Porovnání GIT toxicity přípravných režimů BEAM a TEAM před autologní transplantací u pacientů s lymfomy

Súhrn

Jako standardní přípravný režim se před podáním autologní transplantace krvetvorných buněk (ASCT) u relabujících či refrakterních lymfomů používal BEAM, tedy carmustine (BCNU) v kombinaci s etoposidem, cytarabinem a melfalanem. Recentní nedostatek BCNU však vedl k nutnosti přechodu na alternativní režim, kterým se v našem centru stal od července 2018 režim obsahující thiotepu, tzv. TEAM. Rozhodli jsme se retrospektivně srovnat gastrointestinální (GIT) toxicitu obou přípravných režimů. Zahrnuli jsme 142 konsekutivně autologně transplantovaných pacientů (BEAM = 82, TEAM = 60), z nichž 31 % mělo difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL), 20 % Hodgkinův lymfom (HL), 15 % lymfom z plášťových buněk (MCL), 14 % T-buněčné lymfomy (T-NHL) a zbylých 20 % ostatní druhy non-Hodgkinových lymfomů (NHL). Obě kohorty byly srovnatelné stran věku pacientů, zastoupení diagnóz a stavu nemoci v době ASCT. V distribuci jednotlivých stupňů GIT toxicity nebyl mezi dvěma přípravnými režimy nalezen statisticky signifikantní rozdíl, a to ani po seskupení všech stupňů do dvou hlavních skupin pacientů (grade 0 + 1 vs. grade 2–4). Pacienti dostávající režim TEAM však častěji dospěli k potřebě parenterální výživy, a to ve 20 případech (33 %) oproti pouhým 13 případům (16 %) u režimu BEAM (p = 0,04). Nerelapsová mortalita (NRM) byla u obou režimů srovnatelně nízká, během hospitalizace byla 0 %, ve 3 měsících pak 2 % shodně pro oba přípravné režimy (p = 1,0). Nezaznamenali jsme statisticky signifikantní rozdíl v celkovém přežití (overal survival; OS) ani v přežití do známek progrese (progression free survival; PFS) (p = 0,59 pro OS, p = 0,1 pro PFS).

Klíčová slova:

přípravný režim – autologní transplantace krvetvorných buněk – lymfom – GIT toxicita – carmustine – thiotepa

ÚVOD

Chemoimunoterapie u NHL a chemoradioterapie u HL jsou již 20 let standardem kurativní léčby. Kolem 20–30 % pacientů s NHL však vůbec nedosáhne kompletní remise a kolem 20–40 % pacientů, kteří dosáhnou remise, bohužel následně zrelabuje [1,2]. U Hodgkinova lymfomu jsou tato čísla mírně nižší, 5–10 % pacientů je primárně refrakterních a dalších 10–30 % jich zrelabuje po dosažení první kompletní remise [3]. Pro tyto nemocné je další potenciální kurativní léčbou podání salvage chemoterapie s následnou vysokodávkovanou chemoterapií, tzv. přípravným režimem, a autologní transplantací krvetvorných buněk (ASCT).

Jako standardní a nejužívanější režim se etabloval BEAM (BCNU, etoposid, cytarabin, melfalan) skládající se z dobře známých a dostupných chemoterapeutik s výbornou účinností a zároveň přijatelnou extramedulární toxicitou [4–6]. To dokládají i data CIBMTR (Center for International Blood and Marrow Transplant Research), která ukázala výrazný nárůst v procentuálním zastoupení využití režimu BEAM jako přípravného režimu, a to z 13,4 % v letech 1995–1999 na 64,1 % v letech 2005–2008 [7]. Recentní nedostatek BCNU však vedl k nutnosti hledání alternativních režimů. Jedním z nejperspektivnějších se zdá tzv. TEAM, kde je BCNU nahrazen thiotepou. Thiotepa dobře proniká do CNS jak u pacientů s CNS lymfomy, tak u pacientů s neporušenou hemato-encefalickou bariérou, avšak panují obavy nad její zvýšenou, především gastrointestinální (GIT) toxicitou [8,9]. Thiotepa totiž zvyšuje incidenci rozvoje orální mukositidy a zánětlivého poškození sliznice trávicího traktu v jakéhokoliv jeho části. Chybí silná data dokládající srovnatelnou účinnost těchto dvou zmíněných protokolů. V našem centru se do července 2018 využíval pro pacienty s NHL/HL výhradně přípravný režim BEAM. V důsledku výše uvedených skutečností jsme následně přešli k režimu TEAM. V této práci jsme se rozhodli retrospektivně srovnat GIT toxicitu těchto dvou u nás používaných režimů – tedy BEAM a TEAM.

