CHEMOTERAPIE KARCINOMU PENISU

Súhrn

Karcinomy penisu patří vzhledem k nízké incidenci (méně než 0,5 % ze všech nádorových onemocnění mužů) mezi raritní. Významnými rizikovými faktory jsou fimóza a ne­dos­ta­tečná hygiena. Naopak cirkumcize v dětství má prokazatelný ochranný vliv. U více než 95 % postižených histologicky prokážeme dlaždicobuněčný karcinom. Stadia I a II jsou obvykle kurabilní, a to jak chirurgickými ablacemi, tak i orgán šetřícími technikami (brachyterapie, laserablace apod). Přežití pacientů závisí na uzlinovém postižení (N+). Pacienti bez klinicky pozitivního uzlinového postižení profitují z lymfadenektomie u infiltrujících nádorů (> T2), vysokého gradu nádoru a prokázané cévní invaze. Lymfa­de­nek­to­mie hmatných uzlin obvykle následuje po minimálně 4–6týdenním podávání antibiotik. Úloha chemoterapie, jak adjuvantní, tak i neoadjuvantní, popř. primární u generalizova­ných onemocnění, je v současné době hodnocena v prospektivních klinických studiích.

KLÍČOVÁ SLOVA:
karcinom penisu, chemoterapie, dlaždicobuněčný karcinom, cirkumcize

EPIDEMIOLOGIE

Ročně je v Evropě diagnostikováno při­bližně 4 000 onemocnění, tzn. méně než 0,5 % všech nádorových onemocnění. V evropské populaci nedosahuje standar­dizovaná incidence 1/100 000 mužů. Některé regiony v Evropě zaznamenávají incidenci větší - Malta, některé části Španělska, Neuchatel ve Švýcarsku a Hauth Rhin ve Francii. Věková distribuce dosahuje maxima po 70. roce, více než 60 % všech onemocnění nalezneme u mužů starších 65 let. Incidence karcinomu penisu v posledních dvou dekádách mírně narůstá.

5leté přežití je v evropské populaci na úrovni 69 %. Ve východoevropských ze­mích, zejména v České Republice a Polsku nedosahuje 5leté přežití 50 %, v Holand­sku, Švédsku, Itálii, Španělsku a Anglii přesahuje 70 % [1]. Pacient s pozitivními uzlinami nedosáhne 5letého přežití.

RIZIKOVÉ FAKTORY A EPIDEMIOLOGIE

U mužů, kteří nepodstoupili cirkumcizi, je výskyt karcinomu penisu běžnější, než u židovské i muslimské populace s obříz­kou provedenou v dětství, u níž je naopak extrémně vzácný. Až u 25 % mužů s karcinomem penisu v anamnéze zjistíme problémy s fimózou. Předpokládáme iritační vliv smegmatu, ale jednoznačný specifický kancerogen, odpovědný za tvorbu malig­níh­o růstu, nebyl zatím identifikován. Nedostatečná hygiena vede ke vzniku karcinomu penisu nahromaděním smegmatu a dalších iritačních sloučenin. Možným významným etiologickým agens je infekce high risk HPV, sérotypy 16 a 18. Na rozdíl od cervikálních karcinomů, u nichž nachá­zíme souvislost s HPV infekcí až v 95 %, u karcinomu penisu je to v 30–60 %. Dalšími možnými rizikovými faktory jsou potenciální prekancerózy - lichen scleroticus at atroficus, balanopostitis, léčba psoralenem a PUVA–zářením. Jako u mnoha jiných nádorových lokalizacích je prokazatelná souvislost mezi vznikem nádoru a kouřením. Není závislost na sexuálním chování jedince, možná je souvislost s STD (sexually transmitted diseases) - HPV infekcí.

