Primární mediastinální velkobuněčný B-lymfom

Súhrn

Primární mediastinální velkobuněčný B-lymfom je agresivní nádorové onemocnění charakterizované rychlým nárůstem nádorové masy v předním mediastinu, vyskytující se u pacientů mladšího věku. V době imunochemoterapie je 5leté přežívání pacientů 80–90 %, přesto část pacientů časně relabuje do jednoho roku od ukončení terapie a prognóza těchto pacientů je neuspokojivá. Pro diagnostiku, stážování i monitoraci odpovědi na léčbu je v současné době široce využívána pozitronová emisní tomografie kombinovaná s výpočetní tomografií s využitím ¹⁸F-fluorodeoxyglukózy. Vyšetření má silný prognostický význam v době diagnózy, v průběhu léčby i po ukončení. Pro volbu terapie je zásadní zvážení snahy o maximální efektivitu a zároveň redukci rizika dlouhodobé toxicity. V terapii je v současné době používána standardní, na antracyklinech založená, imunochemoterapie (R-CHOP, DA-EPOCH-R), konsolidační radioterapie na reziduální nádorovou masu, případně vysocedávkovaná imunochemoterapie doprovázená autologní transplantací periferních kmenových buněk. K dispozici jsou pro terapii také nové léčebné modality (PD1 inhibitory, brentuximab vedotin či CAR-T buněčná terapie), k ověření jejichž efektivity přispívají probíhající klinické studie.

Klíčová slova:

radioterapie – pozitronová emisní tomografie – primární mediastinální velkobuněčný B-lymfom – imunochemoterapie

ÚVOD

Primární mediastinální velkobuněčný B-lymfom (PMBCL) je agresivní lymfom tvořící 2–4 % všech nonhodgkinských lymfomů [1]. Dříve byl považován za subtyp difuzního velkobuněčného B-lymfomu (DLBCL), ale vzhledem k charakteristickým diagnostickým znakům je samostatnou klinicko-patologickou jednotkou [2]. Souhrnná práce má za cíl shrnout poznatky v oblasti poznání biologických a molekulárních charakteristik PMBCL, nových možností kvantitativního hodnocení pozitronové emisní tomografie (PET), souhrn terapeutických možností a také využití nových molekul či buněčné terapie v léčbě pacientů s diagnózou PMBCL.

EPIDEMIOLOGIE

PMBCL je relativně vzácný typ nonhodgkinského lymfomu a přesné údaje o incidenci PMBCL nejsou snadno dostupné. Pouze jedna velká populační studie odhadovala výskyt PMBCL. Incidence byla vypočtena na základě skupiny více než 400 pacientů diagnostikovaných v letech 2001–2012 v USA, s výsledkem roční incidence onemocnění 0,4: 1 000 000 pacientů. Přesná incidence může kolísat v závislosti na specifické populaci a geografickém určení. Výskyt onemocnění je dle studie častější v mladším věku s maximem ve třetí až čtvrté dekádě (30–39 let) a častěji bývají postiženy ženy (v poměru k mužům 3: 1) [3].

PATOLOGICKÁ A MOLEKULÁRNÍ CHARAKTERISTIKA PMBCL

Předpokládá se, že původ nádorové buňky PMBCL pochází z B-lymfocytů thymu [4]. Morfologicky se jedná o difuzní proliferaci středně velkých až velkých B-lymfocytů. Fibróza detekovatelná pomocí retikulinu v okolí nádorových buněk vede typicky ke sklerotizaci. Nádorové buňky PMBCL jsou charakteristické polymorfními jádry a širokým lemem bazofilní cytoplazmy [5]. Příležitostně zastižená fokální nodularita, rozsáhlé nekrózy nádorové masy, shluky vícejaderných velkých buněk, vaskulární invaze a případně také přítomnost buněk připomínající buňky Reedové-Sternberga Hodgkinova lymfomu mohou vést k popisu tzv. grey zone lymfomu, onemocnění kombinujícího znaky PMBCL a klasického Hodgkinova lymfomu (cHL), bez možnosti jednoznačného určení diagnózy [6]. Z imunohistochemického hlediska exprimují buňky PMBCL antigeny B-lymfocytů jako CD19 (obr. 1D), CD20 (obr. 1B), CD22 a CD79a, dále CD23 a CD45, ale nejsou exprimovány povrchové imunoglobuliny. Ve zhruba 80 % případů je přítomna exprese CD30 (obr. 1C), nicméně imunohistochemické barvení je slabší a více heterogenní než u cHL či anaplastického velkobuněčného lymfomu (ALCL) [7]. Specifické markery, kterými lze odlišit PMBCL od DLBCL, jsou CD200, TRAF-1 a jaderný c-REL, k odlišení od cHL je potom specifická přítomnost exprese P63 a absence GATA3 [8–10]. Genetické změny u PMBCL se liší od genetického profilu DLBCL a jsou blíže specifickému genetickému profilu cHL. Jedním z podkladů pro strategii imunitního úniku tumoru je zmnožení genetického materiálu chromozomu 9 (9p24.1), zahrnující ve většině případů geny JAK2, PDL1 a PDL2 [11]. Aberace v oblasti tohoto lokusu vysvětlují zvýšenou expresi PDL1 a PDL2 genů u pacientů s PMBCL. Změny se vyskytují až u 70 % případů a pravděpodobně mohou ovlivňovat odpověď na terapii [12]. Tato genetická abnormalita vede k deregulaci JAK-STAT dráhy, vedoucí ke zvýšení exprese PDL1 a PDL2. Další známou mutací je mutace TNFAIP3 ovlivňující aktivaci NF-kB [13]. Tyto známé genetické abnormality jsou předmětem četných studií a blokace NF-kB, JAK-STAT dráhy či použití PDL1 protilátky k blokaci nadměrné exprese PDL1 a 2 jsou potenciálně terapeuticky využitelné [14]. Dostatečné genomické analýzy odhalující potenciální genetické markery pro stratifikaci rizika však stále chybí. Recentně publikovaná analýza spektra genetických alterací u 340 pacientů prokázala přítomnost mutací CD58 jako signifikantně negativní prognostický faktor, zatímco mutace genu DUSP2 naopak jako marker nízce rizikového onemocnění. Vzhledem k tomu, že dochází ke koregulaci mezi CD58 a PD-L1, je otázkou, zda zařazení inhibitorů kontrolních bodů (immune checkpoint inhibitorů) do první linie léčby může ovlivnit léčebnou odpověď u pacientů s PMBCL [15].

