Prvních 50 COVID-19 pozitivních pacientů na Klinice hematoonkologie Fakultní nemocnice Ostrava v roce 2020

Súhrn

Cíl: COVID-19 je vysoce nakažlivé virové onemocnění se signifikantní mortalitou. Jednu z nejohroženějších skupin představují pacienti s krevním nádorovým onemocněním. V našem článku hodnotíme průběh onemocnění, souvislost komorbidit a tíže průběhu a schopnost sérokonverze u skupiny pozitivních pacientů naší kliniky. Metody: Provedli jsme 1 600 dia­gnostických nazofaryngeálních PCR stěrů v období 8 měsíců. Zavedli jsme soubor preventivních opatření za účelem ochrany pacientů i personálu. Zaměřili jsme se na kohortu 50 pozitivních pacientů, u kterých jsme zkoumali průběh onemocnění, vliv přidružených rizikových faktorů, základní dia­gnózy a u 15 pacientů také schopnost sérokonverze. Výsledky: Ke snížení šíření nákazy se ukázala být zásadními striktní bariérová opatření, zejména u pacientů podstupujících autologní transplantaci krvetvorby. Nezaznamenali jsme žádné ohnisko nákazy na naší klinice a pouze jeden pozitivní případ v peritransplantačním období. Ve sledovaném souboru 50 nemocných zemřelo na virem SARS-CoV-2 způsobené komplikace 14 % (7/50) nemocných. Nejčastějšími komorbiditami byla arteriální hypertenze či jiné kardiovaskulární onemocnění, diabetes mellitus 2. typu a renální insuficience. Dvě třetiny pozitivních pacientů byly v 1. linii léčby. Neprokázali jsme hypogamaglobulinémii jako rizikový faktor těžkého průběhu choroby, stejně jako jsme nepozorovali její negativní vliv na dosažení sérokonverze. Závěr: Preventivní opatření mají význam k zabránění šíření nákazy virem SARS-CoV-2 zejména u pacientů s krevním nádorovým onemocněním. Striktní bariérová opatření a pravidelné testování nemocných i personálu byly nejúčinnějšími opatřeními v prvním roce pandemie, kdy nebyly dostupné vakcíny ani účinné léky. Nemocní s krevními nádory patří jednoznačně k vysoce rizikovým osobám z důvodu vážných, až fatálních komplikací souvisejících s infekcí virem  SARS-CoV-2.

Klíčová slova:

imunosuprese – mnohočetný myelom – hematoonkologie – COVID-19 – koronavirus – imunoparéza

ÚVOD

Onemocnění respiračním virem SARS-CoV-2 v současné době představuje celosvětový zdravotnický problém. U rizikových skupin nemocných, jako jsou onkologičtí pacienti, pacienti nad 65 let věku či polymorbidní, je riziko těžkého průběhu onemocnění obzvláště vysoké [1–4]. Jako efektivní se osvědčila preventivní režimová opatření soustředící se na eliminaci rizika přenosu nákazy a na včasný záchyt a izolaci COVID-19 pozitivních osob [5,6].

Hematologičtí pacienti, zejména ti s onkologickou dia­gnózou, představují v rámci infekčních chorob obecně vysoce rizikovou skupinu. To vyplývá z podstaty onemocnění, kdy se na zvýšeném riziku infekční nákazy podílí zejména protilátkový či buněčný imunodeficit a cílená onkologická léčba a její nežádoucí účinky. Jde např. o dlouhodobou B-lymfopenii po terapii anti-CD20 protilátkou, imunomodulační léky v terapii mnohočetného myelomu, dlouhodobou kortikoterapii či nutnost dlouhodobé imunosupresivní léčby po alogenní transplantaci krvetvorby. Již dříve byla navíc potvrzena snížená účinnost preventivní vakcinace u těchto pacientů [7–9]. Podle jedné práce dosáhlo sérokonverze po očkování proti chřipce pouze 19 % pacientů s mnohočetným myelomem [10], přičemž u zdravé populace se účinnost pohybuje okolo 70 % v závislosti na typu vakcíny [11].

Problematika COVID-19 u pacientů s krevním nádorovým onemocněním je tématem stále většího počtu publikací. Vyjma několika multicentrických metaanalýz [12,13] byly doposud publikovány práce na menších kohortách nemocných [2,14–16]. K cílenému vypracování „anti-COVID“ opatření pro tuto velmi specifickou skupinu nemocných bude potřeba přesnějších výsledků na větších kohortách.

