Poškození způsobená depozity monoklonálního imunoglobulinu typu IgM a lehkými řetězci u Waldenströmovy makroglobulinémie – popis případu a přehled literatury

Súhrn

SOUHRN: Waldenströmova makroglobulinémie (WM) patří k low-grade B-lymfomům. Je definována přítomností lymfoplazmocytárního lymfomu v kostní dřeni a monoklonálního imunoglobulinu typu IgM (M-IgM) v séru. Příznaky nemoci, anémie a trombocytopenie, mohou souviset s masou patologických buněk, stejně jako systémové zánětlivé projevy (B-symptomy). Velké spektrum symptomů však způsobuje M-IgM. Koncentrace M-IgM u WM nekoreluje s masou patologických buněk. Spektrum poruch způsobených M-IgM je vzhledem k diverzitě patofyziologických mechanizmů a lokalizaci poškození značně široké. Poškození může vzniknout depozicí kompletní molekuly nebo její části ve formě agregátů, amorfních, krystalických, mikrotubulárních či fibrilárních struktur. M-IgM může také pacienta poškozovat autoprotilátkovou aktivitou namířenou proti antigenům vlastních tkání. Dále může M-IgM tvořit imunitní komplexy a aktivovat komplement. Výjimečně může B buněčný klon indukovat tvorbu cytokinů. Proto je velmi obtížené včas rozpoznat symptomatickou formu WM. V této publikaci popisujeme pacientku poškozenou depozity M-IgM a řetězců lambda. Diskuze je zaměřena na přehled všech forem poškození člověka depozity M-IgM, mezi něž patří i popsaný případ.

Klíčová slova:

hepatomegalie – amyloidóza – Waldenströmova makroglobulinémie – monoclonal immunoglobulin IgM deposition disease – makroglobulinóza

ÚVOD

Waldenströmova makroglobulinémie (WM) je choroba, které je definována:

• přítomností lymfoplazmocytárního lymfomu v kostní dřeni,
• přítomností monoklonálního imunoglobulinu typu IgM v séru a často také přítomností volných lehkých řetězců v séru a někdy i v moči.

 

WM se postupně vyvíjí z „monoklonální gamapatie nejistého významu typu IgM“ přes „doutnající (smoldering) “ čili asymptomatickou formu WM do symptomatické formy WM. Jde o naprosto kontinuální vývoj, který my lidé členíme svými definicemi na výše uvedené úseky. Termín „symptomatická forma WM“ se používá pro situaci, kdy již nemoc jedním či více způsoby poškozuje svého nositele, a kdy je tedy již indikována léčba. Pacienti s asymptomatickou formou se jen kontrolují, avšak neléčí.

Od častější maligní gamapatie, mnohočetného myelomu (MM), se odlišuje nejen nálezem v kostní dřeni, ale hlavně v klinické charakteristice.

• Prognóza WM je podstatně příznivější než v případech mnohočetného myelomu, jak dokumentuje analýza 5 784 pacientů [1] uvedená v tab. 1.
• Osteolytická ložiska jsou u MW zcela výjimečná. Pokud se objeví, mohou signalizovat transformaci do agresivního lymfomu.
• Koncentrace monoklonálního imunoglobulinu typu IgM (M-IgM) není v přímé korelaci s mírou infiltrace kostní dřeně lymfoplazmocytárním lymfomem. Signifikantní infiltrace kostní dřeně může být provázena jen nevysokou koncentrací M-IgM [2]. Naopak u MM většinou souvisí koncentrace M-Ig s masou myelomových buněk, a proto je koncentrace M-Ig zohledněna v definici MM.
• Pro prokázání infiltrace kostní dřeně WM je zapotřebí histologického či cytometrického hodnocení kostní dřeně, protože cytologické hodnocení popíše při WM jen nespecifické změny, zatímco pro diagnózu MM je cytologie většinou dostatečná.

Formy poškození organizmu WM jsou velmi pestré. Za relativně časté příznaky – anémii a trombocytopenii – většinou odpovídá infiltrace kostní dřeně s útlakem fyziologické krvetvorby. Poměrně častá je také systémová zánětlivá reakce (B-symptomy) způsobená cytokiny, které produkují lymfoplazmocytární buňky.

