Zmeny v diagnostike a liečbe venookluzívnej choroby pečene u detí

Súhrn

Sínusoidálny obštrukčný syndróm alebo venookluzívna choroba pečene hepatic veno-occlusive disease – HVOD je závažnou, život ohrozujúcou komplikáciou transplantácie krvotvorných kmeňových buniek. Odborné analýzy ukazujú rozdiely v charakteristike HVOD medzi dospelými a detskými pacientami (výskyt, genetická predispozícia, prevencia, rizikové faktory, klinický obraz, liečba, prežívanie a mortalita). Kľúčovým faktorom manažmentu HVOD v detskom veku sú nové diagnostické a klasifikačné kritériá odporúčané Európskou spoločnosťou pre transplantáciu krvotvorných kmeňových buniek (European Society for Blood and Marrow Transplantation – EBMT). Tieto medzinárodné odporúčania podporujú včasnú diagnostiku a včasnú liečbu choroby defibrotidom.

Klíčová slova:

venookluzívna choroba pečene – transplantácia krvotvornými kmeňovými bunkami – nové diagnostické a klasifikačné EBMT kritériá v pediatrii – defibrotid

ÚVOD

Sínusoidálny obštrukčný syndróm (sinusoidal obstruction syndrome – SOS) alebo venookluzívna choroba pečene (hepatic veno-occlusive disease – HVOD) patrí medzi závažné, život ohrozujúce komplikácie transplantácie krvotvorných kmeňových buniek (TKB). Výsledky odborných analýz potvrdili rozdiely v charakteristike HVOD medzi dospelými a detskými pacientami podľa incidencie, genetickej predispozície, prevencie, rizikových faktorov, klinického obrazu, liečby a prežívania [1].

Incidencia HVOD je vyššia u detí v porovnaní s dospelými. Priemerný výskyt choroby v pediatrickej populácii podľa rôznych autorov je 5–20 % (u dospelých 5,3–13,7 % [2,3]), hoci hlásenia o prevalencii sa pohybujú v individuálnych štúdiách v širokom rozsahu, od 0 do 70 % [2–10]. Táto variácia nesúvisí iba s intenzitou prípravného režimu, typom transplantácie a prítomnosťou rizikových faktorov, ale je ovplyvnená aj kritériami použitými pre diagnostiku HVOD. Výskyt je vyšší u pacientov po alogénnej transplantácii s myeloablatívnym prípravným režimom (10–60 %), o niečo nižší u pacientov po alogénnej transplantácii s redukovaným prípravným režimom (10–30 %) a ešte nižší v prípade autológnej transplantácie (5 %) [2,4,11–14].

Závažnosť choroby významne ov-plyvňuje prežívanie transplantovaných pacientov. Závažné formy HVOD asociované s multiorgánovým zlyhávaním až zlyhaním sú spojené s vysokou úmrtnosťou (> 80–85 %) [2,4,5,14]. V detskom veku u 20–30 % postihnutých pacientov choroba progreduje do multiorgánového postihnutia predovšetkým pľúc, obličiek a centrálneho nervového systému. Choroba je treťou najčastejšou príčinou úmrtia u pacientov po alogénnej transplantácii a druhou najčastejšou príčinou úmrtia u pacientov liečených autológnym štepom krvotvorných kmeňových buniek [2,15].

V detskej populácii je incidencia neskorej formy HVOD (choroba diagnostikovaná po 21. dni po TKB) 13,7–20 % [1,2,14]. Vzhľadom na nové diagnostické kritériá odporúčané Európskou spoločnosťou pre transplantáciu krvotvorných kmeňových buniek (European Society for Blood and Marrow Transplantation – EBMT) v pediatrii sa v súčasnosti ustupuje od klasifikácie včasnej a neskorej formy choroby.