Z registru American Society of Hematology [17] jasně vyplývá, že hlavními rizikovými faktory úmrtí při nákaze virem SARS-CoV-2 jsou zejména diabetes mellitus 2. typu, arteriální hypertenze, kardiovaskulární onemocnění, renální insuficience, hepatopatie a primární či sekundární hypogamaglobulinemie. Zajímavé je rovněž zjištění, že většina nakažených se řadí mezi nekuřáky, oproti tomu pouze malé procento pozitivních (4,2 %, n = 553) bylo aktivními kuřáky. Nedávné studie ukázaly, že u pacientů s krevním nádorovým onemocněním se na riziku nákazy podílí zejména (nikoli překvapivě) imunokompromitace či dlouhodobá kontinuální kortikoterapie > 6 měsíců [2]. Zdá se, že za závažným průběhem onemocnění u dospělé populace stojí zejména nadprodukce prozánětlivých cytokinů (IFN-a, IFN- g, IL-1, IL-6, IL-12, TNF-a a další), vedoucí k masivní cytokinové bouři, a zvláště pak změny v buněčné imunitě (snížení počtu T_sup a T_reg lymfocytů a vyšší poměr neutrofilů vůči počtu lymfocytů) [18]. K úplnému pochopení však bude třeba dalšího intenzivního studia.

V našem článku analyzujeme COVID-19 pozitivní pacienty naší kliniky v období od dubna do prosince 2020 a režimová opatření k zabránění vzniku ohniska nákazy. Detailněji pak analyzujeme skupinu 50 COVID-19 pozitivních pacientů s ohledem na základní hematologickou dia­gnózu, přidružené rizikové faktory a průběh onemocnění.

MATERIÁL A METODIKA

Na Klinice hematoonkologie (KHO) Fakultní nemocnice Ostrava jsme od dubna 2020 zavedli soubor preventivních pravidel, která byla zacílena především na bariérová opatření k eliminaci přenosu nákazy a ochraně nejenom našich pacientů, ale i zaměstnanců. Jednalo se o jasně stanovená pravidla, která plošně platila pro ambulantní i lůžkový trakt a jejichž dodržování bylo důsledně sledováno jak u pacientů, tak i u personálu.

Všichni zaměstnanci stejně jako pacienti kliniky byli vybaveni respirátory kvality minimálně FFP2, ochrannými brýlemi či štítem a jednorázovými rukavicemi; rovněž jakýkoli jiný personál vstupující na lůžkovou či ambulantní část (např. revizní technik) nebyl na naše pracoviště vpuštěn bez změřené teploty, FFP2 respirátoru a rukavic a bylo provedeno dotazníkové šetření na známky infekce. Pacient či člen zdravotnického personálu s naměřenou tělesnou teplotou 38 °C a vyšší byl považován za suspektního z onemocnění COVID-19 a byl mu proveden nazofaryngeální stěr. Stejnou metodou byl pravidelně 1× týdně testován veškerý personál kliniky. U všech pacientů byl test prováděn před každým cyklem protinádorové terapie (nebo i opakovaně dle posouzení ošetřujícího lékaře) a rovněž před každým příjmem k hospitalizaci, ať už plánovaným či akutním, byl proveden kontrolní nazofaryngeální stěr. K aktivní protinádorové terapii nebylo přikročeno dříve než po potvrzené COVID negativitě. Zvláštní opatření byla zavedena pro naše pacienty podstupující vysokodávkovanou chemoterapii s autologní transplantací krvetvorby. Tito pacienti byli přijati k hospitalizaci 3 dny před plánovaným zahájením vysokodávkované chemoterapie, vstupně byl proveden první nazofaryngeální stěr a s odstupem 48 hodin druhý stěr. Vysokodávkovaná chemoterapie byla zahájena pouze v případě negativity obou stěrů na SARS-COV-2.

Přítomnost SARS-COV-2 v materiálu z nazofaryngeálního stěru byla stanovena standardní RT-PCR technikou [19]. Z 50 pozitivních případů byl u 66 % (33/50) proveden dia­gnostický PCR test na KHO a 34 % (17/50) bylo externě vyšetřeno a dodatečně nahlášeno. Pro hodnocení vzniku ochranných protilátek jsme u 15 náhodně vybraných pacientů použili standardní metodu ELISA k vyšetření anti-SARS-CoV-2 specifických imunoglobulinů třídy IgM, IgG a IgA a k bližšímu stanovení jejich efektivity vyšetření virus neutralizačního testu, VNT [20] v časovém okně 6.–10. týdne od první PCR pozitivity (v jednom případě v 5. týdnu a v jednom případě ve 12. týdnu).