Nicméně je zde M-IgM, jenž může poškozovat organizmus velmi různorodými patofyziologickými mechanizmy [3,4]. V současnosti jsou popisovány následující mechanizmy poškození organizmu monoklonálním imunoglobulinem (M-Ig):

1)
Poškození vzniká na základě fyzikálních vlastností M-IgM, např. precipitace při ochlazení (kryoglobulinémie I a II. typu) a hyperviskozita (při koncentraci celkové bílkoviny nad 100 g/l a celkového IgM nad 40 g/l).

2)
Poškození organizmu vzniká interakcí M-Ig s dalšími proteiny (hemostatické abnormality) a protilátkovou aktivitou M-Ig namířenou proti tkáňovým antigenům (autoantigenům): vazba na antigeny nervových vláken (polyneuropatie), vazba na erytrocyty (nemoc chladových aglutininů); hrozí i další komplikace způsobené vazbou M-Ig na tělu vlastní antigeny. Na rozdíl od první skupiny zde je diagnostika podstatně obtížnější, ale opakovaně popsaná [5–9].

3)
Poškození organizmu vzniká tvorbou imunitních komplexů, jejichž součástí je M-Ig, s následnou aktivací komplementu [10].

4)
Poškození organizmu vzniká zvýšenou tvorbou cytokinů (interleukinů) a M-Ig s touto zvýšenou tvorbou nějak souvisí; podrobnější patofyziologie těchto procesů není známa. Příkladem je syndrom Schnitzlerové asociovaný s monoklonální gamapatií typu IgM a VEXAS syndrom výjimečně asociovaný s M-Ig [11].

5)
Poškození je způsobeno depozity M-Ig v tkáních. Pro stanovení ultrastruktury je však zapotřebí elektronová mikroskopie, jak uvádí „the International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group“ [12]. M-IgM je schopen tvořit nejen depozita se strukturou odpovídající amyloidu, monoclonal immunoglobulin (Ig) -related amyloidosis“, ale také neamyloidová depozita sestávající z kompletní molekuly M-IgM, označované termíny „macroglobulinosis“ a „monoclonal immunoglobulin IgM deposition disease“.

Z hlediska ultrastrukturálního jsou tedy rozeznávány následující formy depozit:

• depozita amyloidová [13–15],
• depozita neamyloidová, která mohou mít strukturu amorfní, krystalickou, mikrotubulární anebo fibrilární [3,4,12].

6)
Do poslední skupiny se řadí etiopatogeneticky neobjasněné formy poškození M-IgM. Důkazem souvislosti je vymizení patologických změny při potlačení tvorby M-IgM [3,4].

 

V textu popisujeme pacientku s jediným příznakem nemoci, kterým byla hepatomegalie na podkladě depozit složených z lehkých řetězců lambda a z kompletní molekuly M-IgM v neamyloidové struktuře. Cílem diskuze je přinést přehled častých forem imunoglobulinových depozit provázejících WM či M-IgM a začlenit mezi ně popsaný případ. Výčet ostatních forem poškození organizmu monoklonálním imunoglobulinem je uveden v knize „Monoklonální gamapatie klinického významu a jiné choroby“ [16]. Pacientka podepsala informovaný souhlas v souladu s poslední Helsinskou deklarací.

 

POPIS PŘÍPADU

Žena narozená v roce 1962 byla až do roku 2018 zcela zdravá. Prvním dlouhodobějším zdravotním problémem byla v roce 2018 tvorba nesvědivých červených skvrn na kůži. Byly vystouplé nad úrovní kůže, ale neprojevovaly další znaky, které by naplnily kritéria syndromu Schnitzlerové (kombinace chronické kopřivky, monoklonální gamapatie a systémové zánětlivé reakce). Kožní problémy řešili dermatologové a posléze alergologové. Po tříměsíční léčbě kortikoidy v kombinaci s antialergiky potíže vymizely. Komplexní vyšetření bílkovin na alergologické ambulanci v roce 2018 prokázalo v séru přítomnost M-IgM, a proto byla pacientka v září 2019 předána do péče hematologů.

