Richterova transformace chronické lymfocytární leukemie v éře léčby inhibitory buněčných drah

Súhrn

Richterova transformace (RT) je závažnou komplikací chronické lymfocytární leukemie (CLL), která postihuje přibližně až 10 % pacientů s CLL. U většiny pacientů se jedná o transformaci do difuzního velkobuněčného B lymfomu (DLBCL), což představuje špatnou prognózu s mediánem přežití méně než jeden rok. Klinické a laboratorní příznaky svědčící pro RT zahrnují zvýšenou laktát dehydrogenázu, masivní či rychle progredující lymfadenomegalie a B-symptomy. PET/CT vyšetření může identifikovat optimální místo k provedení biopsie, která je nezbytná pro finální diagnózu RT. Standardem léčby RT dosud zůstává chemoimunoterapie, následovaná u vhodných pacientů transplantací krvetvorných buněk. Nicméně nemocní s RT jsou často starší, s komorbiditami a omezeným výkonnostním stavem, což limituje použití intenzivní chemoterapie či transplantace. Tento souhrnný článek se zaměřuje na diagnostiku, klinickopatologické projevy, vznik a léčbu RT v éře nových cílených léků.

Klíčová slova:

Richterova transformace – ibrutinib – idelalisib – venetoklax

ÚVOD

Richterova transformace (RT), také nazývaná Richterův syndrom, je označením pro transformaci chronické lymfocytární leukemie (CLL) do agresivního lymfomu, převážně difúzního velkobuněčného B lymfomu (DLBCL), vzácněji do klasického Hodgkinova lymfomu (pokud není specifikováno, považujeme RT dále v textu jako transformaci do DLBCL). Výskyt RT se popisuje přibližně u 2–10 % pacientů s CLL a medián vzniku transformace se pohybuje mezi 2–5 lety od diagnózy CLL [1].

Mezi rizikové faktory vzniku RT patří vysoké klinické stádium při diagnóze (Rai III–IV), velikost lymfatických uzlin >3 cm dle fyzikálního vyšetření a vyšší hladina sérové thymidinkinázy [2]. Další parametry asociované s progresí CLL, jako je vyšší laktát dehydrogenáza (LDH), β-2-mikroglobulin či krátký zdvojovací čas lymfocytů, nejsou specificky spojeny s vyšším rizikem transformace. Mezi genetické faktory disponující pro RT patří nemutovaný stav IgHV, aberace TP53 (delece či mutace), mutace NOTCH1, ztráta CDKN2A/B či aktivace MYC [3].

Prognóza RT je obecně nepříznivá s mediánem celkového přežití (OS – overall survival) do 1 roku. V recentně publikované práci z Mayo Clinic byl u souboru 204 pacientů s RT při mediánu sledování 67 měsíců medián OS 12 měsíců; signifikantně lepší přežití pak měli zejména pacienti s dříve neléčenou CLL (medián 46 vs. 8 měsíců) [4].

Otázkou zůstává, zda zavedení nových cílených léků do běžné praxe (zejména ibrutinib, idelalisib a venetoklax) povede s lepší dlouhodobou kontrolou CLL ke snížení incidence RT, nebo naopak při delším přežití pacientů bude výskyt transformací narůstat. Jisté však je, že zatím žádný z nových léků nevedl k výraznému zlepšení terapeutických výsledků u RT, a tak prognóza těchto nemocných zůstává nadále velmi nedobrá [3].

DIANOSTIKA RICHTEROVY TRANSFORMACE

Klinické projevy

Mezi hlavní klinické projevy, které by měly vzbudit podezření na RT, patří nově vzniklé B-symptomy (teploty, hubnutí, noční pocení), rychle progredující lymfadenopatie (zvláště asymetrická), případně extranodální postižení (infiltrace CNS, plic, kůže atd.). V laboratorních vyšetřeních bývá zejména výrazně zvýšená laktát dehydrogenáza (LDH). Všechny tyto projevy jsou ale nespecifické a k definitivnímu potvrzení diagnózy je vždy nutné provedení biopsie.