V naší práci vycházíme z těchto dat a z evidence COVID-19 pozitivních pacientů naší kliniky, kterým byla pozitivita dia­gnostikována v jiném zařízení a tuto skutečnost oznámili svému ošetřujícímu hematologovi na KHO. Pro potřeby analýzy byli nemocní rozděleni podle tíže průběhu onemocnění do skupin asymptomatický, mírný, středně těžký a těžký (tab. 1) [21]. Dalšími sledovanými parametry byly základní dia­gnóza, krevní skupina, rizikové faktory (arteriální hypertenze, diabetes, renální insuficience a další – tab. 2) a jejich vliv na závažnost průběhu onemocnění COVID-19.

VÝSLEDKY

V období od 14. 4. 2020 do 11. 12. 2020 bylo na našem pracovišti provedeno 1 600 nazofaryngeálních stěrů pro RT-PCR vyšetření, z nichž bylo 50 pozitivních (3,1 %). Z 50 pozitivních bylo 62 % (31/50) mužů. Průměrný věk byl 64 let (medián 66, rozpětí 34–82) a u 72 % (36/50) byla indikována aktivní protinádorová léčba (tab. 2). U 32 transplantovaných pacientů byl zaznamenán pouze jeden případ peritransplantační pozitivity (tedy v období od autologní transplantace krvetvorby do 100. dne poté).

Z pozitivních pacientů mělo 10 % (5/50) těžký, 16 % (8/50) středně těžký a 14 % (7/50) mírný průběh onemocnění, 60 % (30/50) bylo asymptomatických (tab. 3).

Nejčastějším symptomem byl u 36 % (18/50) suchý kašel, ve 24 % (12/50) febrilie, v 18 % (9/50) dušnost či dechová tíseň, v 16 % (8/50) celková únava a malátnost, v 8 % (4/50) nauzea či zvracení, v 6 % (3/50) bolesti svalů a kloubů. Ztrátu čichu jsme registrovali pouze u 4 % (2/50) případů. V případě více symptomů současně to byla nejčastěji kombinace kašel-febrilie-dušnost, a to ve 14 % (7/50) případů. Méně často se vyskytoval kašel s teplotami (8 %, 4/50) či kašel s dušností (6 %, 3/50).

Celkem 44 % (22/50) nemocných mělo mnohočetný myelom, 26 % (13/50) Hodgkinův/non-Hodgkinův lymfom (HL/NHL) a 12 % (6/50) akutní hemoblastózu či myelodysplastický syndrom (MDS). Chronické myeloproliferace, chronická B-lymfocytární leukemie (CLL) a neonkologické dia­gnózy tvořily zbytek souboru (18 %). První linii léčby v době COVID pozitivity podstupovalo 66 % (33/50) pacientů. V podskupině 22 pacientů s mnohočetným myelomem byla u 63,6 % (14) v době PCR pozitivity přítomna imunoparéza a 59 % (13) ve chvíli PCR pozitivity bylo v 1. linii léčby (tab. 3).

Nejčastějšími rizikovými faktory byl věk > 65 let (54 %), arteriální hypertenze (52 %), kardiovaskulární onemocnění (28 %), diabetes mellitus 2. typu (16 %) a renální insuficience (12 %) (tab. 2). Minimálně se vyskytovaly chronická respirační onemocnění (astma, CHOPN), hepatopatie, jiná onkologická zátěž a autoimunita. Pouze jeden rizikový faktor mělo 30 % (15/50) nemocných, shodně 24 % (12/50) mělo dva nebo tři rizikové faktory, čtyři a více rizikových faktorů jsme zaznamenali u 10 % (5/50) případů a 12 % (6/50) nemělo žádný z rizikových faktorů (graf 1).

Při těžkém průběhu byly nejčastějšími rizikovými faktory věk > 65let (80 %, 4/5), arteriální hypertenze (60 %, 3/5) a kardiovaskulární onemocnění (40 %, 2/5). Jeden pacient (20 %, 1/5) měl renální insuficienci a ani jeden nebyl diabetik. Všichni pacienti s těžkým průběhem měli 1 nebo více přidružených komorbidit (graf 1).

