Prevence, diagnostika a léčba trombózy spojené se zhoubným nádorem

Súhrn

Doporučení vychází současně jako samostatná kapitola Modré knihy České onkologické společnosti 2023

Česká kooperativní skupina pro prevenci, léčbu a dia­gnostiku CAT:

ÚVOD

Venózní tromboembolie (venous thrombembolic event – VTE) spojená se zhoubným nádorem (cancer associated thromboembolism – CAT) zahrnuje dvě klinické jednotky – hlubokou žilní trombózu (deep vein thrombosis – DVT), vyskytující se nejčastěji v oblasti dolních končetin, a plicní embolii (PE).

Incidence CAT u onkologických pacientů vzhledem ke zlepšení možností protinádorové léčby a prodloužení života pacientů stoupá. Zhoubný nádor je spojen s hyperkoagulačním stavem. U všech zhoubných nádorů je incidence CAT 3 %, u léčených systémovou terapií přes 5 %.

CAT u pacientů s malignitou způsobuje vyšší morbiditu, (3× zvyšuje nutnost hospitalizace, 3× ji prodlužuje), mortalitu (9,2 % úmrtí z důvodu CAT) a zhoršení kvality života. CAT vyžaduje léčbu antikoagulancii, oddaluje protinádorovou léčbu, zvyšuje náklady, ohrožuje nemocného recidivou, rizikem krvácení, návratem zhoubného nádoru.

Rizikovými pacienty jsou lidé vyššího věku, s interními komorbiditami, trombofilií nebo DVT a PE v anamnéze. S vyšším rizikem CAT jsou spojeny ně­kte­ré typy nádorů (mozkové nádory, karcinom žaludku, pankreatu, plic s translokacemi ALK/ROS1, hematologické malignity, aj.) a pokročilé nádory s vyšším grade, nejčastěji krátce po dia­gnóze. Další významné riziko CAT souvisí s onkologickou léčbou (chemoterapie, terapie hormony, anti-VEGF léčba, erytropoézu stimulující proteiny, imidy, centrální žilní katetr, krevní převody atd.) (tab. 1 a 2).

U každého individuálního nemocného je třeba odhadnout riziko, uvážit vhodnou prevenci a v případě dia­gnózy zvolit správnou léčbu (typ přípravku a délku podávání). Vzhledem k přetrvávajícím rizikům u nemocných s aktivní onkologickou terapií je nutné uvážit i tzv. sekundární prevenci CAT pomocí udržovací antikoagulační terapie.

PREVENCE CAT

Hospitalizovaní pacienti

U hospitalizovaných pacientů s aktivní malignitou a akutním interním onemocněním nebo omezenou hybností je doporučena farmakologická tromboprofylaxe, pokud nekrvácí nebo nemají jiné kontraindikace. Dávkování viz tab. 3.

Ambulantní pacienti podstupující protinádorovou léčbu

Rutinní farmakologická profylaxe by neměla být podávána všem ambulantním nemocným s malignitou. Ambulantní pacienti s malignitou ve vysokém riziku (již při Khorana skóre ≥ 2) by před zahájením nové systémové onkologické léčby měli dostávat farmakologickou tromboprofylaxi s použitím nízkomolekulárního heparinu (low weight molecular heparin – LMWH) nebo přímá (nová) orální antikoagulancia (direct oral anticoagulants – DOAC) (apixaban nebo rivaroxaban), pokud nejsou signifikantní rizika krvácení a významné lékové interakce. Úvaha o konkrétním způsobu léčby by měla být doprovázena diskuzí s pacientem o relativních výhodách a rizicích, ceně léku a délce profylaxe. Dávkování viz tab. 4.

Pacienti s malignitou podstupující chirurgický výkon

Všichni nemocní s maligním onemocněním podstupující chirurgickou intervenci by měli dostávat farmakologickou tromboprofylaxi s použitím LMWH (nebo UFH – nefrakciovaný heparin), pokud nejsou přítomné aktivní krvácení, vysoké riziko krvácení nebo další kontraindikace. Profylaxe by měla být zahájena před operací. Mechanické metody mohou být kombinovány s farmakologickou tromboprofylaxí, ale neměly by být použity jako monoterapie v prevenci CAT, pokud není kontraindikace jejich podání pro aktivní krvácení nebo vysoké riziko krvácení. Kombinace farmakologické a mechanické profylaxe může zvýšit její účinnost zejména u vysoce rizikových nemocných. Farmakologická tromboprofylaxe by u pacientů podstupujících vážnou operaci pro malignitu měla být podávána nejméně 7–10 dní, po rozsáhlé operaci pro zhoubný nádor je indikována prodloužená profylaxe po dobu 4 týdnů. Prolongovaná prevence (4 týdny) s využitím LMWH je indikována u pacientů s malignitou k prevenci CAT po laparoskopické chirurgii stejným způsobem jako po laparotomii.