KLINICKÉ PROJEVY

Charakteristickým projevem PMBCL je rychle narůstající masa předního mediastina vedoucí často k syndromům z útlaku při kompresi velkých cév či dýchacích cest, projevující se kašlem, dušností, dysfagií, popřípadě plně projeveným syndromem horní duté žíly. Tyto projevy s rychlou progresí v řádu týdnů vedou k časné diagnostice a většina pacientů je diagnostikována již v klinickém stadiu I a II [16]. Onemocnění má často charakter choroby s nádorovou masou větší než 10 cm, infiltrující okolní tkáně (plíce, pleuru, hrudní stěnu či perikard). Postižení extranodálních tkání bývá raritní a je typičtější pro relaps onemocnění. Velmi vzácné je také postižení kostní dřeně. V éře imunochemoterapie (ICHT) je i přes agresivitu tohoto lymfomu úspěšnost léčby vysoká, 5leté přežití dosahuje 80–90 %, nicméně u části pacientů dochází k časnému relapsu již do jednoho roku od ukončení terapie a obvykle bývá v jiných, nezvyklých lokalitách jako v játrech, ledvinách či CNS. Prognóza těchto pacientů je poté špatná [3,17,18].

STANOVENÍ STÁDIA

V diagnostice, pro stážování i k monitoraci odpovědi na léčbu je v současné době používána pozitronová emisní tomografie kombinovaná s výpočetní tomografií (PET/CT) s využitím ¹⁸F-fluorodeoxyglukózy (FDG). Intenzita vychytávání ¹⁸F-FDG v nádorové mase na PET/CT vyšetření reflektuje metabolizmus glukózy u nádorových buněk i mikroprostředí, vč. procesů, jako jsou nekróza či apoptóza, a určuje metabolickou heterogenitu nádoru. Tato různorodost může potenciálně odrážet agresivitu tumoru, což již některé studie prováděné na solidních tumorech dokazují [19,20].

STANOVENÍ PROGNÓZY

Prognostické indexy

Pro diagnózu PMBCL není stanoven standardní prognostický systém. Prognostické faktory používané u lymfomů jako IPI či aaIPI nejsou pro PMBCL příliš vhodné vzhledem k mladšímu věku pacientů a lokalizaci onemocnění v mediastinu, vedoucí k nízkému výsledku IPI skóre [14,21]. V tomto ohledu však nachází své uplatnění FDG PET/CT.