Mortalita COVID-19 pozitivních nemocných byla 14 % (7/50) a příčinou úmrtí bylo u čtyř případů multiorgánové selhání v terénu sekundární bakteriální sepse, v jednom případě respirační selhání při COVID-19 pneumonii, jeden pacient zemřel na náhlou srdeční zástavu a v jednom případě šlo o náhlé úmrtí bez objasněné příčiny. Ze sedmi úmrtí jsme zaznamenali arteriální hypertenzi u 86 %, kardiovaskulární onemocnění u 71 % a 71 % pacientů bylo starších 65let. Renální insuficience byla přítomna u 14 % a diabetes mellitus nebyl zaznamenán ani v jednom případě (graf 2). Ve všech případech byl přítomen alespoň 1 rizikový faktor (graf 1).

Rozložení krevních skupin bylo následující: skupina A 36 % (18/50), skupina 0 36 % (18/50), skupina B 18 % (9/50) a skupina AB 10 % (5/50). Ze 14 pacientů s těžkým průběhem mělo 35,7 % (5/14) krevní skupinu A, 35,7 % (5/14) krevní skupinu 0 a 28,6 % (4/14) krevní skupinu B. Z pěti pacientů, kteří vyžadovali intenzivní dechovou podporu, mělo 80 % (4/5) krevní skupinu A, pouze 20 % (1/5) krevní skupinu B.

U 10 pacientů s mnohočetným myelomem, dvou pacientů s paroxysmální noční hemoglobinurií, jednoho pacienta s chronickou myeloidní leukemií, jednoho pacienta s chronickou B-lymfocytární leukemií a dvou pacientů s non-Hodgkinovým lymfomem jsme vyšetřili titr specifických protilátek. K sérokonverzi došlo u 46,7 % (7/15), tj. v kontrolním sérologickém vyšetření byly zachyceny IgG protilátky a pozitivní VNT. Z těchto pacientů bylo 71,4 % (5/7) s mnohočetným myelomem.

DISKUZE

Z 1 600 provedených stěrů jsme zaznamenali 3,1 % pozitivních a 0,44 % zemřelých – šlo o ojedinělé případy komunální nákazy pacientů v rodinném či pracovním prostředí. V žádném případě jsme nepozorovali vznik ohniska pozitivity ani u nemocných ani u našich zaměstnanců, a to i díky zavedeným opatřením, pravidelnému preventivnímu testování a zevrubné edukaci pacientů i veškerého personálu. Intenzivnější testování u pacientů podstupujících autologní transplantaci krvetvorby pravděpodobně přispělo k minimální peritransplantační pozitivitě.

Je zřejmé, že k riziku těžkého průběhu nákazy přispívají přidružené komorbidity – zejména se jedná o arteriální hypertenzi či jiná kardiovaskulární onemocnění, renální insuficienci, diabetes mellitus 2. typu a věk > 65 let [4, 22–25].

Ve srovnání s jinými kohortami (n = 138 [22]; n = 442 [23]; n = 1591 [25]; n = 463 [24]) jsme dospěli k podobným výsledkům v případě arteriální hypertenze (60 vs. 55,8 % [23] a 63,7 % [24]) a věku > 65 let (medián 71 vs. 66 let [22]). Arteriální hypertenze je však civilizační onemocnění s častou prevalencí i v rámci neonkologické populace a jednou z deseti nejčastějších příčin úmrtí ve vyspělých zemích [26].

Naopak kardiovaskulární onemocnění jsme zjistili u 40 % (vs. 14,5 % [22]; 19,2 % [23]; 21,0 % [25]) a diabetes mellitus nebyl zaznamenán ani v jednom případě (vs. 10,1 % [22]; 30,8 % [23]; 38,4 % [24]; 17,0 % [25]). Rozdíly ve výsledcích mohou vyplývat z různé velikosti jednotlivých kohort. Nezaznamenali jsme významné zvýšení rizika těžkého průběhu nákazy při sdružení dvou a více rizikových  faktorů.