Výskyt anikterickej formy venookluzívnej choroby pečene v čase diagnózy u detí je 29–32 % (u dospelých okolo 12 %) [2,4]. Hyperbilirubinémia je často preexistujúcim laboratórnym nálezom u detí s HVOD alebo sa objaví až v neskoršej fáze choroby. Hyperbilirubinémia > 34 µmol/l je spojená s vyšším výskytom multiorgánovej dysfunkcie a / alebo multiorgánového zlyhania (41 vs. 26 % u pacientov s bilirubinémiou < 34 μmol/l) ako aj horším prežívaním na deň +100 po transplantácii (54 vs. 87 %) [16].

Cieľovými štruktúrami v patofyziológii HVOD sú sínusoidálne endotelové bunky pečene a hepatocyty v zóne 3 hepatického acinu, poškodené toxickými metabolitmi v predtransplantačnom a peritransplantačnom období [17]. Sínusoidálny obštrukčný syndróm pečene je „endotelová choroba“. Morfologické a metabolické zmeny v sínusoidálnych endotelových bunkách (strata fenestrácie medzi endotelovými bunkami, porušenie sínusoidálnej bariéry, únik červených a bielych krviniek aj bunkovej drte do lúmenu sínusoidov, aktivácia endotelových buniek a uvoľnenie protrombotických faktorov) spôsobujú „embolizáciu“ a obštrukciu výtokovej časti sínusoidov, kongesciu pečene a rozvoj postsínusoidálnej portálnej hypertenzie [4,14]. K poškodeniu hepatálnych sínusoidov významne prispieva aj dysfunkcia hepatocytov (preexistujúca alebo na podklade SOS). Nezrelosť enzymatických systémov pečene (cytochróm P450, glutatiónový enzymatický systém, matrixová metaloproteináza 9) je pravdepodobnou príčinou vyššieho výskytu HVOD v pediatrickej populácii (predovšetkým u detí mladších ako 2 roky [2,18]. Perivenulárna fibróza je prejavom progresie choroby. V pokročilom štádiu hrozí zlyhanie pečene, hepatorenálny syndróm s hepatorenálnou hypertenziou, vývoj ezofageálnych varixov, syndróm multiorgánovej dysfunkcie, multiorgánové zlyhanie až smrť pacienta (obr. 1) [2,4,5,9,19,20].

Rizikové faktory pre vznik HVOD sú podobné u detských a dospelých pacientov (napr. celotelové ožiarenie, podanie busulfánu, melfalánu alebo cyklofosfamidu v prípravnom režime, včasné prihojenie neutrofilov). Sú známe aj rizikové faktory špecifické pre detský vek: nízky vek v čase transplantácie (nezrelosť enzymatických systémov pečene), liečba gemtuzumab ozogamicínom pred transplantáciou, ťažká hepatopatia, fibróza pečene alebo hyperferitinémia > 1 000 ng/ml v čase transplantácie [21,22]. V pediatrickej transplantológii je vyšší výskyt HVOD pozorovaný pri diagnóze primárnej hemofagocytovej lymfohistiocytózy, adrenoleukodystrófie, Griscelliho syndrómu, X-viazanej lymfoproliferatívnej choroby, osteopetrózy alebo talasémie major, ale aj v prípade autológnej transplantácie u pacientov s neuroblastómom (incidencia môže byť až 70 %) [2,4,6,13,14,17, 20–25]. Identifikácia pacientov s najvyšším rizikom HVOD podľa rizikových faktorov je kľúčovým krokom optimálneho manažmentu choroby. Na stanovenie rizikovosti pacientov je vhodný kalkulátor na vypočítanie rizika venookluzívnej choroby pečene podľa odporúčania Centra pre medzinárodný výskum transplantácie krvotvorných buniek (Center for International Blood and Marrow Transplant Research – CIBMTR) na základe 6 variabilných, signifikantných rizikových faktorov pre túto chorobu (vek, Karnofsky skóre, základná choroba, prípravný režim, vírusová hepatitída B/C, podávanie sirolimusu) [26] alebo index endoteliálnej aktivácie a stresu (endothelial activation and stress index – EASIX) podľa laktátdehydrogenázy, kreatinínu a trombocytov [27]. V budúcnosti môže byť prínosné pri predpovedaní rizika aj v diferenciálnej diagnostike HVOD aj stanovenie niektorých solubilných biomarkerov pečene (faktor na supresiu tumorogenicity, angiopoetín-2, L-fikolín, kyselina hyalurónová, von Willebrandov faktor, antitrombín III, trombomodulín, E-selektín, solubilná intercelulárna adhezívna molekula-1 a iné) [2,4,5,14,19,20,28–31].

