Sérové hladiny volných lehkých řetězců imunoglobulinu u monoklonální gamapatie nejistého významu a jejich přínos pro stratifikaci a sledování

Súhrn

Úvod.
Monoklonální gamapatie nejistého významu (MGUS) je potenciálně maligní stav, spojený s jistou mírou pravděpodobnosti transformace v některou ze zhoubných forem monoklonálních gamapatií (MG). Identifikace možných prediktivních faktorů maligní evoluce je předmětem zájmu mnoha výzkumných pracovišť. Stanovení sérových hladin volných lehkých řetězců (VLŘ) se jeví jako poměrně významný parametr, umožňující identifikovat jedince s vyšším rizikem maligní transformace. 

Cílem sdělení je prezentace vlastních zkušeností se stanovením sérových hladin VLŘ v souboru jedinců s MGUS. 

Soubor a výsledky.
Sledovaný soubor čítal 191 jedinců s MGUS, abnormální hladiny VLŘ κ nebo λ byly zjištěny u 119 (62,3 %) a patologické hodnoty indexu κ/λ u 106 (55,5 %) jedinců. Během šestiletého sledování došlo celkem u 11 (5,7 %) jedinců k transformaci v některou z forem maligní MG, což odpovídá přibližné míře transformace 0,95 % / rok z celého souboru. Při použití stratifikačního systému pro MGUS založeného na kombinaci kvantity, izotypu monoklonálního imunoglobulinu a hodnoty indexu κ/λ bylo 56 (29,3 %) jedinců ve skupině nízkého rizika, nízkého-středního rizika 87 jedinců (45,5 %), vysokého-středního rizika 45 (23,6 %) a vysokého rizika pouze 3 (1,6 %) jedinci. Procento transformace pro jednotlivé skupiny odpovídalo 0 vs. 4,5 vs. 13,3 vs. 33,3 % v průběhu 6 let. Evoluce MGUS byla spojena s nárůstem hladin VLŘ a změnou indexu κ/λ.   

Závěr.
Výsledky studie potvrzují praktický přínos vyšetření sérových hladin VLŘ u jedinců s MGUS, zejména pak přínos pro rizikovou stratifikaci s identifikací vysoce rizikových forem MGUS s možností včasného podchycení maligní evoluce a bezodkladného zahájení adekvátní terapie.

Klíčová slova:
monoklonální gamapatie nejistého významu, mnohočetný myelom, volné lehké řetězce imunoglobulinu, riziková stratifikace

Úvod

Jako monoklonální gamapatie nejistého významu (MGUS) je označován klinicky bezpříznakový, potenciálně maligní stav, charakterizovaný klonální proliferací plazmatických buněk produkujících M-protein, detekovatelný v séru a/nebo v moči, a absenci známek orgánového postižení typického pro myelom (1, 2). MGUS je z monoklonálních gamapatií (MG) nejčastější (přibližně 58 % všech MG) a její výskyt v populaci není nikterak nízký. Narůstá s věkem a v populaci > 50 let představuje 3,2 % a u jedinců > 70 let až 5,3 % (údaje se ovšem liší podle senzitivity použitých detekčních technik) (3). Bylo prokázáno, že MGUS prakticky vždy předchází mnohočetnému myelomu (MM) a je známo, že přibližně u 1–1,5 % jedinců s MGUS dojde ročně k transformaci v některou z forem maligní monoklonální gamapatie (2, 4, 5). Proto cílem studií řady autorů byla identifikace rizikových faktorů vystihujících míru rizika a pravděpodobnost maligní transformace MGUS (6). Ze sérologických metod byly identifikovány jako signifikantní vysoká koncentrace a non-IgG izotyp monoklonálního imunoglobulinu (MIg), část autorů pokládá jako významný prediktor i přítomnost BJ-urie, suprese jednotlivých izotypů polyklonálních imunoglobulinů a výši sedimentace erytrocytů (7, 8, 9, 10, 11).