Při vyšetření na spádové hematologii byla popsána přítomnost M-IgM, a to M-IgM-lambda (4 g/l) a M-IgM-kappa (3 g/l). Výsledky vyšetření (nízká koncentrace M-IgM, normální poměr volných lehkých řetězců a normální krevní obraz) odpovídaly „monoklonální gamapatii nejistého významu typu IgM“ (monoclonal gammopathy of undetermined significance – MGUS). Pro nález zvýšené hodnoty kreatininu byla pacientka předána na nefrologii a urologii. Za příčinu zhoršování funkce ledvin byla označena špatná průchodnost ureteru – oboustranná pelviureterální stenóza. Následoval stent a posléze plastika jednoho a pak i druhého ureteru. Ale to nezastavilo vzestup hodnot kreatininu, a tak se pacienta nakonec stala závislou na chronické dialýze. Kontroly na hematologii byly díky dialýze méně pravidelné. V říjnu roku 2022 byla provedena sternální punkce, která morfologicky neprokázala žádné krevní onemocnění. Lymfocyty byly zastoupeny v 17,5 %, jen průtoková cytometrie vyjádřila podezření na klonální lymfocytární populaci kappa+. Jako nadějné řešení insuficience ledvin se jevila transplantace ledviny od dcery. Ošetřující hematologové doporučili u pacientky s MGUS typu IgM vyloučit amyloidózu ledvin před transplantací ledviny. Provedení transplantace ledviny bylo domluveno v transplantačním centru IKEM Praha. Tam pacientku podrobně vyšetřili. Mimo jiné v prosinci 2022 provedli trepanobiopsii lopaty kosti kyčelní s odběrem materiálu na histologii, cytologii a na molekulárně-biologické vyšetření. Histologické vyšetření prokázalo 20–30% infiltraci kostní dřeně nízce agresivním lymfomem s plazmocelulární diferenciací odpovídající lymfoplazmocytárnímu lymfomu. Molekulárně-biologické vyšetření prokázalo mutaci L265P v genu MYD88. Takže hematologická diagnóza byla uzavřena jako WM s mutací genu MYD88. Celotělová CT odhalila jako jediný patologický nález hepatomegalii. Játra byla zvětšená, mapovitě nehomogenní, bez lymfadenopatie v okolí. Před případným provedením transplantace ledviny byla pacientka poslána na Interní hematologickou a onkologickou kliniku do Brna pro vyjádření k nálezu v kostní dřeni.

Při kontrole v Brně žena měla téměř normální krevní obraz, leukocyty 6,25×10⁹/l, hemoglobin 144 g/l, trombocyty 101×10⁹/l (dlouhodobější trombocytopenie). V séru pacientky byla prokázána přítomnost slabě reagujících protilátek proti trombocytům. V biochemickém vyšetření byly následující hodnoty: urea 10,9 (norma 2,8–8,1) mmol/l, kreatinin 614 (norma 44–80) μmol/l, ionty v normě, bilirubin 6,3 (norma 2–21) μmol/l, ALT zvýšené na 0,93 (norma 0,257–0,58) μkat/l, AST zvýšené na 0,75 (norma 0,14–0,6) μkat/l, GGT 1,81 (norma 0,58–1,74) μkat/l, ALP 3,80 (norma 0,58–1,74) μkat/l, LD zvýšené na 5,44 (norma 0,25–3,55) ukat/l, celková bílkovina 87 (norma 64–83)  g/l, albumin 49 (norma 35–52)  g/l, CRP 1,5 mg/l (norma 0–5 mg/l). Imunoglobuliny kvantitativně IgG 10,64 (norma 7–16)  g/l, IgM 9,49 (norma 0,4–2,3)  g/l, IgA 1,25 (norma 0,7–4,0)  g/l. Imunofixací byly prokázány dvě linie M-IgM-lambda a těsně pod nimi volné lambda řetězce lambda. Koncentrace M-IgM byla metodou denzitometrie stanovena na 6,8 g/l. Byly vyšetřeny také koncentrace volných lehkých řetězců (free light chain – FLC) v séru. Koncentrace FLC kappa 495 (norma 5,7–26,3 pro normální funkci ledvin)  mg/l, koncentrace FLC lambda 2218 (norma, 5,71–26,3 pro normální funkci ledvin)  mg/l. Poměr kappa/lambda byl mírně vychýlen ve směru lambda 0,22 (normální poměr kappa/lambda je 0,26–1,65). Pro přehlednost jsou zásadní výsledky uvedeny v tab. 2.