PET/CT

Při klinickém podezření na RT je vhodné doplnit 18-FDG PET/CT vyšetření (viz obr. 1). Maximální SUV (standardized uptake volume) <5 má vysokou negativní prediktivní hodnotu (92–97%) a znamená tak velmi nízkou pravděpodobnost RT [5–7]. Při SUV 5-10 se jedná o střední pravděpodobnost RT a SUV≥ 10 znamená vysokou pravděpodobnost transformace. Navíc vyšší SUV≥ 10 bylo asociováno se signifikantně kratším přežitím s mediánem OS 6,9 měsíců oproti 56,7 měsíce při SUV<10 [7]. Nicméně specificita, a tudíž pozitivní prediktivní hodnota PET/CT je napříč publikovanými studiemi poměrně nízká, proto je při pozitivním nálezu vždy nezbytné konfirmační histologické vyšetření, přičemž k výběru optimálního místa pro odběr biopsie lze využít výsledek vyšetření PET/CT.

Oproti pacientům po chemoimunoterapii ukázala post hoc analýza screeningových PET/CT vyšetření před léčbou venetoklaxem u pacientů s progresí po ibrutinibu či idelalisibu nižší senzitivitu a specificitu [8]. Z celkem 167 pacientů splnilo 57 kritéria k provedení biopsie k vyloučení transformace. Biopsii podstoupilo 35 pacientů, z toho u 8 byla prokázána RT, u 2 se jednalo o jinou malignitu a 25 mělo CLL. Hodnota SUVmax≥ 10 měla senzitivitu pouze 71 % a specificitu 50 % v detekci RT, zřejmě v důsledku účinku cílených léků na buněčné metabolické funkce [9].

Biopsie

Histologické vyšetření zůstává zlatým standardem diagnostiky RT. Nejvhodnější je provedení exstirpace lymfatické uzliny, případně lze v některých případech využít CT či UZ navigované jehlové punkční biopsie (core needle biopsy). Naopak k průkazu transformace je zcela nevhodná aspirace tenkou jehlou (fine needle). Ke kompletnímu stážování patří vyšetření kostní dřeně, nicméně infiltrace je prokázána vzácně, stejně jako lze velmi zřídka pozorovat známky RT v periferní krvi.

Přibližně 90 % případů RT představuje DLBCL, zbývající pak méně častý klasický Hodgkinův lymfom. Velmi vzácně dochází k transformaci do jiných typů malignit, např. plasmablastického lymfomu, histiocytárního sarkomu apod. [10]. Většina případů (80–90 %) DLBCL je klonálně příbuzná s původní CLL, zatímco u Hodgkinova lymfomu je to pouze kolem 50 % případů [11]. Na rozdíl od Hodgkinova lymfomu, kde klonální příbuznost s CLL pravděpodobně nemá vliv na prognózu (k dispozici jsou ale pouze omezená data), má u DLBCL klonální příbuznost významný prognostický dopad. Medián celkové přežití u pacientů s klonálně příbuzným DLBCL s původní CLL se pohybuje jen kolem 12 měsíců, zatímco u klonálně nepříbuzných DLBCL se prognóza blíží de novo DLBCL [12].

Určení klonální nepříbuznosti CLL s DLBCL je relativně jednoduché, pokud původní buňky CLL a nové lymfomové buňky vykazují rozdílnou restrikci lehkých řetězců imunoglobulinů κ nebo λ. Většina případů ale exprimuje stejné lehké řetězce, a proto je potřeba detailnější analýza genů pro těžký řetězec imunoglobulinů (IGHV). Toto vyšetření ale není vždy technicky dostupné, navíc může být omezeno absencí výsledku vyšetření původní CLL (nebo nedostupností archivního vzorku), nebo smíšenou populací CLL a DLBCL buněk ve vyšetřovaném vzorku. Nicméně alespoň u mladších pacientů, kteří by potenciálně směřovali k alogenní transplantaci, by měla být klonální příbuznost zhodnocena [13].

Je potřeba uvést, že histologická diagnóza RT by měla být vždy stanovena zkušeným patologem, protože se leckdy nejedná o jednoduché vyšetření a výsledek má zásadní dopad na další terapeutický přístup k pacientovi. V největším souboru centrálně revidovaných případů RT bylo v prospektivní multicentrické klinické studii hodnoceno nezávisle dvěma hemato-patology 40 pacientů s RT, přičemž pouze v 33 (82,5 %) případech byla skutečně potvrzena Richterova transformace [14].