Nově dostupné stanovení sérových hladin volných lehkých řetězců (VLŘ) s určením indexu klonality κ/λ, dovolilo identifikovat jedince s vyšším rizikem transformace do některé z maligních forem MG. Kombinací indexu klonality κ/λ, koncentrace a izotypu MIg byl sestaven a všeobecně akceptován stratifikační systém publikovaný Rajkumarem, rozdělující nemocné do čtyř prognosticky rozdílných skupin (tab. 1) (12).

Cílem následující studie bylo stanovení sérových hladin volných lehkých řetězců κ, λ a κ/λ indexu v souboru jedinců s MGUS, inkorporace stratifikačního modelu pro MGUS a posouzení chování hladin VLŘ jedinců, u kterých došlo k transformaci v mnohočetný myelom.

Vyšetřený soubor a metodika

Analyzovaná sestava čítala 191 jedinců, splňující IMWG diagnostická kritéria monoklonální gamapatie nejistého významu diagnostikovaných na III. interní klinice v období let 2004–2009 (1). Medián věku byl 62 let, poměr mužů a žen byl 1: 1,17. Imunochemický typ IgG byl přítomen u 137 jedinců (71,7 %), IgA u 27 (14,1 %), IgM u 18 (9,4 %), IgD typ u 1 (0,5 %), BJ- typ u 1 (0,5 %) a u 7 jedinců (3,7 %) se zjistila biklonální sekrece (2x IgM + IgG, 5x IgG + IgA). Výskyt lehkých řetězců κ v molekule imunoglobulinu byl u 108 jedinců (56,5 %), λ u 80 (42 %) a 3 (1,5 %) jedinci vykazovali biklonální typ sekrece lehkého řetězce. U všech jedinců bylo provedeno kompletní biochemické vyšetření séra, včetně elektroforézy a imunofixační elektroforézy, stanovení hladin izotypů imunoglobulinů IgG, IgA a IgM; dále pak vyšetření kostní dřeně aspirací a/nebo trepanobiopsií a u většiny jedinců bylo provedeno kompletní radiografické vyšetření skeletu k vyloučení osteolytického postižení. Sérové hladiny volných lehkých řetězců byly vyšetřeny systémem Freelite^TM (The Binding Site, Birmingham, Velká Británie) s referenčním intervalem lehkého řetězce kappa (κ) (3,3–19,4 mg/l), lambda (λ) (5,7–26,3 mg/l) a vzájemného poměru řetězců kappa/lambda – κ/λ index (0,26–1,65) (13, 14).

Výsledky

Patologické sérové hladiny lehkých řetězců κ nebo λ byly zjištěny u 119 jedinců (62,3 %), přičemž u 19 (9,9 %) z těchto jedinců bylo přítomno zvýšení hladin obou typů lehkých řetězců, z toho v 10 případech se jednalo o jedince s různou mírou renální nedostatečnosti, v 5 případech šlo o nemocné se systémovým revmatickým onemocněním s asociovanou monoklonální gamapatií a ve 4 případech nebyla příčina zřejmá (graf 1). Patologické hodnoty indexu κ/λ byly zjištěny u 106 (55,5 %) jedinců, přičemž suprese alternativního lehkého řetězce byla zaznamenána u 6 (3 %) jedinců a vždy se jednalo o řetězec λ při dominantní sekreci řetězce κ.

S použitím stratifikačního systému MGUS dle Rajkumara, splňovalo kritéria nízkého rizika 56 (29,3 %) jedinců, nízkého-středního rizika 87 jedinců (45,5 %), vysokého-středního rizika 45 (23,6 %) a vysokého rizika pouze 3 (1,6 %) jedinci (12).