Vzhledem k jednoznačné diagnóze WM jsme řešili otázku, zda WM vyžaduje či nevyžaduje zahájit léčbu. Celotělové FDG-PET/CT vyšetření sice neprokázalo ložiska s patologicky zvýšenou akumulací fluorodeoxyglukózy (FDG), znovu však upozornilo na hepatomegalii. Pravý lalok v medioklavikulární čáře byl v průměru 22 cm, byl homogenní struktury dle low-dose CT, žlučovody nedilatovány, Slezina homogenní a nezvětšená. Akumulace FDG v játrech byla sice v normě, ale byla patrná nehomogenita v rozložení. Sonografické a laboratorní vyšetření jater potvrdilo hepatomegalii a mírnou hepatopatii s cholestatickým rysem. Elastografické vyšetření ukázalo výraznou ztrátu elasticity. Závěrečné hodnocení elasticity F4 musíme považovat za nadhodnocené, protože postižení základní chorobou evidentně modifikuje elasticitu jaterní tkáně. Ani jedna z možných infekčních příčin nebyla potvrzena. U pacientky byla z protilátek pozitivita aninukleárního antigenu (ANA) v poměrně vysokém titru 1: 200. Perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (p-ANCA) byly mírně zvýšené. Příčina nebyla zcela jasná, ale tento laboratorní nález nevysvětloval hepatomegalii. Proto byla provedena biopsie jater s odběrem materiálu na histologické vyšetření. Při hodnocení odebraného materiálu se zjistilo, že architektonika jater je jen částečně zachována. Parenchym jater byl dominantně (60–70 %) nahrazen extracelulárními amorfními eozinofilními hmotami, které byly PAS+, kongo červeň +/–, zelená birefringence pouze fokálně. Játra byla tedy prostoupena amorfními hmotami, které při prvním hodnocení odpovídaly amyloidu. A tyto hmoty utlačují jaterní parenchym.

K subtypizaci amyloidu byl materiál odeslán na specializované pracoviště pro diagnostiku typu amyloidu do Ústavu klinické a molekulární patologie, FN Olomouc. Po provedení všech speciálních vyšetření vč. hmotnostní spektrometrie bylo konstatováno, že depozita se skládají jak z lehkých řetězců lambda, tak i z kompletní molekuly M-IgM-lambda, ale nemají typickou fibrilární strukturu amyloidu. Závěrečná diagnóza tak byla uzavřena jako makroglobulinóza jater.

Histologický konzultační nález punkčního, ve formalínu fixovaného a v parafinu zalitého vzorku (FFPE) jater detekuje depozici eozinofilního materiálu v intersticiu/Disseho prostorech a stěnách cév bez známek pozitivity Congo red (CR) a Saturn red (SR), bez jednoznačně detekované birefringence a dichroizmu v polarizačním vyšetření. V imunohistochemickém vyšetření byla vysoce intenzivní pozitivita lambda se středně intenzivní pozitivitou IgM a vysoce intenzivní pozitivitou transtyretinu (TTR). Pomocí laserové mikrodisekce (laser captured microdissection – LCM) a kapalinové chromatografie s tandemovou hmotnostní spektrometrií (liquid chromatography mass spectrometry – LC/MS) byla provedena proteomická analýza. S pomocí LCM byly získány 3 vzorky (alikvóty) po více než 1 mil. μm² plochy tkáňového řezu nad 5um. Proteomickým vyšetřením metodou LC/MS byl zjištěn nejvíce abundantní amyloidogenní fibrilární protein typu IgM. Druhý nejvíce abundantní amyloidogenní fibrilární protein byl Immunoglobulin lambda-like polypeptide 5.