ZMENY V DIAGNOSTIKE HVOD V DETSKOM VEKU

Pre rozdielnu charakteristiku venookluzívnej choroby pečene medzi detskou a dospelou populáciou vydalo EBMT v roku 2017 nové odporúčania na diagnostiku HVOD v detskom veku. Skupina medzinárodných expertov na základe nových poznatkov prehodnotila, upresnila, rozšírila a v roku 2019 vydala aj nové konsenzuálne odporúčanie klasifikácie závažnosti HVOD u detí, dospievajúcich a mladých dospelých. EBMT definuje pediatrickú populáciu ako osoby mladšie ako 15 rokov, a dospievajúcich a mladých ľudí ako osoby vo veku 15–25 rokov [4].

Nové kritériá na diagnostiku HVOD v pediatrii majú silu odporúčania 2A [1,32]. Tieto kritériá nemajú časový limit na stanovenie diagnózy: potvrdia diagnózu, ale chorobu nerozdeľujú na včasnú a neskorú formu. Na potvrdenie diagnózy sú potrebné 2 alebo viac z nasledujúcich kritérií:

• refrakterita na transfúziu trombocytov – korigovaný nárast počtu trombocytov (corrected count increment – CCI) menej ako 5 000–7 500/µl 1 h po transfúzii čerstvých trombocytov (nie starších ako 72 h), rovnakého typu (nie je vhodné porovnať aferetický prípravok s poolovaným), kompatibilných v AB0 systéme, vyšetrenie je potrebné vykonať opakovane (aspoň dvakrát) [4,33–35];
• zvýšenie telesnej hmotnosti – počas troch po sebe nasledujúcich dní napriek liečbe diuretikami alebo zvýšenie telesnej hmotnosti o 5 % nad východiskovú hodnotu;
• hepatomegália – absolútne zväčšenie pečene o 1 cm v medioklavikulárnej čiare; ak úvodná veľkosť pečene (veľkosť pečene pred transplantáciou) nie je dostupná, hepatomegália sa definuje ako zväčšenie pečene o 2 smerodajné odchýlky pre daný vek na ultrasonografii (USG), počítačovej tomografii (computed tomography – CT), magnetickej rezonancii (magnetic resonance imaging – MRI);
• ascites – potvrdený na USG, CT alebo MRI;
• hyperbilirubinémia – zvýšenie sérového bilirubínu z východiskovej hodnoty počas troch po sebe nasledujúcich dní alebo sérová koncentrácia bilirubínu ≥ 34 µmol/l po dobu 72 h [4].

Biopsia pečene, meranie tlaku a reverzného prietoku v portálnej žile pomocou ultrasonografie nie je u detí, adolescentov a mladých dospelých súčasťou rutinnej diagnostiky venookluzívnej choroby pečene. Mnohí autori však odporúčajú širšie využite bed side, neinvazívnej klasickej aj dopplerovskej ultrasonografie vo včasnej diagnostike HVOD (sonografické kritériá podľa Lassaua a HokUS-10, meranie tuhosti pečene pomocou elastografie) [2,9,36–39].