Během šestiletého sledování došlo celkem u 11 (5,7 %) jedinců k transformaci v některou z forem maligní monoklonální gamapatie, což odpovídá přibližné míře transformace 0,95 % / rok z celého souboru. V 1 případě se jednalo o MGUS s izotypem IgM s následnou transformací ve Waldenströmovu makroglobulinemii, přičemž transformace byla spojena s nárůstem hladiny M-proteinu, poklesem hodnoty hemoglobinu, lymfadenomegalií a přítomností B-symptomů. V 10 pozorováních došlo k transformaci v MM, z toho v 1 případě v asymptomatickou formu, u které byla zaujata terapeutická strategie „watch and wait“. V dalších případech se jednalo o symptomatickou formu onemocnění, ve většině případů charakterizovanou nárůstem hladiny M-proteinu, anemizací a zejména vývinem kostních lézí, a u 1 jedince byla maligní transformace spojena dokonce i s hyperkalcemií a renální nedostatečností.

Na podkladě stratifikačního systému pro MGUS byli 4 transformující jedinci ve skupině nízkého středního rizika, 6 jedinců ve skupině vysokého-středního rizika a 1 jeden pacient ve skupině vysokého rizika. Při přepočtu na počty jedinců ve skupinách, procento transformace tedy odpovídá 0 vs. 4,5 vs. 13,3 vs. 33,3 % v průběhu 6 let (tab. 2). Přechod v mnohočetný myelom byl u všech sledovaných pacientů spojen s různě vysokým vzestupem hladin volných lehkých řetězců a nárůstem patologie indexu klonality κ/λ při dominantní sekreci κ, resp. jeho prohloubením při dominantní sekreci λ (graf 2, 3).

Diskuse

Výskyt patologie sérových hladin VLŘ zachycená v našem souboru odpovídá vcelku závěrům doposud zveřejněných studií, kdy procentuální výskyt abnormálních koncentrací představuje 64–78 %. Je ale nutno podotknout, že stejně jako v našem případě, část jedinců vykazovalo elevaci obou LŘ tedy κ i λ, nejčastěji z důvodu přítomné renální nedostatečnosti (12, 15, 16). Procentuální výskyt patologie indexu κ/λ představuje podle doposud publikovaných prací 28–50 %, 55,5 % výskyt v našem souboru odpovídá spíše studiím s vyšším výskytem patologické hodnoty κ/λ indexu (12, 16–19). Kromě elevace hladin VLŘ u renální insuficience, bývá přítomnost M-proteinu často asociována se systémovými onemocněními pojiva, hepatálním postižením a jinými stavy, kde dochází k polyklonální aktivaci lymfocytů, což má mnohdy za následek právě zvýšení hladin VLŘ a proto se jako ukazatel klonální produkce jeví citlivější index κ/λ, odrážející míru klonální produkce monoklonálními plazmatickými buňkami.

Poměrně rozsáhlá analýza 1148 jedinců s MGUS ve vztahu k rizikovým faktorům transformace byla publikována Rajkumarem (12). U známých parametrů – tedy kvantity a izotypu M-proteinu (IgA, IgM, biklonální IgA+IgM) dosahoval v multivariační analýze index relativního rizika hodnoty 2,4 resp. 2,5. Při analýze výše absolutních hladin VLŘ bylo zjištěno, že nemocní s elevací VLŘ vykazují mnohem vyšší riziko transformace do některé z forem maligní MG (index relativního rizika 2,1) než jedinci s nízkými hladinami. V multivariační analýze však mnohem přesvědčivěji vyzněla hodnota indexu κ/λ, přičemž jedinci s abnormální hodnotou indexu měli vyšší riziko transformace (index relativního rizika 2,6) než jedinci s indexem κ/λ v mezích normy. Tento parametr byl navíc nezávislý na ostatních vyhodnocených parametrech. Kombinací hodnoty indexu κ/λ, kvantity a izotypu M-proteinu jako diskriminačních parametrů, byl vytvořen a všeobecně akceptován diskutovaný stratifikační systém (12). Procento transformací zachycených v našem sledovaném souboru (0,95 % / rok) odpovídá celkem údajům světového písemnictví, představující přibližně 1–1,5 % / rok (2, 7). Je nutné podotknout, že všichni transformující jedinci patřili do skupiny středního a vysokého rizika, zatímco ve skupině jedinců s nízkým rizikem nebyl vývoj v maligní monoklonální gamapatii zaznamenán. Přepočtené roční procento transformací skupiny nízkého středního a vysokého středního rizika 0,8 a 2,2 % přibližně odpovídá závěrům pilotní studie udávající procento transformací ve zmíněných skupinách 1,1 resp. 1,9 % ročně (12, 20). Stejně, jako v publikovaných pracích i v našem případě byl vývoj jedinců s MGUS v MM charakterizován nárůstem hladin volných lehkých řetězců, zejména ale navýšením resp. prohloubením indexu κ/λ (graf 2, 3).

