Bengt Simonsson, Tobias Gedde-Dahl, Berit Markevärn, et al. for the Nordic CML Study Group

Department of Medical Sciences, University of Uppsala and Department of Hematology, University Hospital, Uppsala, Sweden; Department of Medicine, Oslo University Hospital, Oslo, Norway; Department of Radiation Sciences, University of UmeĆ and Division of Hematology, Department of Oncology, University Hospital, UmeĆ, Sweden; et al.

Blood, 22 September 2011, Vol. 118, No. 12, pp. 3228-3235

Imatinib (Glivec, Novartis Pharma) 400 mg denně má signifikantní účinnost a bezpečnost v běžné standardní terapii prvé volby u chronické myeloidní leukemie. Při užití jako monoterapie má až 35 % pacientů vedlejší účinky, neuspokojivou odpověď nebo progresi choroby. Proto je potřeba alternativní terapie u podstatné části pacientů. Sem patří režimy založené na kombinaci s INF-α. Ten však má jen krátkodobou účinnost, v séru za 24 hodin po podání má sotva zjistitelnou hladinu. Pro delší účinnost je proto třeba opakované podávání. K překonání této nevýhody byly vyvinuty 2 formy pegylovaného INF-α (kovalentní vazba s polyetylenglykolem,Peg): Peg-INF-α2a a Peg-INF-α2b. Tyto pegylované formy mají modifikované vlastnosti včetně prodloužené absorbce/expozice a prolongovaný poločas. Dovolují podávání jedenkrát za týden. Dřívější studie s Peg-INF-α2a prokázaly větší účinnost a bezpečnost v klinickém vývoji CML. Tato práce představuje výsledky akademické multicentrické randomizované studie fáze 2. Srovnává účinnost imatinibu v kombinaci s Peg-INF- α2b s monoterapií imatinibem u nově diagnostikované chronické fáze (CP) CML u pacientů se středním nebo nízkým rizikovým skóre dle Sokala, kteří dosáhli kompletní hematologické remise (CHR) během 3 měsíců monoterapie imatinibem 400 mg denně.

Primárním cílem studie bylo srovnat a demonstrovat výhody a nadřazenost kombinace imatinibu 400 mg denně plus Peg-INF-α2b (Pegintron, Merk & Co Inc) v dávce 50 μg týdně nad monoterapií imatinibem 400 mg denně pro dosažení velké molekulární odpovědi (MMR) ve 12 měsících po randomizaci (tj. 15 měsíců po začátku léčby imatinibem). Dalším předmětem studie bylo srovnat načasování molekulární odpovědi, dosažení kompletní cytogenetické odpovědi (CCgR), bezpečnost a snášenlivost léčby. Po 12 měsících studie rozhodnout o následné léčbě podle rozvahy ošetřujícího lékaře.

Soubor, metody a výsledky. Pro registraci byli vhodní pacienti, kteří měli střední nebo nízké rizikové skóre CML, byli v časné CP (< 6 měsíců trvání), nebyli předtím léčeni jinou chemoterapií než hydroxyureou, měli > 17 roků, výkonnostní stav dle klasifikace ECOG 0-2 a neměli poruchu jaterních nebo renálních funkcí. Pacienti byli randomizováni, jestliže splnili kritéria registrace a dosáhli alespoň kompletní hematologickou remisi (CHR) po 3 měsících léčby imatinibem. Od září 2004 do března 2008 bylo registrováno 130 pacientů z 27 center v severských zemích (Dánsko, Finsko, Norsko a Švédsko) a Izraeli. Kritéria pro randomizaci po 3 měsících splnilo 112 pacientů. Z nich 56 dostalo kombinaci Peg-IF-α2b 50 μg týdně a imatinib 400 mg denně, 56 pacientů dostávalo monoterapii imatinib 400 mg denně.

Výsledky: Primárním konečným bodem bylo dosažení velké molekulární odpovědi (MMR) ve 12 měsících po randomizaci. V obou větvích ukončili 4 pacienti (7 %) léčbu imatinibem (1 pro blastickou transformaci v imatinibové skupině). K tomu ve větvi léčby kombinací přerušilo podávání Peg-INF-α2b 34 pacientů (61 %), většinou pro toxicitu. Vedlejší nežádoucí účinky byly hodnoceny podle kritérií (Common Toxicity Criteria Version 3.).

Jsou podrobně rozvedeny (hematologické, nehematologické, neuropsychiatrické) v obou větvích spolu s modifikacemi dávkování léčby. Dosažení MMR ve 12 měsících po randomizaci bylo signifikantně vyšší ve větvi imatinib plus Peg-INF-α2b (82 %) ve srovnání s větví monoterapie imatinibem (54 %, P = 0,002). Zvýšilo se s dobou trvání léčby Peg-INF-α2b (pod 12 týdnů 67 %, nad 12 týdnů 91 %). Takto i přidání relativně krátké doby Peg-IF-α2b k imatinibu výrazně zvýšilo podíl dosažení MMR.

Závěr autorů: Výsledky randomizované studie fáze 2 ukazují potenciální benefit Peg-INF-α2b v kombinaci se standardní dávkou imatinibu u pacientů s CML s nízkým nebo středním rizikovým skóre dle Sokala. Nižší dávky Peg-INF-α2b mohou zvýšit snášenlivost při zachování účinnosti a mohly by být zvažovány v budoucích protokolech s kurativním záměrem.

Prof. MUDr. Otto Hrodek, DrSc.