FDG PET/CT

Dle dostupných zdrojů má silný prognostický význam a je využíváno v době diagnózy, v průběhu terapie i po ukončení léčby [22,23]. Základní vizuální hodnocení FDG PET/CT skenů využívá 5bodovou Deauvillskou škálu, která byla původně navržena pro cHL a DLBCL, a je založena na porovnání intenzity vychytávání FDG v patologických lézích s referenčním pozadím (krevní pool, játra). Za další potenciálně prognostické znaky lze považovat parametry objektivně měřitelné na PET/CT zobrazení (kvantitativní PET). Jsou jimi SUV_max (standardized uptake values – SUV), metabolický objem nádorové masy (metabolic tumor volume – MTV) a TLG (total lesion glycolysis), ale i metabolickou heterogenitu (MH) akumulace FDG (obr. 2) [24–26]. Cílem recentních studií je ověření, zda metabolické funkční parametry odvozené z vyšetření FDG PET/CT a případně jejich kombinace mohou přispět k určení prognózy a být využity v klinické praxi k detekci pacientů se špatnou prognózou, nereagujících na chemoterapii první linie. Již byly hodnoceny např. význam kombinace MTV a časné (průběžné – interim) PET/CT odpovědi u pacientů s DLBCL a prokázána silná prediktivní hodnota interim PET, zachycující skupinu pacientů se špatnou prognózou. U 147 pacientů s DLBCL byla stanovena cut-off hodnota MTV 396 cm³ a v kombinaci s hodnocením interim PET/CT pomocí Deauville skóre byla kohorta pacientů rozdělena do tří rozdílných prognostických skupin. Pětileté přežití bez progrese (progression-free survival – PFS) pacientů s MTV nižším než 400 cm³ bylo zaznamenáno u více než 90 %, zatímco 5leté PFS u pacientů s MTV při diagnóze nad 400 cm³ a DS 4–5 při interim PET bylo jen 29,7 % [27]. Obdobně byly hodnoceny parametry odvozené z PET vyšetření u pacientů s PMBCL ve studii International Extranodal Lymphoma Study Group (IELSG-26), zaměřující se na 103 pacientů, u kterých byly hodnoceny parametry PET závislé na metabolizmu lymfomu a jejich negativní prediktivní hodnota. Větší riziko progrese bylo asociováno s vysokým MTV a TLG, přičemž TLG byl silnější prediktor, nezávislý na stadiu choroby. Dlouhodobá odpověď byla výrazně lepší u pacientů s nízkým TLG (nižším než stanovená cut-off hodnota) ve srovnání s pacienty s vysokým TLG, 5leté celkové přežití (overall survival – OS) bylo 100 % vs. 80 % a 5leté PFS bylo 99 % vs. 64 %. Limitace rozsahu postižení u PMBCL na „bulky“ postižení mediastina kvantitativní vyšetření PET/CT zjednodušuje a může být snadněji reprodukovatelné bez technických obtíží ve srovnání s PET/CT vyšetřením diseminovaných nádorových chorob, a podporuje tak výsledky studie. Další výsledky studie IELSG-26 charakterizovaly metabolickou heterogenitu (MH) u téhož souboru pacientů s PMBCL. Metabolickou heterogenitu charakterizoval parametr AUC-CSH (plocha pod křivkou kumulativního SUV histogramu), kvantitativní index hodnotící heterogenitu vychytávání FDG, přičemž nižší hodnoty korespondují s vyšší MH [14]. Pacienti s progresí choroby či relapsem měli prokazatelně nižší AUC-CSH, korespondující s vyšší MH. Pětiletý PFS u pacientů s nízkou metabolickou heterogenitou byl 94 %, s vysokou MH poté 73 % a nebyla prokázána korelace MH s ostatními základními funkčními parametry PET/CT [28,29].

Volná nádorová DNA

V poslední době získává volná nádorová DNA (cfDNA – cell free DNA, ctDNA – circulating tumor DNA) stále větší pozornost jako potenciálně užitečný nástroj k diagnostice, určování prognózy a sledování pacientů s hematologickými malignitami. Je to také jednoduše dostupný zdroj DNA, který lze získat odběrem periferní krve jako tzv. tekutá biopsie (liquid biopsy). Její využití spočívá především v identifikaci somatických mutací, jejich klonální evoluce či v detekci mechanizmů rezistence nádoru k léčbě cytostatiky. Prognostický význam ctDNA posuzovala multicentrická studie s 217 pacienty s diagnózou velkobuněčného lymfomu, z nichž 24 mělo diagnózu PMBCL. Ve volné nádorové DNA u zařazených pacientů bylo detekováno více než 100 mutací potenciálně využitelných pro monitoraci základního onemocnění a přítomnost ctDNA byla prokázána u 98 % pacientů. Dále měla prognostický význam také hladina ctDNA před léčbou a její pokles po podání dvou cyklů terapie. Pacienti, u kterých došlo k poklesu dle stanovených parametrů o 2,5log, měli EFS (event free survival) v době sledování 24 měsíců 83 % vs. 50 % v první linií léčby, u relabovaných pacientů po podání salvage terapie dokonce 100 % vs. 13 %. Hladina ctDNA také korelovala s IPI a TMTV (total metabolic tumor volume) [30]. Profil mutací detekovatelných v cfDNA byl identifikován pomocí metody NGS (next generation sequencing – sekvenování nové generace), nejčastějšími mutacemi byly B2M (61 %), SOCS1 (61 %), GNA13 (44 %), STAT6 (44 %), NFKBIA (39 %), ITPKB (33 %) a NFKBIE (33 %). Škála detekovaných mutací odpovídala těm při vyšetření bioptického vzorku [31,32]. Využití cfDNA jednoznačně vyžaduje rozsáhlejší studie k potvrzení prognostického významu a před zavedením do běžné klinické praxe také standardizaci použití této metody.

TERAPIE

Odpověď na terapii je u pacientů s PMBCL obecně velmi dobrá, nicméně stále není stanoven optimální indukční režim ICHT. Správná volba terapie první linie a odpověď na tuto léčbu je však u diagnózy PMBCL zásadní. Salvage záchranné režimy podávané pro recidivu či progresi onemocnění mají omezenou účinnost a na základě toho lze říct, že je snahou vyléčit onemocnění pomocí terapií první linie. Možnosti při volbě terapie první linie zahrnují volbu cytostatického režimu, vč. nyní již standardního podání rituximabu, zvážení vysoce dávkovaných chemoterapeutických režimů, konsolidační radioterapii na zbytkovou mediastinální masu a zohlednění potenciální role parametrů interim FDG PET/CT pro případnou eskalaci terapie v průběhu léčby při nedostatečné odpovědi na první cykly podané terapie. S ohledem na průměrný věk výskytu PMBCL je důležité najít rovnováhu mezi volbou dostatečně účinné terapie a zároveň maximálně eliminovat dlouhodobou toxicitu u této mladé populace pacientů. Dlouhodobý nedostatek studií pro pacienty s diagnózou PMBCL plyne z malého počtu nemocných s tímto raritním subtypem nonhodgkinského lymfomu a výsledná data nejsou dostatečná pro určení jednoznačného terapeutického postupu a zlepšení léčebné odpovědi pacientů, především s relabujícím refrakterním PMBCL (R/R PMBCL), kde zůstává prognóza špatná navzdory novým možnostem terapie.