Diferenciální diagnostika

Infekční komplikace jsou u pacientů s CLL velmi časté a některé mohou mít podobné projevy jako RT. Mohou být přítomny „B symptomy“ (teploty, noční pocení) i nárůst lymfadenopatie provázané vysokým SUV při PET/CT vyšetření. V úvahu přichází zejména EBV a CMV infekce, ale popsány jsou také případy herpetické lymfadenitidy, systémové nokardiózy či granulomatózní reakce při mykobakteriálních infekcích, které se podobaly transformaci CLL [15].

Nutné je také vyloučit „akcelerovanou“ CLL, ve WHO klasifikaci označenou jako „histologicky agresivní“ CLL, která je histologicky definovaná expanzí proliferačních center a vysokou proliferací (>2,4 mitóz/proliferační centrum nebo Ki-67 >40 % /proliferační centrum) [16,17]. Tito pacienti mívají také vyšší hladiny LDH i pozitivní nález PET/CT. Prognóza nemocných s „akcelerovanou“ CLL je ale signifikantně lepší, než v případě transformace do DLBCL (medián přežití od biopsie byl 34 měsíců proti 4,3 měsíce u RT) [16].

Jako prolymfocytární progrese (transformace) CLL je označován nález >55 % prolymfocytů v periferní krvi. Optimální terapie těchto pacientů je nejasná, zpravidla jsou léčeni jako pacienti s RT a prognóza je podobně nepříznivá [15].

VÝSKYT RICHTEROVY TRANSFORMACE V ÉŘE CÍLENÉ LÉČBY

Dlouhodobě diskutovanou a kontroverzní otázkou je role podané terapie u CLL ve vývoji transformace. V kohortě 1641 nově diagnostikovaných a prospektivně sledovaných případů CLL na Mayo Clinic, se zvýšil výskyt RT z 0,5 % ročně před léčbou na 1 % ročně po léčbě CLL [18]. Třikrát vyšší riziko vzniku RT bylo v tomto souboru pozorováno u pacientů léčených kombinací purinového analoga a alkylačních látek, ale riziko nebylo zvýšeno při použití léků pouze z jedné této skupiny. Je nejasné, jestli zvýšení incidence RT po terapii CLL bylo způsobeno vlastním selekčním tlakem terapie (selekce rezistentních klonů) či zda se jednalo o již předcházející nepříznivou biologickou charakteristiku CLL (pacienti s rizikovou CLL mají větší pravděpodobnost podání terapie i vzniku RT). Podstatný je také údaj, že 46 % případů RT bylo v uvedené analýze diagnostikováno před podáním jakékoli terapie CLL.

Další studie neprokázaly rozdílnou incidenci RT při použití různých léků samostatně (chlorambucil, fludarabin) či v kombinacích (chlorambucil + fludarabin, cyklofosfamid + fludarabin) [19,20]. V metaanalýze čtyř klinických studií fáze II/III Německé CLL skupiny (GCLLSG) zahrnující 1458 pacientů, byly nezávisle asociovány s vyšším rizikem transformace: vyšší hladina sérové thymidinkinázy, nedosažení odpovědi na první linii léčby a více než 1 následná terapie [21]. To naznačuje, že větší vliv na riziko vzniku RT může mít účinnost podaného terapeutického režimu než daná léčba sama o sobě.

S příchodem nové cílené terapie jako je ibrutinib (inhibitor Brutnovy tyrozinkinázy – BTK), idelalisib (inhibitor fosfatidylinositol-3-kinázy-δ) či venetoklax (Bcl-2 inhibitor) pochopitelně vyvstala otázka, jakým způsobem ovlivní tyto léky incidenci RT. Dosud publikovaná data neukázala, že by cílené léky zvyšovaly riziko transformace [15]. Při použití u vysoce rizikových pacientů s relabující/refrakterní CLL se výskyt RT pohyboval mezi 5–16 % [3]. Nejvyšší incidence byla popsána u venetoklaxu ve studii fáze I, kde při mediánu sledování 17 měsíců došlo k transformaci u 18 ze 116 pacientů (16 %) s relapsem/refrakterní CLL/SLL (medián 3 předchozí linie terapie) [22]. V dalších studiích, ve kterých byl použit venetoklax v monoterapii nebo v kombinaci s rituximabem, se incidence pohybovala od 5 do 10 % [23–25]. Ve studii fáze III Murano byli pacienti randomizováni do ramene venetoklax + rituximab (venetoklax podáván 2 roky) nebo k léčbě 6 cykly bendamustin + rituximab (BR) [26]. Pacienti nebyli výrazně předléčení (medián 1 předchozí linie terapie) a při mediánu sledování 24 měsíců se transformace vyskytla u 3,1 % pacientů v rameni s venetoklaxem a u 2,7 % v rameni BR.