Výsledky analýz a výše zmíněný stratifikační systém byl inkorporován do doporučení IMWG a hladiny VLŘ v séru se stanovením indexu klonality κ/λ by měly být vyšetřeny vždy v době diagnózy nemoci pro stratifikaci nemocných a stanovení optimálního přístupu pro další sledování (21). Dříve akceptované doporučení publikované Berensonem et al. předpokládá pravidelné laboratorní sledování hladiny M-proteinu u nemocných v 4–6měsíčních intervalech po první 1–2 roky a následně v pravidelných 1–2letých intervalech s ohledem na přítomnost dalších rizikových faktorů (22). Vyšetření VLŘ však nebylo v těchto doporučeních pevně zahrnuto a je bráno jako pomocný údaj pro stanovení rizika progrese. Recentně, Kylem et al. publikovaná doporučení IMWG ale jednoznačně definují přínos nového stratifikačního systému, který by měl být integrální součástí klinické praxe (23). U jedinců s nízkým rizikem není podle těchto doporučení zcela rutinně doporučováno vyšetření kostní dřeně a radiografické vyšetření skeletu, pokud i ostatní parametry (klinický stav, krevní obraz, hodnoty kreatininu a kalcia v séru) svědčí pro MGUS a měli by být znovu vyšetřeni elektroforézou séra po 6 měsících od doby diagnózy a dále pak v pravidelných 2–3ročních intervalech nebo při klinickém podezření, svědčícím pro možný přechod do maligní MG. U jedinců se středním a vysokým rizikem by mělo být provedeno vyšetření kostní dřeně aspirací a/nebo trepanobiopsií, optimálně i s použitím technik cytogenetiky, FISH a průtokové cytometrie. Kontrolní elektroforéza séra a kompletní krevní obraz by měli následovat po 6 měsících a dále pak v pravidelných ročních intervalech. V případě jakékoliv změny klinického stavu musí ovšem pacient kontaktovat svého lékaře kdykoliv dříve. Pravidelné sledování hladin VLŘ není rutinně doporučeno, na našem pracovišti je ale součástí běžné klinické praxe. Je ale známo, že progrese v MM je v naprosté většině případů spojena s nárůstem hladin VLŘ a změnou indexu κ/λ a oba parametry mohou sloužit jako pomocný dynamický ukazatel. Pravidelné stanovení VLŘ je ale jednoznačně nezbytné v případě MGUS s izolovanou přítomností lehkých řetězců, pro možnou transformaci v BJ-MM, nebo jinou maligní MG s přítomností lehkých řetězců. V těchto situacích je doporučeno pravidelné sledování hladin VLŘ v 6měsíčních intervalech od diagnózy a dále pak v pravidelných ročních intervalech (24). Přínos IMWG algoritmu byl ověřen prací publikovanou Bianchi et al. (25).

Závěr

Stanovení volných lehkých řetězců imunoglobulinu v séru významně obohatilo zvyklý algoritmus vyšetření používaných při diagnostice a sledování jedinců s monoklonální gamapatií nejistého významu. Spolu s dalšími parametry umožňuje identifikovat jedince s vyšším rizikem transformace v maligní formu monoklonální gamapatie s možností určení optimálního intervalu sledování.

Poděkování: Vypracováno s podporou NT 12451/5.

MUDr. Tomáš Pika

III. interní klinika, Fakultní nemocnice Olomouc

I. P. Pavlova 6

775 20 Olomouc

e-mail: tomas.pika@seznam.cz

Doručeno do redakce: 25. 7. 2011

Přijato po recenzi: 12. 9. 2011