1. Terapie první linie

V éře před rituximabem, považovaném jako zásadní milník v terapii PMBCL, byly k terapii používané na antracyklinech založené režimy CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison) a V/MACOP-B (etoposid/methotrexát, doxorubicin, cyklofosfamid, vinkristin, prednison, bleomycin), případně doplněné o radioterapii mediastina. Optimální volba terapie nebyla jednoznačně dána pro absenci randomizovaných studií. Jednou z retrospektivních studií však byla italská multicentrická studie, do které bylo zařazeno 138 pacientů s PMBCL, 43 pacientů bylo léčeno CHOP režimem a 95 pacientů režimem MACOP-B/VACOP-B, CR byla 51 % ve skupině CHOP a 80 % ve skupině MACOP-B/VACOP-B. Dle výsledků protokoly MACOP-B/VACOP-B pozitivně ovlivňovaly celkové přežití pacientů ve srovnání s CHOP. Studie také prokázala delší přežití u pacientů, kteří dosáhli CR a následně podstoupili konsolidační radioterapii [33]. Druhou významnou studií byla mezinárodní retrospektivní studie IELSG, která hodnotila výsledky léčby u 426 pacientů s PMBCL. Bylo zahrnuto 105 pacientů s podáním terapie první generace (CHOP, CHOP like režimy), 277 pacientů s terapií třetí generace MACOP-B/VACOP-B a skupina 44 pacientů s podáním vysocedávkované chemoterapie s navazující autologní transplantací periferních kmenových buněk (ASCT). U většiny pacientů ve studii byla indikována radioterapie. Výsledky ukázaly, že kompletní odpověď byla podobná mezi podskupinou pacientů léčených intenzivnějšími režimy a konvenčními režimy CHOP, ale míra relapsů po 3 letech byla významně nižší ve skupině léčené terapií třetí generace (12 % vs. 23 %). Předpokládané 10leté OS a PFS byly 71 vs. 44 % a 67 % vs. 34 %. Tyto studie naznačily převahu využití chemoterapie třetí generace nad terapií první generace. Kromě toho byla zhodnocena role radioterapie pro dosažení CR u pacientů s PR [34]. Přidání rituximabu k chemoterapeutickým režimům, především R-CHOP, zlepšilo efektivitu podávané terapie, nicméně převážná většina pacientů s tímto režimem absolvovala konsolidační radioterapii s rizikem kardiovaskulární toxicity a sekundárních malignit. Potřeba dat srovnávajících efektivitu terapeutických režimů bez nutnosti použití radioterapie byla žádoucí. Efektivita terapie DA-EPOCH-R bez nutnosti použití radioterapie byla potvrzena prospektivní studií studii fáze 2 National Cancer Institute (NCI), byl prokázán velmi příznivý výsledek přidání rituximabu k dávkově upravenému etoposidu, doxorubicinu, cyklofosfamidu, vinkristinu a prednisonu (režim DA-EPOCH-R) u 51 pacientů bez použití radioterapie. Celkem 48 pacientů dosáhlo CR (94 %) s 3letým EFS a OS 93 a 97 % [35]. U vysoce rizikových pacientů bylo podání R-CHOP asociováno s častějším výskytem primárně refrakterní choroby a potřeba dostupných dat hodnotících intenzivnější režimy vzrostla. Jednou z retrospektivních studií je multicentrická studie autora Giulino-Roth a kol., zahrnující 156 pacientů léčených režimem DA-EPOCH-R, která prokázala 3leté PFS u 86 % pacientů a celkové přežití v 95,4 %. Kompletní odpovědi dosáhlo 75 % pacientů (Deauville 1–3 dle PET/CT) [36]. Dále jsou dostupná data z porovnávacích studií režimů R-CHOP a DA-EPOCH-R, ne všechny studie však prokázaly jednoznačnou převahu DA-EPOCH-R v efektivitě terapie. Použití konsolidační radioterapie bylo dle dostupných dat častější v kombinaci s režimem R-CHOP, navzdory dlouhodobým rizikům s radioterapií spojených, zatímco použití režimu DA-EPOCH-R častěji vedlo k vynechání konsolidační radioterapie. Naopak se s použitím tohoto režimu pojil větší výskyt komplikací spojených s vlastním podáním ICHT, např. febrilní neutropenie [37,38]. Z dostupných dat vyplývá, že jednoznačně preferovaný režim pro terapii první linie je stále předmětem debat, ale snaha o vynechání konsolidační radioterapie vede často k volbě režimu DA-EPOCH-R (tab. 1).