Amyloid P Component, Sérum (APCS), apolipoprotein E (APOE) a apolipoprotein A4 (APOA4) a Universal proteomic signature (UPS) byly detekovány ve velmi nízkých hladinách. Po komplexním vyšetření (speciální barvení, imunohistochemické a proteomické analýzy) po LCM lze diferenciálně diagnosticky uvažovat o možné hybridní amyloidóze na bázi těžkých řetězců IgM a lehkých řetězců lambda (AH IgM/AL lambda) s možnou nekompletní fibrilogenezí, avšak vzhledem k výsledku analýzy CR i SR vč. polarizační mikroskopie (negativní) a k velmi nízké hladině UPS při dominanci IgM a Immunoglobulin lambda-like polypeptide 5 lze nález přiřadit k diagnóze makroglobulinóza IgM/lambda.

Vzhledem k vysoké hodnotě NTproBNP 128 983 ng/l (norma 0–125 ng/l) bylo pomýšleno na kardiální amyloidózu a byla provedena endomyokardiální biopsie. Histologické hodnocení odebraného vzorku neprokázalo amyloid a nebyla naplněna ani kritéria pro myokarditidu dle Dallaské klasifikace. Odběr vzorku proběhl na Kardiologické klinice FN u sv. Anny v Brně a histologie byla hodnocena na I. ústavu patologie této nemocnice.

Je to první popis této formy depozit v játrech složených z kompletní molekuly M-IgM a řetězců lambda ve struktuře, která neodpovídá amyloidu. Popis případu ilustruje, jak obtížené je určení struktury depozit M-IgM. Z průkazu poškození jater depozity kompletní molekuly monoklonálního IgM společně s volnými lehkými řetězci lambda vyplývá indikace k léčbě pacientky. Proto pacientka zahájí léčbu složenou z rituximabu, bendamustinu a dexametazonu modifikovanou s ohledem na chronickou dialýzu.

DISKUZE

WM je vzácná choroba a díky svým vysloveně pestrým příznakům je často pozdě diagnostikována. Pokud je diagnostikována, nebývá včas rozpoznáno poškození organizmu související s M-IgM anebo s nadprodukcí jednoho typu lehkých řetězců. V popsaném případě jde o poškození organizmu depozity kompletní molekuly M-IgM v kombinaci s depozity lehkých řetězců lambda. Proto v rámci diskuze podáme přehled všech možných poškození, které způsobují depozita M-IgM [16].

 

Přehled depozit u gamapatií typu IgM

V případě tvorby M-IgM (WM, MGUS typu IgM, nebo lymfoproliferací s tvorbou M-IgM) může docházet k ukládání vytvořeného M-IgM nebo jeho volných lehkých řetězců v tkáních a orgánech. Tato depozita mají často charakter amyloidózy, ale mohou mít také neamyloidovou strukturu (macroglobulinosis, monoclonal immunoglobulin IgM deposition disease) [9,17]. Klinické příznaky amyloidózy z lehkých řetězců uvádí tab. 3.

 

Amyloidóza asociovaná s monoklonálním imunoglobulinem

Amyloidóza provázející monoklonální gamapatie se ve 4. vydání WHO klasifikace plazmocelulárních chorob nazývala AL-amyloidóza, (amyloid light chain – amyloidosis). V pátém vydání WHO klasifikace krevních chorob byl tento název pozměněn na „monoclonal immunoglobulin-related amyloidosis“ [18]. Viz tab. 4.

Změna termínu z „AL-amyloidosis“ na „monoclonal immunoglobulin-related amyloidosis“ byla provedena poté, kdy byly v posledních letech popsány nečetné případy amyloidových depozit, která byla tvořena nejen lehkými řetězci, ale také fragmenty těžkých řetězců anebo pouze fragmenty těžkých řetězců. Z imunoglobulinových amyloidóz je nejčastější amyloidóza tvořená lehkými řetězci. Vzácně byla diagnostikována také „Ig heavy-chain associated amyloidosis (AH-amyloidosis) “, jejíž amyloidové fibrily jsou fragmenty těžkých řetězců imunoglobulinů. Poslední možností jsou amyloidová depozita, která se skládají jak z lehkých, tak i z těžkých řetězců (Ig heavy-and-light-chain amyloidosis [AH/AL amyloidosis]) “ neboli též „ALH amyloidosis“. Pro vzácnost těchto diagnóz záměrně ponecháváme anglické termíny. První popis této ALH amyloidózy, který jsme našli, je z roku 2007 [19]. Popisy těchto vzácných typů amyloidóz souvisejících s monoklonálními gamapatiemi se v mezinárodní databázi PubMed začaly objevovat až v druhém desetiletí tohoto století [20–25]. Kompozitní „ALH amyloidóza“ byla opakovaně popsána také v souvislosti s monoklonální gamapatií typu IgM [26–29]. V Ústavu klinické a molekulární patologie FN Olomouc analyzovali přes 700 vzorků a pozorovali 6 hybridních amyloidóz, nichž 4 byly typu AL/AH; zbývající byly kombinací AL/ATTR a AL/AApoAIV.