Porovnanie incidencie HVOD podľa EBMT kritérií a modifikovaných kritérií zo Seattlu a Baltimoru ukazuje, že na základe modifikovaných kritérií zo Seattlu v porovnaní s baltimorskými kritériami sa výskyt choroby zvýšil štvornásobne (10,8 vs. 2,5 %) [24] a na základe EBMT kritérií v porovnaní s modifikovanými kritériami zo Seattlu asi dvojnásobne [11,12,16]. Nárast incidencie a skoršiu diagnostiku HVOD pomocou kritérií zo Seattlu a EBMT kritérií možno vysvetliť tým, že tieto kritériá na rozdiel od baltimorských nepovažujú hyperbilirubinémiu za hlavné diagnostické kritérium choroby (pre vysoký výskyt anikterickej formy HVOD u detí) [2,4,32]. Okrem toho EBMT kritériá zohľadňujú aj špecifiká jednotlivých období detského veku pri hodnotení nárastu hmotnosti, hepatomegálie, ascitu. Na rozdiel od dospelých transfúznu refraktérnu trombocytopéniu hodnotia ako citlivý a skorý diagnostický marker choroby. Prevenciou možného „naddiagnostikovania“ HVOD je dôkladná diferenciálna diagnostika (vylúčenie baktériových, mykotických, vírusových infekcií, engrafment syndrómu, choroby štepu proti hostiteľovi a iných potransplantačných komplikácií) [40]. Postup pre stanovenie diagnózy venookluzívnej choroby pečene je uvedený na obr. 2.

Závažnosť HVOD sa hodnotí podľa dynamiky klinických a laboratórnych príznakov v priebehu choroby a aj po jej zvládnutí. Nová klasifikácia má silu odporúčania 2A, zohľadňuje kinetiku vyššie uvedených diagnostických kritérií, dynamiku progresie hepatálneho, renálneho a respiračného zlyhávania, ako aj stupeň encefalopatie (tab. 1). Koagulopatia pri hepatopatii je hodnotená odpoveďou na podaný vitamín K. Akútne obličkové poškodenie je klasifikované podľa glomerulárnej filtrácie (KDIGO, 2021 – kidney disease: improving global outcomes – choroba obličiek: zlepšenie globálnych výsledkov). Markerom pľúcneho postihnutia je potreba oxygenoterapie, neinvazívnej alebo invazívnej ventilačnej podpory. Na hodnotenie stavu a funkcií centrálneho nervového systému je odporúčaný skórovací systém CAPD (Cornell assessment of pediatric delirium – hodnotenie delíria pre detský vek podľa Cornella) [4].

Ak pacient spĺňa 2 alebo viac kritérií v dvoch rôznych stupňoch závažnosti HVOD, má byť zaradený o jeden rizikový stupeň vyššie. Ak pacient spĺňa všetky kritériá v rámci jedného stupňa, má byť zaradený do vyššieho stupňa závažnosti choroby. Akákoľvek kombinácia zlyhávania a/alebo zlyhania orgánov pri HVOD sa klasifikuje ako ťažký alebo veľmi ťažký stupeň choroby [4,32]. Závažné formy venookluzívnej choroby pečene predikuje prítomnosť dvoch a viac z nasledujúcich kritérií: rýchly rozvoj klinických príznakov (v priebehu 48 h), bilirubín ≥ 34 µmol/l v čase diagnózy, zdvojnásobenie sérového bilirubínu počas 48 hodín, pretrvávajúce vysoké hodnoty pečeňových enzýmov (AST, ALT, GMT), pretrvávajúca transfúzna refraktérna trombocytopénia počas 7 dní, potreba opakovanej drenáže ascitu [4,32].

ZMENY V LIEČBE HVOD

Implementácia nových diagnostických a klasifikačných kritérií do praxe ponúka možnosť včasnej terapeutickej intervencie, čo má vplyv na priebeh, závažnosť a prognózu choroby. Liečba je komplexná. Okrem preventívnych opatrení (optimalizácia indikačných kritérií k transplantácii, minimalizácia rizikových faktorov choroby, redukcia hepatotoxických liekov a iné) zahŕňa podpornú symptomatickú terapiu a kauzálnu liečbu defibrotidom (tab. 2 a 3).

Defibrotid je jedinou špecifickou liečbou HVOD. V Európskej únii bol schválený Európskou agentúrou pre lieky (European Medicines Agency – EMA) v roku 2014 na liečbu závažnej formy HVOD u pacientov starších ako 1 mesiac, v dávke 25 mg/kg/deň (sila odporúčania 1B) [2,6,8,19,32,41]. Defibrotid je výťažok zo zvieracích tkanív. Má profibrinolytický, antitrombotický, antiinflammačný, antiischemický a angioprotektívny účinok, okrem toho znižuje aj aktivitu reakcie štepu proti hostiteľovi [2,8,42].

