Mnohočetná plazmocytóza lymfatických uzlin s přítomností monoklonální gamapatie – plazmocelulární neoplázie či indolentní B-lymfom?

Súhrn

Je popisován vzácný případ indolentní plazmocelulární proliferace s mnohočetným postižením uzlin a přítomností monoklonální gamapatie, jeho klinický průběh, dia­gnostika a terapie. Zprvu byl stav hodnocen jako plazmocelulární neoplázie s postižením lymfatických uzlin, ale bez průkazu signifikantní nádorové infiltrace kostní dřeně. Dle opakovaného vyšetření kostní dřeně a lymfatických uzlin se jedná spíše o indolentní B-lymfom marginální zóny s výraznou plazmocelulární diferenciací než o extramedulární plazmocytom s postižením uzlin.

Klíčová slova:

plazmocytom – indolentní lymfom s plazmocelulární diferenciací

ÚVOD

Plazmocelulární neoplázie jsou dle mezinárodní WHO klasifikace z roku 2008 řazeny mezi zralé B-buněčné neoplázie a zahrnují řadu jednotek. Patří k nim mimo jiné monoklonální gamapatie nejasného významu, plazmocelulární myelom (známý pod klinickým názvem mnohočetný myelom), solitární kostní plazmocytom, extraoseální plazmocytom a další [1]. Recentní WHO klasifikace z roku 2017 je stran členění plazmocelulárních neoplazií ještě podrobnější, ale v základních rysech obdobná klasifikaci předchozí [2]. Solitární kostní plazmocytomy jsou morfologicky a imunofenotypizačně nerozlišitelné od mnohočetného myelomu (MM), ale obvykle rostou a expandují striktně lokálně. Solitární, primárně extraoseální plazmocytomy se nejčastěji vyskytují v horní části dýchacího traktu a byly opakovaně popsány i v české a slovenské literatuře [3–9]. Primární uzlinové plazmocytomy jsou velmi vzácné. Většina popsaných uzlinových forem plazmocytomů byla solitární [10,11]. V databázi MEDLINE PUBMED jsme nalezli 8 popsaných případů s vícečetným postižením lymfatických uzlin plazmocytomem. Diferenciálně dia­gnosticky podobný obraz může udělat jiná indolentní B-lymproliferace, například indolentní B-lymfom s plazmocelulární diferenciací, který je dle WHO klasifikace řazen mezi zralé B-buněčné neoplazie.

V textu popisujeme atypický případ vícečetného postižení lymfatických uzlin indolentní plazmocelulární proliferací s přítomností monoklonální gamapatie, jeho klinický průběh, dia­gnostiku a terapii.

POPIS PŘÍPADU

Jedná se o muže ve věku 66 let, vstupně v dobrém klinickém stavu, bez přítomnosti komorbidit, bez přítomnosti B-symp­tomů. Pacient byl odeslán k vyšetření na naše pracoviště pro suspektní monoklonální gamapatii v září roku 2011, u pacienta byla přítomna elevace celkové bílkoviny v séru, tato byla zjištěna náhodně v rámci předoperačního vyšetření. Vstupně byly přítomny vysoké koncentrace imunoglobulinů (Ig) typu IgA (21,14 g/l) a Ig typu IgG (26 g/l). Celková bílkovina (CB) byla zvýšená na 107 g/l, hladina albuminu byla v normě (40 g/l), hodnota beta-2-mikroglobulinu byla zvýšená (5,79 mg/l). Imunofixační elektroforéza prokázala přítomnost monoklonálního imunoglobulinu (MIg) typu IgA kappa (vstupní denzitometrie byla 32,9 g/l), dále byla na polyklonálním pozadí přítomna další linie s pozitivitou IgG lambda. V moči imunofixační elektroforéza prokázala přítomnost monoklonálních volných lehkých řetězců kappa, jejichž kvantita byla denzitometricky stanovena na 0,68 g/l.

Sérové koncentrace volných lehkých řetězců (FLC) byly následující: kappa 482,5 mg/l (norma 3,3–19,40 mg/l), lamb­- da 17,8 mg/l (norma 5,71–26,30 mg/l). Poměr FLC kappa/lambda byl 27,11 (nor- ma 0,26–1,65). Vstupní parametry krevního obrazu byly v normě, byly zvýšené renální parametry (hodnota urey 10 mmol/l, hodnota kreatininu 181 µmol/l), hladiny iontů včetně vápníku a hodnoty jaterních enzymů byly v normě. V rámci dia­gnostiky monoklonální gamapatie bylo provedeno vstupně rentgenové vyšetření skeletu, které neprokázalo žádnou osteolýzu, typickou pro mnohočetný myelom. Následně ani zobrazovací vyšetření metodou PET/CT z 11/2011 neprokázalo poškození skeletu, ale byla přítomna mírná generalizovaná lymfadenopatie (LU do 15–20 mm v průměru v axilách, tříslech, retroperitoneu), bez patologicky zvýšené akumulace radioaktivně značené glukózy (FDG) v lymfatických uzlinách.