Celkový počet lidských amyloidogeních proteinů se v říjnu 2022 zvýšil na 42 (International Society of Amyloidosis – ISA 2022). Jde o 20 proteinů u systémové a 30 proteinů u lokalizované amyloidózy s překryvem u 3 amyloidů, celkem tedy 42 proteinů. Dále jsou registrovány 4 kandidátní proteiny, které jsou předmětem zkoumání. Obecně je amyloidóza heterogenní onemocnění získané (30 podtypů), dědičné (17) nebo obojí (4), systémové nebo lokalizované, které je důsledkem abnormálního ukládání agregátů fibrilárních proteinů ve formě beta skládaného listu v různých tkáních s proměnlivou distribucí v extracelulárním prostoru. Hybridní amyloidóza je nejvzácnější forma s variabilními kombinacemi fibrilových proteinů.

Amyloidóza jater

Amyloidotvorné volné lehké řetězce (FLC) mají afinitu (tropismus) vůči určitým tkáním a orgánům, což je dáno jejich strukturou. Nejčastěji se amyloid ukládá v srdci a v ledvinách. Ukládání amyloidových hmot v játrech postihuje méně než 20 % všech osob s amyloidózou tvořenou lehkými řetězci. Díky depozici amyloidu se játra postupně zvětšují, stávají se hmatnými a zvyšují se hodnoty alkalické fosfatázy (ALP). Při zobrazení jater metodou MR či CT nejsou mimo hepatomegalii zřetelné žádné diagnostické znaky, takže jedinou možností, jak depozita amyloidu v játrech odhalit, je biopsie jater s komplexním vyšetřením odebraného materiálu [30–32].

V literatuře je zmínka o radiofarmakách, která mohou napomoci k diagnostice, ale tato metoda není rozšířená [33,34]. Biopsie jater tak zůstává jedinou spolehlivou diagnostickou metodou pro průkaz jaterní amyloidózy.

Vyjma hepatomegalie mohou amyloidová depozita v játrech indukovat krvácivé projevy, protože na amyloid v játrech se vychytává koagulační faktor X [35].

Důvodů ke krvácivým projevům může být více. Případná depozita amyloidu v cévách způsobují purpuru a totéž způsobuje kryoglobulinémie II. typu při M-IgM [31,32].

Případů amyloidóz tvořených lehkými řetězci imunoglobulinů lambda či kappa a asociovaných s kompletní molekulou M-IgM existuje málo. Proto uvádíme zásadní poznatky s cílem podat obraz o frekvenci amyloidózy při gamapatii typu IgM, o jejích projevech a o prognóze nemocných. K dispozici jsou tři velké analýzy z USA.

 

Amyloidóza asociovaná s WM, analýza z Mayo Clinic, 1993

V letech 1968–1990 sledovali na Mayo Clinic v USA celkem 13 359 osob s kompletní molekulou monoklonálního imunoglobulinu. Z nich pouze 17 % (2 290) mělo typ IgM. V tom samém období diagnostikovali u 1 139 pacientů amyloidózu tvořenou lehkými řetězci imunoglobulinů, častěji lambda než kappa.

Z 1 139 pacientů s amyloidem mělo 50 (4 %) prokázáno jak přítomnost amyloidu, tak i kompletní molekulu M-Ig.

Z 2 290 osob s prokázaným M-IgM pouze 50 (2,2 %) mělo amyloidová depozita.