2. Radioterapie

Reziduální mediastinální masy jsou u pacientů s PMBCL častým nálezem. Navzdory radiosenzitivitě PMBCL, díky které může konsolidační radioterapie významně zlepšit kurativní efekt, je role této léčebné modality diskutabilní. Při indikaci konsolidační radioterapie je nutné brát v potaz pozdní toxicitu (kardiotoxicita, sekundární nádorová onemocnění, např. karcinom prsu), a to především s ohledem na věkovou skupinu pacientů, kterou onemocnění postihuje. Dříve byla konsolidační radioterapie běžně indikována u všech pacientů s PMBCL, v současnosti je standardem spíše individuální indikace radioterapie na základě výsledku finálního PET/CT tak, aby byla indikována u pacientů, kteří z ní mohou více profitovat. Na základě několika analýz již víme, že výsledek finálního PET/CT úzce souvisí s očekávaným přežitím pacienta a je vhodným nástrojem pro výběr kandidátů k zahájení konsolidační radioterapie. Studie IELSG26 (International Extranodal Lymphoma Study Group) byla prvním pokusem o validaci PET/CT skenu v restážování PMBCL po dokončení ICHT. Pozitivita PET definovaná na základě porovnání akumulace FDG v lymfomových ložiscích s vychytáváním v játrech (pětibodová Deauvillská škála) vyčlenila skupiny pacientů s vysokým a nízkým rizikem relapsu onemocnění [39]. Také navazující studie IELSG37 zahrnovala 530 pacientů léčených 6 cykly ICHT, s následným provedením finálního PET/CT s použitím Deauvillské škály. Pacienti, kteří dosáhli kompletní metabolické remise (Deauville 1–3), byli randomizováni do dvou ramen, do ramene s radioterapií mediastina v celkové dávce 30 Gy a do ramene k observaci. Přežití bez progrese po 30 měsících bylo 98,5 % v rameně s radioterapií a 96,2 % v rameně s observací. Pětileté celkové přežití bylo totožné, 99 % pro obě ramena [40]. Po podání R-CHOP dosahují i pacienti s hodnocením Deauville 3 více než 90 % dlouhodobé remise onemocnění i bez podání konsolidační radioterapie [41]. Pacienti, kteří však po podání ICHT nedosáhli dle finálního PET/CT vyšetření kompletní metabolické odpovědi (Deauville 4–5), mají riziko relapsu onemocnění vyšší. Vynechání konsolidační radioterapie je dle dostupných dat možné také u pacientů léčených intezivnější ICHT. U pacientů s hodnocením finálního PET/CT Deauville 4–5 po podání DA-EPOCH-R nedošlo k progresi onemocnění i bez indikace konsolidační radioterapie [35]. V našich podmínkách tyto výsledky podporuje analýza pacientů s PMBCL zařazených do českého registru nehodginských lymfomů NiHiL, kde bylo analyzováno 230 pacientů léčených ICHT, především R-CHOP, popřípadě R-CHOEP (DA-EPOCH-R). Celkem 174 pacientů (75,7 %) dosáhlo PET negativní remise po podání ICHT, z nichž 68 pacientů (39,1 %) bylo indikováno ke konsolidační radioterapii, 106 pacientů bylo observováno. S mediánem sledování 6 let došlo ve skupině PET negativních pacientů k rozdílu v PFS 95 % u pacientů po RT vs. 85,3 % u observovaných pacientů, v OS však rozdíl nebyl (94,5 vs. 92,1 %). Tyto výsledky potvrdily možnost vynechání konsolidační radioterapie u pacientů s kompletní metabolickou remisí na PET/CT vyšetření [42].

3. CNS profylaxe

Pro postižení CNS u pacientů s PMBCL jsou dostupná pouze velmi limitovaná data a rizikové faktory spojené s postižením CNS nejsou jednoznačně definovány. Možnost využití prognostického skóru CNS IPI, který je využívaný pro DLBCL, nebyla pro PMBCL validována [43]. Podle retrospektivních studií se vyskytuje CNS relaps u přibližně 2 % pacientů. Ve starší retrospektivní studii zahrnující 100 pacientů byl relaps v CNS potvrzen u 2 % pacientů léčených R-CHOP +/– RT a u 4,4 % léčených režimem CHOP +/– RT bez rituximabu [44]. U 564 pacientů léčených ICHT v éře rituximabu byla hodnocena incidence relapsu, vliv volené terapie první linie i prognostický faktor CNS IPI, běžně používaný ke stratifikaci rizika u DLBCL. Pouze 17 pacientům z 564 (3 %) byla podána CNS profylaxe. S mediánem sledování 55 měsíců byl CNS relaps prokázán u 8 pacientů a vždy se jednalo o izolovaný relaps v CNS. Kumulativní incidence CNS relapsu v průběhu 2 let byla 1,47 % a nebyla ovlivněna volbou režimu první linie (R-CHOP vs. DA-EPOCH-R). Vyšší riziko relapsu bylo u pacientů s postižením ledvin či nadlevin. Prognostický faktor CNS IPI byl prediktivním faktorem pro CNS relaps, avšak především z důvodu postižení ledvin či nadledvin jako položky při výpočtu tohoto prognostického faktoru [45]. Použití CNS profylaxe u pacientů s PMBCL není v současnosti plošně doporučováno. Diskutabilním je stále podání vysocedávkovaného methotrexátu jako profylaxe relapsu v CNS u velkobuněčných lymfomů obecně. Podle nejnovějších dat u rozsáhlé kohorty pacientů s vysoce rizikovým DLBCL a HGBL (high grade B lymphoma) nebylo podání vysocedávkovaného methotrexátu asociováno s významnou redukcí rizika progrese onemocnění v CNS [46]