Byla provedena exstirpace a histologické vyšetření lymfatické uzliny z axily v 11/2011 s tímto nálezem: infiltrace parakortexu lymfatické uzliny plazmocelulární neoplazií, nádorové buňky jsou imunohistochemicky CD3–, CD20–, CD79a+ CD138+ fokálně, kappa pouze v ojedinělých buňkách, lambda+ silně difuzně. Závěr tedy byl, že se jedná o plazmocelulární neoplazii v odebrané lymfatické uzlině, bez bližší specifikace.

U pacienta byla dále vstupně v roce 2011 provedena trepanobio­psie, kostní dřeň byla při plazmocelulární neoplazii bez známek infiltrace, byla normocelulární s trilineární hematopoesou s populací zralých plazmocytů do 2–3 %, které byly polyklonální a CD56 negativní.

Metodou průtokové cytometrie bylo v kostní dřeni zjištěno 0,9 % CD38++ CD138+ plazmocytů, které vykazovaly fenotyp CD19+CD27+CD81+, nicméně byly z 82 % klonální s cytoplazmatickou expresí lehkých Ig řetězců kappa.

Dia­gnóza byla uzavřena jako atypická indolentní plazmocelulární proliferace s generalizovaným postižením uzlin.

Pacient byl v období 2011–2017 sledován bez specifické terapie, byla prováděna kontrolní laboratorní i zobrazovací vyšetření (PET/CT) k posouzení další dynamiky vývoje stavu.

V prosinci roku 2017 přišel pacient se stížností na cyanózu končetin v chladu. Vyšetření na kryoglobulin bylo pozitivní, k precipitaci docházelo i při pokojové teplotě. Na očním pozadí pacienta byly popsány známky hyperviskozity. Došlo k nárůstu MIg typu IgA na 38 g/l, celkové bílkoviny na 112 g/l a FLC kappa na 1 539 mg/l, poměr kappa/lambda byl výrazně patologický (101).

V roce 2017 byla provedena sternální punkce s myelogramem a histologickým hodnocením aspirovaného koagula kostní dřeně. V kostní dřeni byly zachyceny klonální patologické plazmatické buňky exprimující lehké řetězce kappa variabilní dle úseku, v počtu 2–8 %, lymfocyty byly polyklonální v počtu 2–3 %.

Proto po 6 letech sledování byla v prosinci 2017 zahájena léčba bortezomibovým režimem (bortezomib, cyklofosfamid, dexametazon). Pacient dostal 5 cyklů této terapie, poslední v dubnu 2018. V květnu 2018 byl proveden sběr kmenových krvetvorných buněk. Bylo dosaženo parciální remise nemoci dle vývoje MIg, ale léčebná odpověď se přestala prohlubovat, proto proběhla změna terapie na kombinaci lenalidomid + dexametazon, podány celkem 3 cykly, došlo k prohloubení léčebné odpovědi s poklesem MIg v říjnu 2018 na 6,7 g/l. Následně v 12/2018 byla provedena vysokodávkovaná chemoterapie s melfalanem v redukované dávce 65 mg/m² s podporou autologní transplantace krvetvorných kmenových buněk. Dávka byla redukována vzhledem k věku a k vyšším hodnotám kreatininu. Následně přetrvávala parciální remise nemoci dle vývoje MIg, došlo přechodně i k regresi lymfadenopatie dle PET/CT vyš. a pacient byl nadále sledován.

V roce 2020 se rozvinula imunitní trombocytopenie s průkazem protilátek proti trombocytům, krvácivými kožními projevy a počtem trombocytů mezi 10–20×10⁹/l. Při léčbě kombinací nitrožilně aplikovaných imunoglobulinů a kortikoidů postupně došlo k parciální remisi a vzestupu počtu trombocytů nad 60×10⁹/l.

V květnu 2020 došlo k progresi původní nemoci se vzestupem MIg typu IgA na hodnotu 32 g/l a rovněž s progresí lymfadenopatie. Byla provedena v pořadí druhá exstirpace lymfatické uzliny z oblasti krku s následným hodnocením: architektonika lymfatické uzliny je setřelá plochami lymfocytů s plazmocytoidní diferenciací, které jsou CD19+, CD20–, CD79a+, CD138+, kappa+. Závěr: B-lymfoproliferace s výraznou plazmocytární diferenciací, diferenciálně dia­gnosticky jde o indolentní B-lymfom marginální zóny s výraznou plazmocytární diferenciací, nebo plazmocytom. Nález nebyl zcela jednoznačný, nicméně vzhledem k pozitivitě časného B markeru CD19 a negativitě CD56 se patolog přikláněl spíše k první možnosti.