Indikáciou začatia liečby defibrotidom je potvrdená diagnóza venookluzívnej choroby pečene (najlepšie podľa EBMT kritérií z roku 2017 a 2019) (sila odporúčania 1) [4]. Defibrotid je indikovaný u pacientov:

• s multiorgánovou dysfunkciou alebo multiorgánovým zlyhaním na podklade HVOD;
• so závažným stupňom HVOD (stupeň III, IV);
• s menej závažným stupňom HVOD, ak príznaky pretrvávajú alebo progredujú po 2 dňoch observácie, a tlakový gradient v pečeňových žilách je ≥ 10 mm Hg;
• s progresiou symptómov a príznakov HVOD [20].

Liečba defibrotidom sa má zvážiť a prehodnotiť v nasledujúcich prípadoch:

• pacienti s aktívnym krvácaním,
• prevencia venookluzívnej choroby pečene u pediatrických alebo dospelých pacientov,
• liečba reakcie štepu proti hostiteľovi [20,43].

Kontraindikáciou liečby je hypersenzitivita na defibrotid alebo inú zložku liečiva, závažné krvácanie, súbežná antikoagulačná alebo fibrinolytická terapia [41].

Vedľajšie účinky defibrotidu sú väčšinou mierne. U 3–12 % pacientov je nutné prerušenie liečby pre intoleranciu a závažné vedľajšie účinky lieku [3]. Hlavnými nežiaducimi prejavmi liečby sú: krvácanie, hypotenzia, hnačka [4,8,13,41,44,45].

Dĺžka podávania defibrotidu je minimálne 14–21 dní. Maximálna dĺžka liečby je 60 dní. Rekurencia choroby je zriedkavá, vyskytuje sa v prípade včasného ukončenia liečby. Dĺžka liečby je podmienená závažnosťou choroby, má trvať až do vymiznutia symptómov HVOD. (sila odporúčania 2B) [4]. Pre rozhodnutie ukončiť liečbu defibrotidom sú nápomocné dynamické a statické kritériá choroby (tab. 4). Medzi dynamické parametre patria: refrakterita na transfúzie trombocytov, diuréza, aktivita ascitu, koagulopatia aj hmotnosť pacienta. Transfúzna refraktérna trombocytopénia a koagulopatia sú parametre, ktoré promptne reagujú na liečbu. Redukcia diuretík, pokles hmotnosti a redukcia drenáže ascitu prezentujú neskorú odpoveď na liečbu. Medzi statické parametre patria: reverzný prietok v pečeňových žilách, ikterus, hepatomegália. Ukončenie liečby HVOD je možné, ak dynamické kritériá ustúpia (reprezentujú aktivitu choroby na endotelovej úrovni). Statické parametre by mali tiež ustúpiť, aj keď hyperbilirubinémia a hepatomegália potrebujú dlhší čas na rezolúciu, nereflektujú aktivitu choroby, lebo sú prejavom postendoteliálneho poškodenia pečene [32].

Na rozdiel od dospelých, štúdie u detí ukazovali lepšiu účinnosť defibrotidu aj v prevencii HVOD. Z výsledkov týchto prác vyplýva, že profylaktické podávanie defibrotidu u detských pacientov znižuje incidenciu, predovšetkým však závažnosť venookluzívnej choroby pečene [3,4,46,47]. Odporúčaním EBMT z roku 2019 je použitie defibrotidu na profylaxiu HVOD pečene po TKB u detí, ktoré majú aspoň jeden závažný rizikový faktor pre vznik choroby (sila odporúčania 1A a 2B podľa rôznych autorov) [2,4,10,19]. Preventívne podanie defibrotidu EBMT odporúča u pacientov vysoko rizikových pre vznik HVOD, napr. u pacientov po 2. transplantácii s myeloablatívnym prípravným režimom, po predchádzajúcej liečbe na báze kalicheamicínu pre vysokorizikový neuroblastóm, s diagnózou talasémie, osteopetrózy, hemofagocytovej lymfohistiocytózy (vek < 18 mesiacov) a niektorých vrodených imunodeficiencií (Omennov syndróm – profylaktický defibrotid pri tejto diagnóze je odporúčaný aj Pracovnou skupinou pre vrodené chyby [Inborn Errors Working Party – IEWP] aj Európskou spoločnosťou pre imunodeficiencie [European Society for Immunodeficiencies – ESID]) [3,4,46–48].