 

Počty orgánových poškození při AL-amyloidóze s přítomností kompletní molekuly M-IgM uvádí tab. 5. U 58 % pacientů byla koncentrace M-IgM menší než 15 g/l [36]. Amyloidóza jater byla diagnostikována u 7 (14 %); všichni pacienti měli hodnotou ALP > trojnásobek horního limitu. Amyloidovou kardiomyopatii mělo 44 % osob s M-IgM. V souboru všech amyloidóz byla frekvence amyloidové kardiomyopatie nižší, jen 27 % [36].

 

Amyloidóza asociovaná s WM, Mayo Clinic, 2022

V letech 2006 až 2015 bylo na Mayo Clinic sledováno celkem 1 174 pacientů s AL-amyloidózou, z nich u 75 (6 %) byla nalezena kompletní molekula M-IgM při symptomatické či doutnající WM, anebo při MGUS typu IgM. Typy orgánového poškození (tab. 5). Celkové přežití pacientů s AL-amyloidózou asociovanou s gamapatií typu IgM bylo jen 20,6 měsíce. U ostatních typů AL-amyloidóz, bez přítomnosti M-IgM, bylo celkové přežití 38,7 měsíce. Kratší přežití pacientů s IgM-amyloidózou autoři vysvětlovali menším počtem dosažených kompletních remisí a vysokým zastoupením pacientů s WM a amyloidovou kardiomyopatií [37].

 

Amyloidóza asociovaná s MW, Boston 2023

V Bostonském „University Amyloidosis Center“ v letech 2006 až 2022 vyšetřovali a léčili 49 pacientů s WM s depozity amyloidu [38]. Pouze u 10 (20 %) z nich byla současně diagnostikována WM a amyloidóza. U ostatních nemocných s WM byla amyloidóza zjištěna později. Medián intervalu mezi stanovením WM a diagnózou amyloidózy byl 3 měsíce. U 12 (16 %) pacientů byla amyloidóza rozpoznána po více než po 5 letech od prokázání WM. Léčebnou odpověď hodnotili jak dle míry poklesu FLC, tak dle míry poklesu M-IgM. V míře poklesu těchto ukazatelů aktivity nemoci byl nesoulad. Nestejnou míru poklesu kompletní molekuly M-IgM a klonálních FLC vídáme běžně i při léčbě našich pacientů s WM.

Byly dosaženy následující orgánové léčebné odpovědi: kardiální dosáhlo 67 % (n = 6/9), renální dosáhlo 52 % (n = 12/23) a hepatální dosáhlo 67 % (n = 2/3) pacientů.

Pacienti s hematologickou kompletní remisí (CR) či „very good partial remission – VGPR“ měli signifikantně vyšší počet orgánových odpovědí než ostatní pacienti. Medián bezpříznakového přežití byl 4,9 let a medián celkového přežití byl 7,3 let [38]. Udržovací léčba rituximabem prodlužovala přežití pacientů s amyloidózou při WM. Tato data spíše korespondují s daty celkového přežití pacientů s WM.

S těmito výsledky tří velkých analýz AL-amyloidóz asociovaných s M-IgM korespondují popisy případů či malých souborů pacientů z posledních let [39–41].

Jak časté je poškození ledvin v souvislosti s monoklonální gamapatií typu IgM?

Z četných popisů případů je známo, že WM může také poškozovat ledviny [42–44]. Prozatím pouze dvě velké studie analyzovaly frekvenci a formy poškození ledvin u pacientů s M-IgM. První velká analýza 1 391 pacientů, sledovaných v posledních 15 letech v Dana-Farber Cancer Institut v USA, byla zveřejněna v roce 2016 [45] (tab. 6). Z 1 391 pacientů mělo 265 pacientů poškozenou funkci ledvin. V 19 případech to byly malignity ledvin či močového měchýře. Biopsie ledvin byla provedena u 52 pacientů s podezřením na poškození ledvin související s M-IgM a u 44 pacientů byla souvislost prokázána. Procentově se tedy jednalo o 84 % pacientů s biopsií ledviny a o 3,2 % ze všech pacientů s WM. Nejčastější příčinou byly AL-amyloidóza, „monoclonal IgM deposition disease“, kryoglobulinémie a lymfoplazmocytární infiltrace ledviny [45].