U pacienta byla podána terapie daratumumab a dexametazon z rozhodnutí ošetřujícího lékaře, u pacienta byly opakovaně prokázány v kostní dřeni klonální plazmocyty CD38+, byl přítomen MIg s tendencí k nárůstu a dia­gnostika nemoci z lymfatických uzlin nebyla jednoznačná. Tato léčba navodila po 2 měsících trvání parciální remisi dle bio­chemických parametrů. Dle PET/CT nebyla však odpověď jednoznačná, v ně­kte­rých lokalizacích docházelo k poklesu akumulace FDG, v jiných naopak k vzestupu akumulace a objevily se i další patologicky zvětšené uzliny zvýšeně akumulující FDG. Tento vývoj byl hodnocen jako progrese onemocnění dle PET/CT, neprovázená již vzestupem MIg. Vývoj nemoci z pohledu PET/CT dokumentuje obr. 1.

Proto byla provedena v srpnu 2020 druhá vysokodávkovaná chemoterapie melfalanem ve stejné redukované dávce jako předchozí s podporou autologní transplantace krvetvorných kmenových buněk. Po této druhé vysokodávkované chemoterapii došlo ke stabilizaci nemoci a navození další parciální remise, která k 1/2021 přetrvává.

DISKUZE

Solitární či extraoseální plazmocytomy dle své definice mají striktně lokální růst a nedochází u nich k systémové diseminaci [3–12]. Primárně extramedulární plazmocytom bývá obvykle lokalizovaný, nejčastěji v ORL oblasti. Vzhledem k lokálnímu charakteru se u nich dominantně používají lokální způsoby léčby (operace nebo radioterapie) – na rozdíl od MM, kdy se používá systémová léčba [13–15].

Primární plazmocytomy postihující vícečetné lymfatické uzliny jsou velmi vzácné, v literární databázi jsme našli popsaných pouze 8 případů, jejichž přehled stručně uvádí tab. 1. Mnohočetné postižení lymfatických uzlin plazmocytární proliferací je natolik vzácné, že pro ně neexistuje žádné standardní doporučení pro léčbu. V popsaných případech byly použity léčebné postupy obvykle využívané u MM anebo u indolentních lymfomů [16–21]. V případě uzlinového postižení při zjištěné monoklonální gamapatii je nezbytné vyloučit extramedulární projev MM, ale také lymfom z marginální zóny s plazmocelulární diferenciací, lymfoplazmocytární lymfom a plazmablastický lymfom [22,23]. V našem popsaném případě se jednalo o souběh monoklonální gamapatie a mnohočetného postižení lymfatických uzlin při indolentním lymproliferativním onemocnění, který sledujeme a léčíme celkem 9 let. Toto onemocnění mělo 6 let asymptomatický průběh a teprve v posledních 3 letech vyžaduje chronickou léčbu. Dia­gnostika nebyla jednoduchá, při prvním vyšetření lymfatické uzliny byla stanovena dia­gnóza plazmocelulární neoplazie bez další specifikace, při dalším vyšetření lymfatické uzliny byl nález přehodnocen jako B-lymfoproliferace s výraznou plazmocytární diferenciací charakteru indolentního B-lymfomu marginální zóny spíše než plazmocytomu. V úvodním histopatologickém vyšetření kostní dřeně nebyla přítomna nádorová infiltrace, při opakovaném vyšetření kostní dřeně byly přítomny klonální plazmocyty do 8 %. Důvodem k zahájení terapie po 6 letech sledování byly nové klinické obtíže pacienta, rozvoj hyperviskozity se změnami na očním pozadí při nárůstu MIg a průkaz přítomnosti kryoglobulinu. Terapeutický postup byl zvolen obdobný jako u pacientů se symptomatickým MM.

Svým indolentním průběhem se tento případ liší od postižení uzlin plazmablastickým lymfomem, který bývá značně agresivní a vyžaduje okamžitou léčbu. Od typického MM se tento případ lišil mimo jiné přítomností zvýšené koncentrace polyklonálních imunoglobulinů typu IgG současně s přítomností MIg typu IgA. Polyklonální zmnožení imunoglobulinů provází například angioimunoblastický T-lymfom, Castlemanovu chorobu, ale může také provázet indolentní B-lymfoproliferaci s výraznou plazmocelulární diferenciací.

PODÍL AUTORŮ NA PŘÍPRAVĚ RUKOPISU

KZ1 – příprava rukopisu

KM1, ŘL2, LK3, ŘZ4, KR4, PL1, ŠM1, KM1, SV1, ČZ5, ZA1 – korekce a revize rukopisu, doplnění obrazové dokumentace

ČESTNÉ PROHLÁŠENÍ AUTORŮ

Autoři práce prohlašují, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku nejsou ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou.

Doručeno do redakce dne: 10. 11. 2020.

Přijato po recenzi dne: 25. 3. 2021.

prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc.

Interní hematologická a onkologická klinika

LF MU a FN Brno

Jihlavská 20

625 00 Brno

e-mail: adam.zdenek@fnbrno.cz