Po operaci se pacientům s malignitou doporučuje podání LMWH jednou denně (pokud je clearance kreatininu ≥ 30 ml/min) nebo nízké dávky UFH 3× denně. Farmakologická profylaxe by měla být zahájena 2–12 h před operací. LMWH 1× denně je pohodlnější volbou oproti UFH (LMWH snižuje riziko hematomu v operační ráně oproti UFH). Neexistují žádná data o superioritě jednoho typu LMWH vůči druhému.

Při prevenci CAT je po operaci u pacientů s malignitou, kteří mají body mass index (BMI) ≥ 40, doporučeno užití vyšších profylaktických dávek LMWH. Dávkování viz tab. 5.

Další doporučení pro profylaxi CAT

Zavedení filtru do dolní duté žíly není doporučováno v rámci rutinní profylaxe.

Není doporučena rutinní antikoagulační profylaxe katetrem asociované trombózy.

DIAGNOSTIKA CAT

Symptomy DVT jsou nespecifické (otok, bolestivost, barevné změny, zvýšená teplota kůže). Symptomy PE (dušnost, bolest na hrudi, hypotenze, tachykardie, synkopa, méně často kašel a hemoptýza) mohou být mylně považovány za příznaky nádorového onemocnění.

U onkologických pacientů (na rozdíl od neonkologických) nezahajujeme dia­gnostický algoritmus stanovením klinické pravděpodobnosti dia­gnózy (např. pomocí Wellsova skóre), neboť sama přítomnost nádoru znamená střední či vysokou pravděpodobnost. Rovněž není přínosné stanovení D-dimerů (negativní prediktivní hodnota se uplatní v dia­gnostice především u neonkologických pacientů).

U onkologických pacientů tedy provedeme rovnou příslušné zobrazovací vyšetření:

Při podezření na DVT žil dolních (event. horních) končetin – duplexní sonografii (DUSG) žil (indikuje praktický lékař, onkolog, internista či jiný ošetřující lékař; provádí angiolog či specialista oboru zobrazovacích metod).

Při podezření na PE spirální plicní CT angiografii – CTAG (indikuje internista, kardiolog, onkolog či jiný ošetřující lékař; provádí specialista oboru zobrazovacích metod). U hemodynamicky nestabilních pacientů, kdy není dostupná CT nebo pacient nemůže být transportován, je metodou volby echokardiografické vyšetření u lůžka (provádí kardiolog). Ventilačně-perfuzní (V/Q) plicní scintigrafie je metodou volby u pacientů s kontraindikací spirální plicní CTAG (provádí specialista oboru zobrazovacích metod).

Vzácněji, při nedia­gnostickém výsledku DUSG žil horních či dolních končetin či při podezření na trombózu splanchnických žil (nebo jiných žil trupu), použijeme CT venografii, případně MR venografii, eventuálně kontrastní venografii (indikuje internista, angiolog onkolog či jiný ošetřující lékař; provádí specialista oboru zobrazovacích metod).

LÉČBA CAT

Základem terapie je antikoagulační léčba

1) Iniciální léčba („akutní“)