HISTOPATOLOGIE

Histopatologicky a klinicky lze prokázat typické premaligní léze, jako leukoplakie, balanitis xerotica obliterans (lichem scleroticus at atroficus) a Buschkeho-Loewen­steinův karcinom (HPV 16). Typické pre­­kancerózy - karcinoma in situ - erytroplasia Quyeratova a Bowenova choroba se liší lokalizací na zevním genitálu. Intra­epi­te­liální Queyratův karcinom postihuje kůži na glans a prepuciu. Bowenova choroba přechází v invazivní karcinom v 5–10 % a postihuje především corpus penis, kůži skrota a perinea. Morbus Queyrat je příčinou karcinomu až ve 33 %. [2]. Podle ICD-O (International Classification of Di­sea­ses of Oncology) jsou klasifikovány subtypy:

• dlaždicobuněčný karcinom 8070/3
• sarkom 8800/3
• melanom 8720/3
• bazaliom 8090/3
• lymfom 9590/3

Přibližně 95 % všech karcinomů pe­ni­su přestavuje spinocelulární (dlaždico­bu­něč­ný) karcinom. Klasifikace TNM hodnotí výhradně spinocelulární karcinom. Stejně tak i postupy a hodnocení léčby se vztahují k tomuto typu karcinomu. Spinocelulární karcinom nacházíme ve dvou podobách, a to rostoucí exofyticky a endofyticky. Masivní polypoidní masy a dobře diferencovaný karcinom je ve většině případů exofyticky rostoucí nádor, pouze raritně postihuje corpus penis. Naopak endofy­ticky rostoucí karcinom je spojen se špatnou diferenciací, vede k infiltraci tkání a ulceracím. Karcinomy penisu bývají roz­dělovány do 4 skupin: povrchově se šířící, s vertikálním růstem, verukózní a mnoho­četný. Postižení uzlin závisí i na typu růstu nádoru. U nejčastějšího nádoru s povrcho­vým šířením nalezneme pozitivní uzliny přibližně ve 40 % případů, u nádoru s vertikálním růstem až v 80 % případů.

Nádorové onemocnění penisu klasifikujeme podle TNM–klasifikace, v klinic­ké pra­xi se uplatňuje i Jacksonova klasifikace.

Klasifikace podle Jacksona

stadium I postižení ohraničené na glans a preputium

stadium II postižení corpus penis nebo kavernózních těles

stadium III operabilní ingvinální uzliny

stadium IV invaze okolních struktur nebo inoperabilní ingvinální uzliny

DIAGNOSTIKA

Kožní nádory jsou dobře přístupné pro fy­zikální vyšetření. Ke stanovení diagnózy je nezbytná kožní biopsie s histopatologic­kým průkazem. Zobrazovací metody vy­uží­vá­me k detekci možného uzlinového posti­žení a vzdálených metastáz. U palpačně zvětšených uzlin po antimikrobiální léčbě lze použít aspirační techniky pod ultra­so­no­­grafickou kontrolou. Metoda je však zatí­žena poměrně vysokou chybou a vyžaduje velkou zkušenost. Negativní nález z aspi­race nevylučuje možné postižení uzlin.

LÉČBA

Léčbou volby prekanceróz, lokalizovaných a lokálně pokročilých forem je léčba chirurgická. Její rozsah závisí na pokročilosti nádorového postižení. U nemalého počtu mladších mužů by však radikální výkon vedl k psychické traumatizaci. Indivi­duál­ně pak provádíme orgánšetřící výkony, jako kožní exstirpace, mikrochirurgické výkony, laserovou ablaci, brachyterapii nebo zevní ozáření. Tyto méně invazivní postupy jsou ale zatíženy vysokým procentem lokálních recidiv, u nádorů T2-T3 je riziko lokální recidivy vyšší než 55 %.

Součástí chirurgické léčby je provedení ingvinální lymfadenektomie. U palpačně zvětšených uzlin předchází lymfadenektomii 4–6týdenní antimikrobiální léčba. Pouze 50 % z pacientů z palpačně zvět­še­nými uzlinami má metastatické postižení, naopak 20 % pacientů bez klinicky proka­zatelných uzlin má okultní metastázy [3]. Ve snaze snížit morbiditu následující po extenzivní lymfadenektomii provádíme u pacientů bez uzlinového postižení modifikovanou lymfadenektomii, nebo pomocí radioizotopů identifikujeme sentinelovou uzlinu a výkon upravujeme podle intra­operačně stanoveného „mappingu“. U po­zitivních nálezů v uzlinách adjuvantně ozařujeme nebo podáváme chemoterapii. U rozsáhlých uzlinových nálezů není možná kurativní léčba a postupy jsou výhradně paliativní. Lokální chirurgická i radiační léčba je zaměřena na provizorní zmenšení nádorové masy a snížení bolesti a krvácení, a to jak primárního nádoru, tak i uzlinového postižení. Aktinoterapie má významné postavení v léčbě kostního po­sti­žení. Pro nemocné ve IV. stadiu onemocnění a pro nemocné s relapsem po základ­ní léčbě je metodou volby chemoterapie. Vzhledem k malým souborům nemocných jsou stále hledány vhodné kombinace léč­by na 3. úrovni evidence based medicine.