SOUBOR NEMOCNÝCH A METODIKA

Jde o retrospektivní analýzu 142 konsekutivních autologně transplantovaných pacientů s non-Hodgkinovými a Hodgkinovými lymfomy připravovaných režimy BEAM (2014–2018), či TEAM (2018–2021) na Hematologicko-onkologickém oddělení FN Plzeň. Data o průběhu GIT toxicity byla získávána retrospektivně ze zdravotnické dokumentace pacientů a následně byl vyhodnocen stupeň toxicity dle modifikované škály Common Terminology Criteria for Adverse Events v5.0 (CT-CAE) [10].

Statistické hodnocení získaných dat bylo provedeno s využitím programu GraphPadInStat – Statistica Software a základních statistických testů – Mann-Whitney, Fisher‘s Exact Test a t-test. Křivky pravděpodobnosti progrese a TTP byly zpracovány Kaplan-Meier metodikou a vyhodnocení významnosti statistických rozdílů bylo provedeno log-rank testem (software MedCalc). Rozdíly mezi skupinami byly testovány na hladině významnosti 95 % a hodnoty p menší než 0,05 byly považovány za statisticky významné rozdíly.

Pacientům byl podán buď režim BEAM, skládající se z BCNU (300 mg/m² i.v., den –6), etoposidu (200 mg/m² i.v., dny –5 až –2), cytarabinu (400 mg/m² i.v., dny –5 až –2) a melfalanu (140 mg/m² i.v., den –1), nebo TEAM, kde je BCNU nahrazen thiotepou (300 mg/m² i.v., den –6).

VÝSLEDKY

Charakteristika pacientů je přehledně shrnuta v tab. 1. V souboru 142 pacientů s mediánem věku 58 let (21–74) bylo 85 mužů (60 %). Režim BEAM byl podán u 82 pacientů (58 %) s mediánem věku 58 let (22–74), TEAM u 60 pacientů (42 %) s mediánem věku 57 let (21–73) (p = 0,83). Obě kohorty byly srovnatelné stran věku pacientů, stavu jejich nemoci v době ASCT a zastoupení diagnóz, s výjimkou vyššího zastoupení DLBCL v kohortě TEAM (p = 0,04). Nejčastější diagnózou byl DLBCL (39 pacientů, tedy 31 %) s 12 pacienty (15 %) v kohortě BEAM a 27 pac. (45 %) v kohortě TEAM (p = 0,04). V 1. parciální či kompletní remisi onemocnění jsme transplantovali nejvíce pacientů, a to 43 pacientů (52 %) v kohortě BEAM a 22 pac. (35 %) v kohortě TEAM (p = 0,29).

Z projevů GIT toxicity jsme v našem souboru sledovali snížení perorálního příjmu při orální mukositidě, nauzeu, zvracení, břišní dyskomfort a bolesti, průjmy, enterokolitidu a kolitidu, infekce nasedající na porušenou sliznici a sepse s tím asociované. Zastoupení jednotlivých stupňů GIT toxicity je shrnuto v tab. 2 a grafu 1. Žádná nebo pouze velmi mírná GIT toxicita (grade 0 + 1) byla přítomna u 53 pac. (64 %) po BEAM, resp. 28 pac. (46 %) po TEAM (p = 0,32), další stupně byly méně časté. U 5, resp. 1 pac. nebylo možné GIT toxicitu retrospektivně určit (chybějící data ve zdravotnické dokumentaci). V zastoupení jednotlivých stupňů GIT toxicity nebyl mezi dvěma kohortami nalezen statisticky významný rozdíl. Vzhledem k relativně malému a heterogennímu souboru jsme pro účely statistického hodnocení pacienty následně seskupili do 2 hlavních skupin dle tíže GIT toxicity (grade 0 + 1 vs. grade 2–4), avšak ani poté nebyly nalezeny signifikantní rozdíly. V první skupině pacientů s lehčími projevy GIT toxicity (grade 0 + 1) bylo 53 pacientů po BEAM a 28 pac. po TEAM (p = 0,32), v kohortě s těžšími projevy (grade 2–4) byl rozdíl na hranici statistické signifikance – 24 pac. po BEAM a 31 pac. po TEAM (p = 0,08). Jediný statisticky signifikantní rozdíl mezi oběma kohortami jsme pozorovali v nutnosti podávání parenterální výživy, která byla u 13 pacientů po BEAM (16 %), resp. u 20 pac. po TEAM (33 %) (p = 0,04), viz graf 2.

NRM během hospitalizace byla 0 %, NRM ve 3 měsících pak 2 % shodně pro oba přípravné režimy (p = 1,0). Porovnali jsme též OS a PFS, jejich rozdíl mezi oběma kohortami nebyl statisticky signifikantní (p = 0,59 pro OS, p = 0,1 pro PFS).