4. Terapie relabujícího/ refrakterního onemocnění

V éře ICHT je úspěšnost léčby i přes agresivitu tohoto lymfomu vysoká, 5leté přežívání dosahuje až 80–90 %, nicméně u části pacientů dochází k časnému relapsu již do jednoho roku od ukončení terapie a prognóza těchto pacientů je špatná [31]. Relaps, pokud nastane, je většinou časný – do jednoho roku od ukončení terapie – a obvykle bývá v jiných, nezvyklých lokalitách jako v játrech, ledvinách či CNS [18]. Recidiva onemocnění po dosažení celkové remise onemocnění po první linii terapie je nižší než u DLBCL, což je pravděpodobně dáno také časnější diagnostikou PMBCL a mladším věkem pacientů. Ačkoliv je prognóza pacientů s časně relabovaným či refrakterním onemocněním špatná, celkové přežití pacientů zlepšují standardní záchranné režimy (R-EDHAP, R-ICE) následované ASCT, která je považována za standardní léčbu u relabujícího/refrakterního PMBCL [47]. Pro pacienty s refrakterním onemocněním nereagujícím na podání intezivní terapie následované ASCT je další možností alogenní transplantace periferních kmenových buněk, která má kurativní potenciál, avšak s nezanedbatelným rizikem vysoké morbidity a mortality [48,49]. Významnou roli hraje také radioterapie, pokud nebyla indikována již v první linii léčby (tab. 2).

4.1. Kazuistika pacientky s R/R PMBCL léčené alogenní transplantací

V lednu 2017 byl 22leté pacientce diagnostikován PMBCL. Imunohistochemicky byla potvrzena pozitivita LCA, CD20, CD23, MUM1, bcl-2 i bcl-6, proliferační aktivita dosahovala 80 %, c-myc bylo negativní. V bioptických vzorcích byly popsány morfologicky proužky nádorové tkáně tvořené středně velkými a velkými buňkami s objemnou cytoplazmou a ovoidními nukleoly. Stážovací PET/CT prokázalo akumulaci FDG v měkkotkáňové mase mediastina, zasahující do levého hemithoraxu o velikosti 14 × 9 × 20 cm s SUV_max 26,0, komprimující cévní svazky, dále popsán vlevo fluidothorax (obr. 3A, B). Nemocná zahájila intenzivní ICHT tzv. sekvenčním protokolem, celkem podány 3 cykly R-PACEBO (rituximab, cyklofosfamid, adriablastina, etoposid, prednison), 1 cyklus R-IVAM (rituximab, cytarabin, etoposid, cyklofosfamid, metotrexát), 1 cyklus R-HAM (rituximab, cytarabin, adriablastina). Terapie sekvenčním protokolem byla doplněna ASCT. Den +100 bylo standardně provedeno restážovací PET/CT, hodnoceno jako PET pozitivní parciální remise (5 dle Deauvillské škály). Dle dostupných dat by časná salvage chemoterapie byla neúčelná, proto bylo rozhodnuto o radioterapii jako o jediné potenciálně kurativní možnosti. Vzhledem k věku, lokalizaci tumoru a riziku pozdních následků terapie byla po konzultaci s radiačním onkologem zvolena protonová radioterapie, v celkové dávce 50 Gy. Pro velice suspektní progresi onemocnění realizováno PET/CT časně po dokončení radioterapie, potvrzující progresi onemocnění mimo ozařované pole. Popsána částečná regrese měkkotkáňové masy, avšak popsána nová mnohočetná FDG avidní ložiska na pleuře. Provedena rebiopsie pod CT kontrolou a promptně zahájena intenzivní salvage terapie 3 cykly R-EDHAP. Pacientka indikována k alogenní transplantaci, v registru dárců nalezen nepříbuzenský dárce se shodou 10/10. Po přípravném režimu Flu+Mel (100) + TG provedena v červnu 2018 alogenní transplantace periferních kmenových buněk (aloTKB). Den +32 po aloTKB byla provedena kontrolní sternální punkce, potvrzen 100% chimérizmus dárcovského štěpu. Pacientka dále sledována v ambulantním režimu, klinicky stabilizována, bez známek reakce štěpu vůči hostiteli (GvHD), s postupnou redukcí imunosuprese cyklosporinu A. V den +100 po převodu štěpu bylo provedeno restážovací PET/CT, kde byla popsána akumulace glukózy při okraji zbytkové tkáně předního mediastina vlevo (Deauville 4), nicméně ve srovnání s předchozími snímky popsána jednoznačná regrese nálezu, reziduální nález v oblasti předního mediastina spíše nenádorové etiologie (protrahované poradiační změny) (obr. 3C, D). Potransplantační období nadále bez známek progrese onemocnění či projevů GvHD. Pacientka je aktuálně 63 měsíců v kompletní remisi. V současné době by v terapii této pacientky byl vzhledem k dostupnosti nových terapeutických možností pravděpodobně volen jiný postup (CAR-T terapie).

4.2. PD-1 inhibitory

Specifickými genetickými abnormalitami jsou u PMBCL, podobně jako u cHL, změny 9p24. Deregulace JAK-STAT dráhy, ke které tato změna vede, způsobuje nadměrnou expresi PDL1 a PDL2 receptoru. Pembrolizumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti receptoru programované buněčné smrti PD-1. Možnost využití a efektivita pembrolizumabu byla hodnocena studií KEYNOTE-013 a KEYNOTE-170. Do studie KEYNOTE-013 byli zařazeni pacienti s R/R velkobuněčnými lymfomy, vč. 21 pacientů s R/R PMBCL a s mediánem 3 předchozích linií léčby. Celkové odpovědi na léčbu (ORR) dosáhlo 48 % pacientů, kompletní remise (CRR) pak 33 % (medián sledování 29 měsíců) [50]. Efektivitu a bezpečnost pembrolizumabu hodnotila také fáze 2 studie KEYNOTE-170 u 53 pacientů s R/R PMBCL, kteří nebyli vhodní k ASCT nebo u nich došlo po ASCT k progresi. Celkové odpovědi na léčbu (ORR) v této studii dosáhlo 41,5 % pacientů, 20,8 % kompletní remise a 20,8 % parciální remise. Medián PFS byl 4,3 měsíce a medián OS 22,3 měsíce. I po čtyřletém sledování dosahují výsledky terapie pembrolizumabem slibné efektivity za současně přijatelné toxicity [51].