V případě ibrutinibu byla incidence RT ve studii fáze III RESONATE (randomizace ibrutinib vs. ofatumumab) při mediánu sledování 19 měsíců v rameni s ibrutinibem 4 % a u ofatumumabu 2,5 % [27]. Výskyt RT podle dalších publikovaných studií s ibrutinibem u předléčených pacientů se pohybuje v podobném rozpětí jako u venetoklaxu (přehled viz [3]). Incidence RT u idelalisibu s rituximabem nebyla v registrační studii fáze III specifikována [28], podle finální analýzy byl diagnostikován 1 případ RT (0,9 %) v primární studii v rameni rituximab + idelalisib a následně 1 případ v prodloužení studie u pacienta na idelalisibu po předchozí léčbě v rameni placebo + rituximab [29].

U novějšího BTK inhibitoru acalabrutinibu nebyla transformace u 61 pacientů během 14 měsíců sledování pozorována [30].

Vzhledem k velmi odlišným charakteristikám pacientů (počet předchozích linií terapie, zastoupení aberací TP53 apod.) v jednotlivých studiích s novými léky je obtížné hodnotit, zda některý z nich může statisticky zvyšovat riziko RT, nicméně nejsou žádné indicie, že by některý lék významně indukoval vznik transformace. To je v souladu s tím, že většina transformací nastává poměrně časně na cílené léčbě, zpravidla během 12–18 měsíců, a později nastává ve výskytu RT plateau [15]. Zdá se proto, že se spíše jedná o progresi/transformaci agresivních subklonů přítomných již před léčbou, než o indukci transformace použitou terapií. To podporuje také fakt, že při použití cílených léků v první linii je popisováno významně nižší riziko transformace. Ve studii fáze III RESONATE-2 u 269 pacientů léčených v první linii ibrutinibem nebo chlorambucilem byl při mediánu sledování 18 měsíců popsán pouze jeden případ RT v každém rameni (<1 %) [31]. Podobně v případě idelalisibu s rituximabem nebyl ve studii u 64 pacientů v první linii popsán žádný případ transformace [32].

TERAPIE RICHTEROVY TRANSFORMACE

Chemoimunoterapie

Zatím žádný ze zkoušených chemoimunoterapeutických režimů nepřinesl zásadní zlepšení v prognóze RT. Zpravidla používané antracyklinové či platinové režimy dosahují přibližně stejných celkových odpovědí (ORR) kolem 40–60 % s mediánem OS ve většině studií do 1 roku [15]. V běžné praxi nejčastěji používaný režim R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison) v malé sérii 15 prospektivně hodnocených pacientů dosáhl ORR 67 %, ale pouze 7 % kompletních remisí [33]. Medián přežití bez progrese (PFS) byl 10 měsíců a medián OS 21 měsíců.

Ani nahrazení rituximabu humanizovanou anti-CD20 protilátkou ofatumumabem v režimu CHOP nepřineslo výraznější klinický benefit. Ve studii fáze II bylo léčeno 37 pacientů režimem ofatumumab + CHOP s následnou 12-měsíční udržovací terapií ofatumumabem [34]. Po 6 cyklech bylo dosaženo ORR 46 % (CR 19 %), medián PFS byl 6,2 měsíce a OS 11,4 měsíců.

Recentně byla publikována i retrospektivní analýza 46 pacientů s RT léčených intenzivnějším režimem R-EPOCH (rituximab, etoposid, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison) [35]. Medián PFS byl pouze 3,5 měsíce a medián OS 5,9 měsíce, navíc byla pozorována vysoká toxicita s 13 úmrtími (30 %) bez prokázané progrese.