Srovnali jsme distribuci krevních skupin u pozitivních pacientů se závažností průběhu onemocnění, přičemž se srovnání zaměřovalo zejména na respirační selhání s nutností mechanické ventilace. Zjistili jsme, že v naší skupině pěti pacientů vyžadujících intenzivní oxygenoterapii vč. UPV a ECMO mělo 80 % krevní skupinu A, ačkoli u pacientů s těžkým průběhem byl její výskyt 37,5 %. To podporuje hypotézu ochranného vlivu anti-A protilátek na závažný průběh onemocnění s nutností oxygenační podpory. V podobné práci mělo 84 % pacientů, kteří vyžadovali mechanickou plicní ventilaci či náhradu renálních funkcí, krevní skupinu A nebo AB v porovnání s 61 % pacientů s krevní skupinou 0 nebo B. Přítomnost krevní skupiny A nebo AB byla tedy mnohem více spojena s těžkým průběhem onemocnění s nutností intenzivní péče [27]. Molekulární podklady, stojící za tímto jevem, byly sice již hypoteticky určeny [28], stále však zbývá mnohé objasnit. Do budoucna by bylo vhodné podrobit tuto problematiku detailnějšímu zkoumání, jelikož by antigeny AB0 systému mohly být jedním z klíčových prediktivních faktorů těžkého průběhu infekce SARS-COV-2.

Ze všech pozitivních pacientů byla u 28 % (14/50) (tab. 4) v době nákazy přítomna imunoparéza. V podskupině 22 nemocných s mnohočetným myelomem jsme imunoparézu zjistili u 63,6 %. To je výrazně méně ve srovnání s výsledky na větších (58 nemocných) i menších (9 nemocných) kohortách pacientů, kde tomu tak bylo v obou případech u 89 % nemocných [14,29].

U nemocných s imunoparézou jsme nezaznamenali relativní zvýšení frekvence těžkého průběhu COVID-19 ani znevýhodnění v rámci tvorby ochranných protilátek, i když jde o početně malý soubor: 3/4 pacientů, kteří dosáhli sérokonverze, mělo imunoparézu. Podobné výsledky byly již publikovány dříve [14,29]. K úplnému porozumění však bude nutné tuto problematiku podrobit intenzivnějšímu studiu.

ZÁVĚR

Z provedených 1 600 dia­gnostických RT-PCR nazofaryngeálních stěrů napříč širokým spektrem dia­gnóz jsme identifikovali 3,1 % SARS-CoV-2 pozitivních nemocných. Mortalita na komplikace spojené s virem SARS-CoV-2 ve sledovaném souboru 50 nemocných činila 14 %. Zavedená bariérová opatření byla efektivní a na naší klinice nedošlo k šíření nákazy. Transplantační program probíhal bez přerušení, přičemž doplňkový systém intenzivního testování dále zvýšil bezpečnost nemocných podstupujících autologní transplantaci krvetvorby. Přijetí daných opatření je především v rámci hematoonkologie namístě. Účelem je předcházení rizika vzniku ohnisek nákazy a šíření SARS-CoV-2 jak u personálu, tak mezi pacienty.

Asi polovina vyšetřených pacientů (7/15) dosáhla po prodělané nákaze sérokonverze. Tento fakt je třeba zohlednit při plánování očkovací strategie vč. testování hladiny protilátek proti SARS-CoV-2 po vakcinaci.

Přestože na poli poznání SARS-CoV-2 zbývá ještě mnohé objasnit, již nyní je zřejmé, že ochranu našich nemocných lze účinně posílit efektivní prevencí, bariérovými opatřeními a kolektivní imunizací, stejně jako je tomu u ostatní neonkologické populace.

PODÍL AUTORŮ NA PŘÍPRAVĚ RUKOPISU

OŠ, BH – příprava rukopisu

RH, MK, TJ, ZK, JĎ, TP, MN, JZ, HP, JG, LS, ID, DB, BD, LM, JM, KB, KH, LD, LS – korekce a revize rukopisu

PROHLÁŠENÍ O KONFLIKTU ZÁJMŮ

Autoři práce prohlašují, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku nejsou ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou. Toto prohlášení se týká i všech spoluautorů.

PODĚKOVÁNÍ

Chtěli bychom poděkovat všem kolegům a personálu kliniky a rovnou měrou i pacientům za důsledné dodržování ochranných opatření. Dále bychom chtěli poděkovat lékařům Kliniky hematoonkologie FN Ostrava za revizi a odbornou korekci rukopisu.

 Do redakce doručeno dne: 31. 3. 2021.

Přijato po recenzi dne: 2. 6. 2021.

prof. MUDr. Roman Hájek, CSc.

Klinika hematoonkologie

LF OU a FN Ostrava

17. listopadu 1790/5

708 52 Ostrava-Poruba

e-mail: roman.hajek@fno.cz