4.3. Brentuximab vedotin

Brentuximab vedotin, konjugát antiCD30 monoklonální protilátky a účinného cytostatika schválený k terapii R/R cHL a ALCL, má potenciální využití v terapii PMBCL. Exprese CD30 je u cca 80 % PMBCL prokázána, ale bývá nízká. Ve studii testující účinnost brentuximab vedotinu u 49 pacientů s relabujícími refrakterními B-nonhodgkinskými lymfomy, kam bylo zahrnuto také 6 pacientů s PMBCL, byla celková léčebná odpověď ORR pouze 17 %. Dle výsledků studie také nebyla prokázána korelace výsledků s kvantitativním hodnocením exprese CD30 na nádorových buňkách [52]. V další studii schválené Italian Lymphoma Foundation bylo dalších 15 pacientů léčeno samostatně podávaným brentuximab vedotinem s výsledkem celkové léčebné odpovědi ORR u 13,3 % pacientů, 2 pacienti dosáhli PR, 1 pacient SD a u 12 pacientů byla prokázána progrese choroby [53]. Výsledky studií hodnotící samostatné podávání BV nebyly příliš uspokojivé, proto bylo hodnoceno také podávání brentuximab vedotinu v kombinaci s ICHT. V jedné ze studií byl 29 neléčeným pacientům s CD30 pozitivními nonhdogkinskými lymfomy podán brentuximab vedotin v kombinaci s ICHT R-CHP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin a prednison) s výsledkem 100 % celkové léčebné odpovědi, 86 % pacientů dosáhlo CR a 14 % pacientů PR, s 2letým PFS 85 % a OS 100 % [54]. Fáze 2 studie CheckMate 436 analyzovala podání kombinace brentuximab vedotinu a PD-1 inhibitoru nivolumabu u 30 pacientů s R/R PMBCL po podání více jak 2 linií léčby. Zařazení pacienti dostávali nivolumab v dávce 240 mg a BV v dávce 1,8 mg/kg každé 3 týdny do progrese nebo výskytu toxicity. V době sledování 11,1 měsíce bylo celkové přežití 73 %, s dosažením kompletní remise u 43 % pacientů [55].

4.4. CAR-T buněčná terapie

Nadějnou terapeutickou modalitou v současné době je CAR-T buněčná terapie, která významně změnila léčebný přístup k pacientům s relabujícími refrakterními nonhodgkinskými B-lymfomy. Pacienti s PMBCL byli také zařazeni do registračních studií ZUMA-1 pro axikabtagen ciloleucel (axi-cel) a TRANSCEND NHL 001 pro lisokabtagen maraleucel (liso-cel). Do studie JULIET pro tisagenlekleucel (tisa-cel) pacienti s PMBCL zařazeni nebyli. Výsledky studie ZUMA-1 (axi-cel) s kohortou 111 pacientů převážně s R/R DLBCL, transformovaným folikulárním lymfomem (FL), a s 24 pacienty s diagnózou PMBCL ukazovaly při mediánu sledování 63,1 měsíce celkovou odpověď (ORR) 83 %, 58 % pacientů dosáhlo CR. Studie TRANSCEND NHL 001 (liso-cel) hodnotila účinnost terapie u 256 pacientů, z nichž bylo 15 PMBCL, s celkovou odpovědí ORR 83 % a kompletními remisemi v 53 %. Příznivé výsledky liso-celu byly potvrzeny také ve studii TRANSFORM, která porovnávala podání liso-celu a standardní salvage chemoterapie (standard of care – SOC) ve druhé linii u pacientů s R/R NHL. Po 18 měsících bylo celkové přežití pacientů po podání liso-celu 73 %, zatímco u pacientů se SOC 54 % [56,57]. Z hlediska bezpečnostního profilu a toxicity byly nejčastějšími nežádoucími účinky syndrom z uvolnění cytokinů (cytokine release syndrome – CRS) až u 93 % pacientů a neurologické potíže u 64 % pacientů ve studii ZUMA-1. Na základě výsledků těchto studií byl axi-cel a liso-cel schválen k terapii relabujících refrakterních velkobuněčných B-lymfomů vč. PMBCL. Již byly reportovány dlouhodobé výsledky léčby CAR-T lymfocyty ve studii ZUMA-1. Pětileté celkové přežití léčených pacientů dosáhlo 43 %. U pacientů, kteří dosáhli kompletní remise, pak 64 %. Tato data prokazují dlouhodobou odpověď na léčbu u pacientů s refrakterními velkobuněčnými lymfomy [58].