Transplantace

Vzhledem k neuspokojivým výsledkům chemoimunoterapie představuje konsolidace transplantací při odpovědi na indukční terapii možnost zlepšit přežití pacientů s RT. Alogenní transplantace je v současné době jedinou potenciálně kurativní léčbou, žel většina pacientů je pro ni nevhodná z důvodu vyššího věku, komorbidit či špatné odpovědi na indukční léčbu. Cwynarski et al. publikovali retrospektivní data EBMT (European Society for Blood and Marrow Transplantation) s odhadovaným 3-letým OS 36 % u alogenní transplantace a 59 % u autologní transplantace [36]. Lepší výsledek autologní transplantace byl zřejmě dán zejména vyšším podílem chemosenzitivních případů RT s celkovým výrazně vyšším počtem kompletních remisí oproti skupině pacientů s alogenní transplantací (34 % vs. 4 %), navíc 92 % pacientů směřujících k alogenní transplantaci bylo jen v parciální remisi či s refrakterní chorobou. Je potřeba zmínit, že všechna retrospektivní data transplantovaných pacientů jsou nutně významně zatížena selekčním bias, protože jsou vybíráni k transplantaci pacienti s dobrým výkonnostním stavem a zpravidla s odpovědí na indukční chemoimunoterapii. Přesto převládá konsenzus, že mladší pacienti s klonálně příbuzným DLBCL v celkově dobrém stavu, kteří odpovědí na iniciální terapii, by při dostupnosti vhodného dárce měli být konsolidováni alogenní transplantací [1,3,15,37]. U nemocných s klonálně nepříbuzným DLBCL se postupuje jako u de novo DLBCL, tj. alogenní transplantaci je možné zvážit až v rámci záchranné terapie [13].

Cílená terapie

Role nových cílených léků v terapii RT je zatím nejistá, nicméně dosavadní výsledky u vesměs malých souborů pacientů neukazují významný terapeutický efekt při podávání v monoterapii.

Tsang et al. publikovali výsledky ibrutinibu u čtyř pacientů s RT, z nich tři byli refrakterní na dvě předchozí linie chemoimunoterapie [38]. Jeden pacient dosáhl CR, dva pacienti PR a u jednoho byl pozorován klinický benefit, nicméně zemřel na infekční komplikace. Ze dvou pacientů v PR u jednoho došlo k progresi CLL za 11 měsíců, u druhého nastal relaps DLBCL za 8 měsíců od zahájení terapie.

Recentně byly publikovány výsledky monoterapie RT ibrutinibem nebo idelalisibem [39]. Ze čtyř pacientů léčených ibrutinibem dva dosáhli PR a jeden měl stabilní chorobu. U čtyř nemocných na idelalisibu dva dosáhli PR a jeden CR. Při mediánu sledování 6 měsíců byl medián času do relapsu při léčbě ibrutinibem nebo idelalisibem 13,7 měsíců. Za zmínku stojí, že dva pacienti s RT refrakterní na ibrutinib zareagovali na terapii idelalisibem.

Větší soubor pacientů s RT byl publikován v případě BTK inhibitoru druhé generace, acalabrutinibu. U celkem 21 nemocných bylo dosaženo ORR 38 % (CR 14 %, PR 24 %), medián délky odpovědi byl 5,7 měsíců [40]. Tyto výsledky nejsou příliš povzbuzující, nicméně je nutné poznamenat, že se jednalo o těžce předléčené pacienty s mediánem čtyř předchozích linií terapie pro RT.

Venetoklax byl použit ve studii fáze I u relabujících/refrakterních nehodgkinských lymfomů, včetně 34 pacientů s de novo DLBCL a 7 pacientů s RT-DLBCL [41]. V případě RT dosáhli 3 pacienti PR (ORR 43 %).

Mezi další léky zkoušené v terapii RT patří pembrolizumab, monoklonální protilátka proti PD-1 receptoru. První práce z Mayo Clinic ukázala klinickou účinnost pembrolizumabu u RT s dosažením ORR 44 % u 9 pacientů [42]. Nicméně další publikovaná zkušenost jednoho centra s PD-1 inhibitory (pembrolizumab, nivolumab) ukázala velmi nízkou účinnost a krátký čas do selhání léčby (medián 1,2 měsíce), tudíž budoucí role PD-1 inhibitorů v terapii RT je nejistá [43].

Selinexor je selektivní inhibitor jaderného proteinu exportin-1, který je zvýšeně exprimován u CLL i dalších typů lymfomů. Ve studii fáze I u výrazně předléčených pacientů vedl selinexor v monoterapii k dosažení PR u dvou z pěti pacientů s RT, u dalších dvou byla popsána stabilní choroba [44].

