel plus gemcitabine in patients with locally advanced pancreatic cancer (LAPACT): a multicentre, open-label phase 2 study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020 Mar;5(3):285–294. doi: 10.1016/S2468-1253(19)30327-9. Epub 2020 Jan 14.
- Suker M, Beumer BR, Sadot E, et al. FOLFIRINOX for locally advanced pancreatic cancer: a systematic review and patient-level meta-analysis. Lancet Oncol. 2016 Jun;17(6):801–810. doi:10.1016/ S1470-2045(16)00172-8. Epub 2016 May 6.
- Chauffert B, Mornex F, Bonnetain F, et al. Phase III trial comparing intensive induction chemoradiotherapy (60 Gy, infusional 5-FU and intermittent cisplatin) followed by maintenance gemcitabine with gemcitabine alone for locally advanced unresectable pancreatic cancer. Definitive results of the 2000-01 FFCD/SFRO study. Ann Oncol. 2008 Sep;19(9):1592– 1599. doi:10.1093/annonc/mdn281. Epub 2008 May 7.
- Loehrer PJ Sr, Feng Y, Cardenes H, et al. Gemcitabine alone versus gemcitabine plus radiotherapy in patients with locally advanced pancreatic cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group trial. J Clin Oncol. 2011 Nov 1;29(31):4105–4112. doi:10.1200/JCO.2011.34.8904. Epub 2011 Oct 3.
- Hammel P, Huguet F, van Laethem JL, et al. LAP07 Trial Group. Effect of chemoradiotherapy vs chemotherapy on survival in patients with locally advanced pancreatic cancer controlled after 4 months of gemcitabine with or without erlotinib: The LAP07 randomized clinical trial. JAMA 2016 May 3;315(17):1844–1853. doi:10.1001/jama.2016.4324.
- Hingorani SR, Zheng L, Bullock AJ, et al. HALO 202: Randomized phase II study of PEGPH20 plus nab-paclitaxel/gemcitabine versus nab-paclitaxel/gemcitabine in patients with untreated, metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma. J Clin Oncol. 2018 Feb 1;36(4):359–366. doi:10.1200/JCO.2017.74.9564. Epub 2017 Dec 12.
- Ramanathan RK, McDonough SL, Philip PA, et al. Phase IB/II randomized study of FOLFIRINOX plus pegylated recombinant human hyaluronidase versus FOLFIRINOX alone in patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma: SWOG S1313. J Clin Oncol. 2019 May 1;37(13):1062–1069. doi:10.1200/JCO.18.01295. Epub 2019 Feb 28.
- Van Cutsem E, Tempero MA, Sigal D, et al. HALO 109-301 investigators. Randomized phase III trial of pegvorhyaluronidase alfa with nab-paclitaxel plus gemcitabine for patients with hyaluronan-high metastatic pancreatic adenocarcinoma. J Clin Oncol. 2020 Sep 20;38(27):3185–3194. doi:10.1200/JCO.20.00590. Epub 2020 Jul 24.
- O‘Reilly EM, Lee JW, Zalupski M, et al. Randomized, multicenter, phase II trial of gemcitabine and cisplatin with or without veliparib in patients with pancreas adenocarcinoma and a germline BRCA/ PALB2 mutation. J Clin Oncol. 2020 May 1;38(13):1378–1388. doi:10.1200/JCO.19.02931. Epub 2020 Jan 24.
- Tempero M, Oh DY, Tabernero J, et al. Ibrutinib in combination with nab-paclitaxel and gemcitabine for first-line treatment of patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma: phase III RESOLVE study. Ann Oncol. 2021 Feb 1: S09237534(21)00098-3. doi:10.1016/j.annonc.2021.01.070. Epub ahead of print.
- Hecht JR, Lonardi S, Bendell J, et al. Randomized phase III study of FOLFOX alone or with pegilodecakin as second-line therapy in patients with metastatic pancreatic cancer that progressed after gemcitabine (SEQUOIA). J Clin Oncol. 2021 Feb 8: JCO2002232. doi:10.1200/JCO.20.02232. Epub ahead of print.
- Burris HA 3rd, Moore MJ, Andersen J, et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol. 1997 Jun;15(6):2403–2413. doi:10.1200/JCO.1997.15.6.2403.
- Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2011 May 12;364(19):1817–1825. doi:10.1056/NEJMoa1011923.
- Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med. 2013 Oct 31;369(18):1691–1703. doi:10.1056/NEJMoa1304369. Epub 2013 Oct 16.
- Wainberg ZA, Melisi D, Macarulla T, et al. NALIRIFOX versus nab-paclitaxel and gemcitabine in treatment-naive patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (NAPOLI 3): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2023 Oct 7;402(10409):1272–1281. doi:10.1016/S0140-6736(23)01366-1. Epub 2023 Sep 11.
- Golan T, Hammel P, Reni M, et al. Maintenance olaparib for germline BRCA-mutated metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2019 Jul 25;381(4):317–327. doi:10.1056/NEJMoa1903387. Epub 2019 Jun 2.
- Oettle H, Riess H, Stieler JM, et al. Second-line oxaliplatin, folinic acid, and fluorouracil versus folinic acid and fluorouracil alone for gemcitabine-refractory pancreatic cancer: outcomes from the CONKO-003 trial. J Clin Oncol. 2014 Aug 10;32(23):2423–2429. doi:10.1200/JCO.2013.53.6995. Epub 2014 Jun 30.
- Gill S, Ko YJ, Cripps C, et al. PANCREOX: A randomized phase III study of fluorouracil/leucovorin with or without oxaliplatin for second-line advanced pancreatic cancer in patients who have received gemcitabine-based chemotherapy. J Clin Oncol. 2016 Nov 10;34(32):3914–3920. doi:10.1200/JCO.2016.68.5776. Epub 2016 Sep 30.
- Wang-Gillam A, Li CP, Bodoky G, et al. NAPOLI-1 study group. Nanoliposomal irinotecan with fluorouracil and folinic acid in metastatic pancreatic cancer after previous gemcitabine-based therapy (NAPOLI-1): a global, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2016 Feb 6;387(10018):545–557. doi:10.1016/ S0140-6736(15)00986-1. Epub 2015 Nov 29. Erratum in: Lancet 2016 Feb 6;387 (10018):536.
MUDr. Marián Liberko
Onkologická klinika FNKV a 3. LF UK
Šrobárova 1 150/50,
100 34 Praha 10
e-mail: marian.liberko@fnkv.cz
ORCID: 0000-0001-8338-1555
Štítky
Chirurgia všeobecná Ortopédia Urgentná medicínaČlánok vyšiel v časopise
Rozhledy v chirurgii
![Číslo 4](https://www.prelekara.sk/media/cache/resolve/journal_issue/media/image_pdf/4cbcc7aace081224c54ac7181492da7d.jpg)
2024 Číslo 4
- Metamizol jako analgetikum první volby: kdy, pro koho, jak a proč?
- Tramadol a paracetamol v tlumení poextrakční bolesti
- Fixní kombinace paracetamol/kodein nabízí synergické analgetické účinky
Najčítanejšie v tomto čísle
- Meckelův divertikl jako příčina krvácení do gastrointestinálního traktu u adolescentního pacienta
- Zobrazovací metody při diagnostice a léčbě karcinomu pankreatu
- Minimálně invazivní chirurgie karcinomu pankreatu na Chirurgické klinice Lékařské fakulty Masarykovy Univerzity a Fakultní nemocnice Brno
- Pankreatická chirurgie ve fakultní nemocnici Královské Vinohrady: 10 let zkušeností a hodnocení přežívání pankreatického duktálního adenokarcinomu