DISKUZE

Počty provedených autologních transplantací ve světě stále stoupají. Dle každoročních statistik EBMT bylo např. v roce 2020 v Evropě provedeno přes 8 tisíc ASCT u pacientů s lymfomy [11]. OS u těchto pacientů je po 4 letech popisována kolem 76–84 % [4]. Lepších výsledků (vyšší OS i PFS) je dosaženo u pacientů transplantovaných v první kompletní remisi lymfomu. U pacientů transplantovaných až ve druhé kompletní remisi je udáváno OS pouze 59 %, u dalších kompletních remisí OS klesá až na 53 % [12].

Standardním přípravným režimem před ASCT byl dříve v Evropě BEAM, zatímco v Severní Americe se nejčastěji používal CBV (cyklofosfamid, BCNU, etoposid). Vzhledem k nedostatku BCNU a také k obavám z plicní toxicity této látky byly zkoumány alternativní režimy, jako např. LEAM obsahující lomustine [8] či TEAM s thiotepou [13], jenž získal své místo i v našem centru. Thiotepa je dobře dostupná látka, která proniká do CNS lépe než BCNU [13]. Dalším důvodem k hledání novějších režimů je snaha snížit toxicitu přípravných režimů zejména pro starší pacienty a pacienty s komorbiditami a také snížit nerelapsovou mortalitu. Např. kombinace treosulfanu a fludarabinu se zdá mít u těchto pacientů slibné výsledky [14].

V roce 2016 Sellner et al. publikovali retrospektivní analýzu jednoho centra srovnávající účinnost režimu BEAM a TEAM [13]. Autoři došli k závěru, že rozdíl mezi PFS i OS u obou režimů nedosahuje statistické významnosti. Shodné výsledky v těchto parametrech jsme prokázali i v našem souboru nemocných. Odlišné výsledky však můžeme najít v analýze ze 3 italských center publikované v roce 2020 [15]. Závěry této studie poukazují na signifikantně vyšší PFS v 5 letech u pacientů, kterým byl podán BEAM, oproti těm dostávajícím TEAM.

V již zmíněné italské studii z roku 2020 autoři porovnávali také bezpečnostní profil přípravných režimů [15]. Podle jejich dat je toxicita a mortalita spojená s transplantací (transplant related mortality; TRM) obou režimů téměř srovnatelná (BEAM 2 %, TEAM 1,9 %), pouze u režimu TEAM byl menší podíl případů těžké orální mukositidy, tzn. stupeň 3–4 (BEAM 30,5 %, TEAM 5 %). Srovnatelné výsledky TRM a GIT toxicity u obou režimů potvrzujeme i v našem pacientském souboru. Avšak v rozporu s výše uvedenými výsledky italské studie jsme u pacientů, kterým byl podán přípravný režim TEAM, byli pro rozvoj těžších stupňů orální mukositidy nuceni častěji přistoupit k podávání parenterální výživy. Tento fakt jsme z naší zkušenosti předpokládali, ale doposud jsme ho neměli statisticky podložen. Důvodem odlišného výsledku, tzn. těžkých stupňů orální mukositidy u 30,5 % pacientů v kohortě BEAM vs. 5 % pac. v kohortě TEAM v italské studii a naší studii (15,9 % pacientů v kohortě BEAM a 33,3 % pac. v kohortě TEAM), může být výrazně vyšší věk našich pacientů. Zatímco v italském souboru byl medián věku pacientů dostávajících TEAM 42 let (medián 23–66), v našem souboru to bylo 58 let (21–73).

ZÁVĚR

Naše data dokládají, že přes srovnatelnou objektivní GIT toxicitu má režim TEAM významně častější potřebu totální parenterální výživy, nicméně celková NRM je u obou režimů srovnatelně nízká, srovnatelné jsou i OS a PFS. Naše data v souladu s dosud publikovanou literaturou dokládají, že režim TEAM je, co se toxicity týče, bezpečnou alternativou k režimu BEAM, pravděpodobně i se stejnou léčebnou efektivitou. Další studie, především prospektivní, jsou jistě nutné k potvrzení výsledků.

PODÍL AUTORŮ NA RUKOPISU

BB – koncept analýzy, sběr dat, statistika, autor rukopisu

AJ – koncept analýzy, léčba nemocných, statistika

DL, JŠ, VB – léčba nemocných

PJ – léčba nemocných, revize rukopisu

ČESTNÉ PROHLÁŠENÍ

Autoři práce prohlašují, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku nejsou ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyla podpořena žádnou farmaceutickou firmou.

Do redakce doručeno dne: 31. 1. 2023.
Přijato po recenzi dne: 21. 4. 2023.

MUDr. Barbara Břízová
Hematologicko-onkologické oddělení
FN Plzeň
Alej Svobody 923/80
323 00 Plzeň
e-mail: brizovab@fnplzen.cz