Dňa 13. 6. 2022 Európska lieková agentúra a Štátny ústav pre kontrolu liečiv na Slovensku vydali odporúčanie, na základe ktorého sa defibrotid nemá používať ako profylaxia vzniku venookluzívnej choroby pečene. Štúdia 15-007 (198 detských a 174 dospelých pacientov) porovnávajúca defibrotid v kombinácii s najlepšou podpornou liečbou (best supportive care – BSC) so samotnou BSC na profylaxiu HVOD po TKB bola zastavená z dôvodu neúčinnosti. Nezistil sa žiadny účinok na primárny koncový ukazovateľ účinnosti – prežívanie bez vzniku HVOD do 30. dňa po transplantácii [49–51]. Profylaxia defibrotidom preto v odborných spoločnostiach je veľmi diskutovanou problematikou, predovšetkým u detských pacientov vysoko rizikových pre HVOD [10].

V liečbe venookluzívnej choroby pečene sa používajú aj glukokortikoidy, ale skúsenosti v detskej populácii sú limitované (sila odporúčania 2C podľa EBMT). Kortikoterapia nie je náhrada liečby defibrotidom. Liečba vysokými dávkami glukokortikoidov (v dávke: 6× 500 mg/m² každých 12 h, s pokračovaním v dávke 2 mg/kg/deň počas 3 dní s následnou postupnou redukciou lieku; alebo 2× 0,5 mg/kg po dobu 7 dní) je vhodná u pacientov, ktorí majú ťažký stupeň HVOD a nereagujú adekvátne na defibrotid (refraktérna choroba) [7,52,53]. V prípade refraktérnej formy HVOD (pretrvávanie príznakov choroby napriek 21 dňovej liečbe defibrotidom) okrem vysokých dávok metylprednizolónu je možnosťou liečby transjugulárny intrahepatálny shunt a transplantácia pečene [2,23,25].

ZÁVER

Venookluzívna choroba pečene je závažná choroba, ktorá môže ohroziť pacienta na živote. Incidencia HVOD u detských transplantovaných pacientov za posledné desaťročie napriek významným pokrokom zdravotnej starostlivosti neklesá. Nové medzinárodné odporúčania na diagnostiku a klasifikáciu závažnosti HVOD u detí, dospievajúcich a mladých dospelých zohľadňujú špecifické charakteristiky detského veku. Umožňujú včasnú diagnostiku a včasnú liečbu choroby defibrotidom, majú vplyv na závažnosť stavu a prognózu pacientov. Zlepšujú výsledné parametre choroby, majú pozitívny vplyv na prežívanie a znižujú mortalitu pacientov.

PODIEL AUTOROV NA RUKOPISE

FM – príprava rukopisu

ŠP, HJ, KA, SP, RP, BI, AJ, ST, UV, PM, DD, VS – korekcia a revízia rukopisu

 

ČESTNÉ VYHLÁSENIE

Autori práce vyhlasujú, že vznik ani publikácia článku neboli podporené žiadnou farmaceutickou firmou. Autori nemajú v súvislosti s témou článku žiadny konflikt záujmov.

Do redakce doručené dne: 17. 10. 2022.

Přijato po recenzi dne: 12. 1. 2023.

 

MUDr. Füssiová Mária

Transplantačná jednotka kostnej drene

KDHaO NÚDCH

Limbová 1

Bratislava, 831 01

e-mail: fussiova.maria@gmail.com

Transfuze Hematol Dnes 2023; 29(2): 124–131