• Zahájena bezprostředně po stanovení dia­gnózy CAT (případně již při vzniku silného podezření na akutní CAT – do provedení příslušného zobrazovacího vyšetření, které podezření potvrdí, či vyvrátí), obvykle tento pojem zahrnuje prvních 1–7 dní (případně 1–21 dní).
• Pro iniciální léčbu akutní CAT (u nemocných bez renální insuficience, tj. clearance kreatininu > 30 ml/min) je vhodný LMWH či DOAC, ale pro iniciační léčbu lze užít pouze apixaban či rivaroxaban. Při těžké renální insuficienci je možné volit nefrakcionovaný heparin, event. LMWH v redukované dávce s kontrolou hladiny antiXa a případnou adjustací dávky.
• U onkologických pacientů přichází v úvahu ambulantní léčba, a to zejména v případě nekomplikované DVT, za podmínky dobré spolupráce a absence zřejmého krvácivého rizika. Nemocní se symptomatickou PE bývají obvykle v iniciální fázi hospitalizováni.
• Léčbu může provádět internista, angiolog, kardiolog, hematolog nebo onkolog. Žádoucí je spolupráce mezi těmito obory k posouzení rozsahu a závažnosti CAT ze strany internisty, angiologa (či kardiologa) a také k odhadu rizika krvácení či rizika interakcí s protinádorovou léčbou ze strany onkologa.
• V případě DVT by měla být doporučena též kompresní punčocha či bandáž končetiny.
• V nejzávažnějších případech CAT přichází iniciálně v úvahu léčba trombolytická (systémová trombolýza u vysoce rizikové PE či katetrem řízená trombolýza u rozsáhlé ileofemorální DVT), případně endovaskulární trombektomie. Měl by být pečlivě zvážen poměr riziko/benefit, zejména s přihlédnutím k celkovému stavu a prognóze pacienta. Trombolytická léčba je kontraindikována při postižení centrálního nervového systému a při významných rizikových faktorech krvácení.
• Incidentální CAT, tj. PE či DVT oligosymptomatické či asymptomatické, náhodně dia­gnostikované (obvykle pomocí CT v rámci určení stadia onkologického onemocnění) mají být rovněž léčeny antikoagulačně. U dobře spolupracujícího pacienta s nízkým rizikem komplikací lze zvolit ambulantní léčbu.

2) Následná antikoagulační terapie („základní“)

• Lze podávat LMWH, apixaban, rivaroxaban či edoxaban (edoxaban je možné podávat až po úvodní minimálně pětidenní léčbě LMWH). Léčba by měla trvat minimálně 3, spíše však alespoň 6 měsíců.
• Léčbu může provádět internista, angiolog, kardiolog, hematolog nebo onkolog – optimálně za vzájemné spolupráce, s posouzením účinnosti a tolerance léčby a s případným provedením kontrolních zobrazovacích vyšetření (např. kontrolní duplexní žilní sonografie u DVT či kontrolní echokardiografie po rozsáhlé PE).

3) Léčba extendovaná (po dobu časově neohraničenou)

• Extenze antikoagulační terapie nad 6 měsíců je vhodná, trvá-li aktivita maligního onemocnění, či pokračuje-li protinádorová léčba (pokud nejsou kontraindikace antikoagulační léčby).
• Lze zvolit LMWH (enoxaparin, nadroparin, bemiparin) či DOAC (apixaban, rivaroxaban či edoxaban), ně­kte­rá doporučení připouštějí i warfarin za předpokladu dobré spolupráce nemocného, častých kontrol a pečlivé časté monitorace INR. (Dabigatran v současnosti nemá studii průkazu účinku a bezpečnosti u onkologických nemocných.)
• Léčbu může provádět internista, angiolog, kardiolog, hematolog nebo onkolog (případně praktický lékař).
• Zvolíme-li extendovanou terapii, je nutno v pravidelných intervalech přehodnocovat poměr riziko/benefit, nejlépe opět konzultací mezi výše uvedenými odborníky.

Volba typu antikoagulační léčby

Pro užití LMWH platí zásady:

• Preference u luminálních nádorů (či lézí) GIT, případně u nádorů (či lézí) urogenitálního traktu a při vysokém riziku krvácení.
• Preference při progresi malignity.
• Preference při závažnější trombocytopenii (< 50×10⁹/l).
• Vhodný při emetogenní terapii, nauzee, zvracení a poruchách absorpce z GIT.
• Vhodný při riziku lékových interakcí protinádorové léčby s DOAC či warfarinem.
• Není vhodný při pokročilé renální insuficienci či kolísavé funkci ledvin. U renálního selhávání se upravují dávky LMWH podle hladiny anti-Xa. V případě renální insuficience spojené s trombózou dávku LMWH u pacientů s C krea > 30 není třeba upravovat; s C krea = 15–30 se doporučuje upravit dávku, a pokud je C krea < 15, pak pozastavit léčbu.