Podobně jako u jiných B-lymfocytárních malignit jsou i v případě RT zkoušeny CD19 specifické T-lymfocyty upravené pomocí chimérického antigenního receptoru (CAR). Dosud publikovaná kazuistická sdělení ukazují spíš krátkodobý efekt jen u části pacientů, tudíž CAR-T lymfocyty pravděpodobně nebudou mít významné postavení v léčbě RT, nicméně k definitivnímu zhodnocení je potřeba vyčkat zralejších dat [45,46].

Kombinovaná terapie

Vzhledem k neuspokojivým výsledkům chemoimunoterapie i monoterapie novějšími cílenými léky je plánována či již probíhá řada klinických studií, které kombinují cílené léky navzájem nebo s chemoimunoterapií.

Ve studii fáze II kombinující nivolumab s ibrutinibem bylo u 10 z 23 pacientů s RT (43 %) dosaženo odpovědi, přičemž 8 bylo v kompletní metabolické remisi [47]. Medián délky odpovědi u pacientů, kteří odpověděli na terapii, byl 9,3 měsíce.

Další práce zkombinovala u relabujících/refrakterních CLL nebo RT umbralisib (PI3K inhibitor), ublituximab (anti-CD20 protilátka) a pembrolizumab (PD-1 inhibitor). U čtyř z pěti dosud hodnocených pacientů s RT bylo dosaženo ORR 50 %, přičemž dva pacienti dosáhli kompletní remise bez relapsu při délce sledování 7 a 15 měsíců [48]. Navíc byli oba pacienti refrakterní na ibrutinib s předchozími 7 a 8 liniemi léčby (včetně u jednoho selhání CAR-T).

Recentně byly také prezentovány předběžné výsledky R-EPOCH + venetoklax [49]. Z celkem 18 hodnotitelných pacientů dosáhlo 67 % kompletní remise a ORR bylo 78 %, medián očekávaného OS byl 16,3 měsíců při zatím krátkém mediánu sledování 3 měsíce.

Zajímavé výsledky lze zřejmě očekávat od protokolu STELLAR [50]. Pacienti s nově diagnostikovaným RT budou randomizováni do ramene R-CHOP nebo R-CHOP s acalabrutinibem s následnou udržovací terapií acalabrutinibem.

ZÁVĚRY

Richterova transformace typu DLBCL znamená pro pacienty s CLL v naprosté většině případů velmi nedobrou prognózu s celkovým přežitím kolem jednoho roku. Výrazně lepší výsledky se dosahují u pacientů, kteří dosud nebyli léčeni pro předchozí CLL. Nové cílené léky zatím vesměs neukazují lepší terapeutické výsledky, než zpravidla standardně používaná chemoimunoterapie R-CHOP (aktuální postup u pacientů s RT je uveden na obr. 2). Otázkou zůstává, zda posun cílené terapie do první linie léčby (zvláště u rizikových pacientů) nepovede ke snížení incidence RT, nicméně k tomu je třeba dlouhodobějšího sledování. V současné době probíhá řada klinických studií, které testují nové inhibitory signálních drah B-buněčného receptoru, Bcl-2 inhibitory, checkpoint inhibitory a další látky, a to ve vzájemných kombinacích, nebo s chemoimunoterapií. Je proto naděje, že se v příštích letech dočkáme lepších terapeutických výsledků u této závažné diagnózy.

PODÍL AUTORŮ NA PŘÍPRAVĚ RUKOPISU

MŠ – napsání rukopisu

PODĚKOVÁNÍ

Tato práce byla podpořena programem PROGRES Q28 a grantem RVO MZ ČR (VFN64165)

ČESTNÉ PROHLÁŠENÍ

Autor prohlašuje, že v uplynulých 24 měsících podpořily účast na odborných akcích, nebo obdržel finanční podporu za přednáškovou a publikační činnost, nebo byl členem poradního sboru následujících společností: AbbVie, Gilead, Janssen-Cilag, Roche.

Autor dále prohlašuje, že vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou.

AUTOR PRO KORESPONDENCI S ADRESOU A TITULY

MUDr. Martin Špaček, Ph.D.

I. interní klinika – klinika hematologie

1. lékařská fakulta Univerzita Karlova a Všeobecná fakultní nemocnice v Praze

U Nemocnice 499/2

128 08 Praha 2

e-mail: martin.spacek@vfn.cz

Doručeno do redakce dne 22. 10. 2019.

Přijato po recenzi dne 22. 11. 2019.