Další analýza je opět z Mayo Clinic. V analyzovaném období měli 1 363 pacientů s WM, z nichž u 57 (4,2 %) byla provedena biopsie ledvin. Ve 47 (82 %) z 57 biopsií byla prokázána souvislost nefropatie a IgM gamapatie. To činí 3,4 % ze všech osob s M-IgM [46]. Frekvence poškození ledvin gamapatií typu IgM byla podobná jako v předchozí studii, kde to bylo 3,2 % [45]. Diverzita histologických forem poškození ledvin M-IgM a FLC je tak pestrá, že ji považujeme za vhodné vtěsnat do tab. 7. Klasifikace poškození ledvin uvedená v tab. 7 se přísně drží terminologie „The International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group“ [46], protože první autor této klasifikace Nelson Leung byl součástí týmu na Mayo Clinic [47,48]. Pokud jsou ledviny poškozené depozity M-IgM či FLC, tak je před provedením transplantace ledviny vhodné potlačit tuto chorobu, jinak dochází k recidivě nemoci v transplantované ledvině od dárce [49].

 

Makroglobulinóza

U IgM gamapatií – a WM speciálně – byla také popsána depozita tvořená kompletní molekulou M-IgM, která neměla charakter amyloidózy. Tento typ depozit byl nazván makroglobulinózou neboli „monoclonal immunoglobulin IgM deposition disease“. Jako první na kožní projevy makroglobulinózy upozornil v roce 1996 Lipsker, který se kožním projevům gamapatií dlouhodobě věnuje [50]. Tyto popisy se pak sporadicky objevují v literatuře až do současnosti. Vždy se však jedná jen o popisy kožních depozit. Za posledních 10 let je v databázi PubMed pouze 10 citací s tématem makroglobulinózy, někdy asociované i s depozity FLC, ale vždy jen kožní formy [51–55]. V literatuře lze nalézt popisy případů, u nichž došlo k poškození orgánů depozity kompletní molekuly monoklonálního imunoglobulinu typu IgM, která neměla charakter amyloidu. V těchto mimokožních případech se vžil název „Monoclonal Immunoglobulin IgM Deposition Disease – MIDD“ [42,56–59]. V tomto případě jde zřejmě o první popsaný případ hepatomegalie, způsobené depozity složené jak z kompletní molekuly M-IgM, tak i lehkých řetězců lambda v neamyloidové struktuře.

Diferenciálně diagnosticky u HCD (heavy chain disease) by však musela být detekována jen izolovaná molekula IgM bez lehkých řetězů. U hybridní amyloidózy IgM + lehký řetězec musí být detekována fibrilární konfigurace s typickou birefringencí a dichroizmem a sérovou amylodogenní P komponentou (serum amyloid P component – SAP). Při proteomickém vyšetření musí být naplněny podmínky „universal proteomic signature“ – UPS.

Protože zde byly dekovány celá molekula M-IgM a lehký řetězec lambda, nebyla detekována fibrilární konfigurace s typickou birefringencí/dichroizmem, SAP (obecně UPS), tak byla diagnóza uzavřena jako makroglobulinóza IgM + lehký řetězec lambda.

Uvedeným případem potvrzujeme přínos komplexní analýzy patologických depozit vč. hmotnostní spektrometrie [60]. Pozor, existují však také ložiskové formy amyloidu [61].

V našem případě se pacientka zpočátku soustředila na provedení transplantace ledviny od své dcery. I když jsme ji o problémech depozit v játrech informovali, bylo patrné, že dvě velmi závažné choroby jsou pro pacientu velký stresorem. Tyto problémy analyzuje kniha „Maligní choroba, psychika a stres“ [62]. Pacientka však tuto psychickou zátěž zvládla a nyní, protože byl odložen původní termín transplantace ledviny, nastoupí na standardní léčbu WM ve složení rituximab, bendamustin a dexametazon.

 

ZÁVĚR

Poškození depozity monoklonálního imunoglobulinu typu IgM či FLC může snadno uniknout časnému rozpoznání. Uvedená systémová komplikace, makroglobulinóza na podkladě těžkých a lehkých řetězců, diagnostikované WM může být stanovena pouze komplexním vyšetřením edukovaného týmu expertů s příslušným technickým vybavením hardwarem a softwarem. Proto jsme k popisu případu připojili přehled všech forem poškození. Chceme tak přispět k časné detekci.