Pro DOAC platí:

• Preference u malignit mimo GIT a urogenitální trakt, pro ambulantní léčbu je vhodný apixaban či rivaroxaban (lze je užít již při zahájení léčby – nevyžadují „předléčení“ LMWH).
• Nevhodná v případě anamnézy krvácení z GIT, nepoužívat v případě vysokého rizika krvácení či závažné trombocytopenie.
• Nepoužívat při riziku lékových interakcí (na úrovni P-gp a CYP3A4).
• Nepoužívat při pokročilé renální insuficienci či při kolísavé funkci ledvin. (C krea < 15 ml/min)
• Nepoužívat u závažnější hepatopatie s koagulopatií.
• Důležitá je compliance k pravidelnému užívání, zejména při dávkování 2× denně (večerní dávka častěji zapomínána – apixaban), nicméně apixaban má současně data o nejvyšší bezpečnosti.

Pro případné užití warfarinu platí:

• Lze zvážit, je-li onkologické onemocnění stabilní, či v remisi.
• Volba v případě pokročilé renální insuficience a při extrémních odchylkách hmotnosti.
• Nepoužívat v případě projevů gastrointestinální toxicity protinádorové léčby, kachexie, jaterního selhávání.
• Zásadní význam má compliance pacienta a pravidelná monitorace účinnosti léčby.

Indikace filtru dolní duté žíly:

• Účelem zavedení kaválního filtru je zachytit uvolněné emboly a chránit tak pacienta před život ohrožující PE.
• Absolutní indikací kaválního filtru je vysoké krvácivé riziko znemožňující podání antikoagulační léčby při akutní PE a/nebo akutní proximální DVT (tj. postihující popliteální, femorální či zejména pánevní žíly) nebo selhání antikoagulační léčby (tj. recidivující PE i přes adekvátní antikoagulační léčbu).
• Preferovány jsou filtry „dočasné“/odstranitelné (tj. s možností následné volby odstranění filtru do určitého časového limitu, eventuelně jej lze i ponechat).

Selhání antikoagulační léčby – recidiva CAT

• V situaci léčby LMWH intermediální dávkou zvyšujeme na terapeutickou.
• Při léčbě terapeutickou dávkou LMWH kontrolujeme intenzitu další léčby pomocí vyšetření hodnoty antiXa, ev. lze dávku LMWH zvýšit na 120–130 % terapeutické dávky (případně zkusit převod na DOAC).
• Při léčbě DOAC (ev. warfarinem) převádíme na LMWH.
• Inzerce kaválního filtru při život ohrožující high risk PE a ileofemorální trombóze, nebo dokonce v přítomnosti trombu v dolní duté žíle.
• Složité situace recidivy CAT při antikoagulační léčbě je vhodné řešit v rámci multidisciplinárního týmu.

Speciální situace

Větší pozornost by měla být věnována vybraným populacím, z nichž ně­kte­ré jsou ohroženy nedostatečnou bezpečností nebo účinností antikoagulace.

U pacientů se zhoubným nádorem a trombózou viscerální/splanchnické žíly je doporučena léčba krátkodobou antikoagulací nebo sledování.

U pacientů s CAT související s centrálním venózním katetrem (CVC), kteří dostávají antikoagulační léčbu, se upřednostňuje ponechat CVC před jeho odstraněním.

U pacientů s CAT a trombocytopenií je doporučena plná antikoagulační léčba nad 50×10⁹/l, pod 50×10⁹/l je nutná redukce dávky.

U renálního selhávání se upravují dávky LMWH podle hladiny anti-Xa. V případě renální insuficience spojené s trombózou dávku LMWH u pacientů s C krea > 30 není třeba upravovat; s C krea = 15–30 se doporučuje upravit dávku, a pokud je C krea < 15, pak pozastavit léčbu,.

U obezity se preferuje LMWH před DOAC, a to i ve vyšších dávkách.

V těhotenství se doporučuje terapie LMWH.

Farmakologické vlastnosti a dávkování nízkomolekulárních heparinů, fondaparinuxu a přímých orálních antikoagulancií v tab. 6–8.

Do redakce doručeno dne: 27. 11. 2022.

prof. MUDr. Petra Tesařová, CSc.

Onkologická klinika 1. LF UK a VFN

U nemocnice 2

128 08 Praha 2

e-mail: petra.tesarova@vfn.cz

Transfuze Hematol Dnes 2023; 29(1): 61– 67