4.5. Bispecifické protilátky

Kromě CAR-T terapie patří mezi nové imunoterapeutické přístupy v léčbě R/R nonhodgkinských lymfomů také bispecifické protilátky (bispecific antibodies – BsAbs). Mechanizmus účinku bispecifických protilátek spočívá ve schopnosti vázat dva různé antigeny, CD3 na T-lymfocytech a CD19 nebo CD20 na maligních B-lymfocytech. Po navázání na antigen buňky imunitního systému a nádorové buňky současně dojde k rozpoznání nádorového antigenu a spuštění imunitní kaskády vedoucí k destrukci nádorové buňky. Mezi protilátky cílené na CD20 antigen patří preparáty epcoritamab, glofitamab, odronextamab a mosunetuzumab. Recentní studie prokázaly účinnost bispecifických protilátek v terapii R/R nonhodgkinských lymfomů. Do kohort byli v menším počtu zařazeni také pacienti s PMBCL, a bispecifické protilátky tak mají slibnou účinnost také u pacientů s PMBCL, ač současná data zatím nejsou dostatečná [59–61].

4.6. Kazuistika pacienta s R/R PMBCL po léčbě CAR-T buněčnou terapií

PMBCL byl u tohoto doposud zcela zdravého pacienta diagnostikován v lednu 2021 ve věku necelých 24 let. Vstupně šlo o klinické stadium IV, s rozsáhlou masou horního mediastina o velikosti 15 × 8 × 7 cm, útlakem horní duté žíly, lymfadenopatií axil, nadklíčků, plicních hilů, infiltrací plíce a jater. První linii chemoterapie zahájil dvěma cykly R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison), po kterých došlo k progresi onemocnění se syndromem horní duté žíly. Druhá linie zahrnovala jeden cyklus chemoterapie R-ESHAP (rituximab, etoposid, methylprednisolon, cytosinarabinosid, cisplatina) a jeden cyklus R-ICE (rituximab, ifosfamid, karboplatina, etoposid) s následným odběrem autologních periferních krvetvorných kmenových buněk pro ASCT. Tu však nebylo možné provést z důvodu další progrese onemocnění. Třetí linie léčby obsahovala nivolumab a brentuximab vedotin, opět však bez efektu.

Po 5 měsících od diagnózy a třech neúspěšných liniích intenzivní ICHT byl pacient indikován k léčbě CAR-T lymfocyty (axi-cel). Po odběru mononukleárních buněk byla jako překlenující léčba podána chemoterapie R-GemOx (rituximab, gemcitabin, oxaliplatina) a radioterapie mediastina v celkové dávce 35 Gy, na které došlo pouze ke stabilizaci onemocnění. Mezi projevy nemoci v této době patřily výrazné bolesti hrudníku (intenzita 6/10), subfebrilie, suchý kašel a nechutenství, celkový výkonnostní stav stupně 2 dle ECOG.

CAR-T terapie axi-cel byla podána v červenci 2021 po lymfodeplečním přípravném režimu FluCy (fludarabin, cyklofosfamid). CRS se objevil záhy poté, projevil se však pouze febriliemi (stupeň 1), které byly zvládnuty antipyretiky, nasazením empirické ATB léčby a jedné dávky tocilizumabu. Další potíže se již nevyskytly a pacient mohl být po 20 dnech propuštěn do ambulantní péče.

Následně došlo k pozvolnému, ale výraznému zlepšení stavu, zcela vymizely bolesti hrudníku a kašel, zlepšila se chuť jídlu, pacient přibral na váze, také výkonnostní stav se zlepšil na stupeň 1 dle ECOG. První restážovací PET/CT po 2 měsících ukázalo parciální regresi velikosti i metabolické aktivity lymfomových mas. Po 9 měsících od CAR-T bylo v březnu 2022 dosaženo kompletní metabolické remise s FDG neavidním reziduem.

Při poslední kontrole v listopadu 2023 (28 měsíců po podání CAR-T) je pacient ve výborném klinickém stavu, bez příznaků onemocnění, laboratorně v normě, výkonnostní stav 0 dle ECOG, trvá kompletní remise onemocnění. Po celou dobu sledování se neobjevily žádné infekční ani jiné komplikace.

ZÁVĚR

PMBCL je méně častý typ agresivního B buněčného lymfomu, postihující mladší populaci pacientů, častěji ženy. Pro volbu terapie je zásadní snaha o maximální efektivitu a zároveň redukci rizika dlouhodobé toxicity. V terapii první linie je v současné době používána standardní, na antracyklinech založená, ICHT (R-CHOP, u rizikových pacientů pak režim DA-EPOCH-R), následovaná ASCT či konsolidační radioterapií na reziduální nádorovou masu. Zásadní je využití zobrazovacího vyšetření FDG PET/CT ke zhodnocení léčebné odpovědi a indikaci konsolidační radioterapie. Vysocedávkovaná intenzivní chemoterapie doplněná ASCT je standardní volbou terapie (SOC) relabujícího či refrakterního PMBCL, lepší data ve srovnání se SOC však prokázala terapie CAR-T lymfocyty. Pro diagnózu PMBCL je však prozatím schváleno podání axi-celu (Yescarta®) u R/R PMBCL ve třetí a další linii léčby. Nadějí pro pacienty je časné schválení použití liso-celu (Breyanzi®) v ČR s indikací ve 2. linii léčby. Také analýzy pro nové léčebné modality již přinesly limitovaná příznivá data, nicméně další prospektivní studie a delší doba sledování pacientů jsou nezbytné pro hodnocení jejich efektivity.