Chemoterapie karcinomu penisu

V monoterapii jsou aktivními přípravky me­to­­trexát, bleomycin, cisplatina (cDDP), vin­kris­tin a taxany. Na léčbu těmito pří­prav­ky odpoví přibližně třetina pacientů. Trvání od­povědi bývá obvykle krátkodobé a pravidelně je dosaženo pouze parciální odpovědi.

V současnosti jsou v popředí zájmu úloha a režimy kombinované polyche­mo­terapie. Vzhledem k nízké incidenci one­mocnění, jak zmíněno, jsou soubory nemocných malé a obtížně srovnatelné. Obvykle jsou režimy založeny na kombinacích s platinou. Cisplatinu (cDDP) lze kombinovat s bleomycinem, 5-fluoro­ura­cilem (5-FU), vinkristinem, vinblas­ti­nem, etopozidem nebo metotrexátem či taxany.

Nejčastěji podávanou kombinací je metotrexát, bleomycin a cisplatina [4,5]. První práce dokládaly celkovou odpověď až v 74 % případů s kompletní remisí u 14 % nemocných. Trvání odpovědi však bylo pouze 6 měsíců. Coral [4] dokládá celkovou odpověď 57 % u nemocných s dlaždicobuněčným karcinomem s mediá­nem přežití 11 měsíců. U nemocných s navozeným DFI (disease-free interval) buď chemoterapií samotnou, nebo multimodální léčbou, byl dosažen medián přežití 34 měsíců. The Southwest Oncolo­gy group [5] hodnotí režim ve skupině 40 mužů s lokálně pokročilým či inope­rabilním nálezem. Celková odpověď byla pouze u 32,5 %. Kompletní remise byla navozena jen u 12,5 % ze všech nemocných. Medián trvání odpovědi dosáhl 16 týdnů a medián přežití 28 týdnů.

Další léčebné režimy vycházejí ze zkušeností s chemoterapii spino­celu­lár­ní­ho karcinomu v jiných lokalizacích, především v krajinách hlavy a krku. Záznamy o účinnosti režimu cisplatiny a 5-fluoro­uracilu dokládají práce Husseina [6] a Scham­mase [7]. U 2 pacientů ze 14 do­sáhli multimodální léčbou kompletní remisi v trvání 32 a 58 týdnů.

Odpověď u 54 % popsal Pizzocaro [9] u kombinace vinkristin, bleomycin, meto­tre­xát (VBM) u nemocných neresekabilními uzlinami. U 5 ze 13 došlo k významnému zlepšení uzlinového nálezu s následnou lymfadenektomií, 2 z 5 druhotně ope­rovaných pacientů pak byli bez známek onemocnění sledováni 5 a 13 let.

Kontinuální infuze 5-FU s bolusem cisplatiny se zdá být efektivní v neoadjuvantním podání [8]. Omezené zkušenosti do­kládají benefit pro přibližně 50 % posti­že­ných s fixovanými resekabilními ingvinálními uzlinami. Dalším režimem v neoadjuvantním podání je 12 cyklů kombinace vinkristinu, bleomycinu a metotrexátu [9]. Tento chemoterapeutický režim navodil 5leté přežití bez známek onemocnění až u 31 % nemocných.

Vyšší koncentrace podané látky v postižené oblasti lze navodit intraarteriál­ním podáním cytotoxické látky, nejčastěji platiny. Přínosnou se zdá být v léčbě lokálně pokročilého onemocnění a relapsů.

Novější cytostatika bývají v různých re­žimech podávána nemocným s pokročilým onemocněním nebo s jeho relapsy. Příznivý efekt paklitaxelu ve 2. linii vede k regresi uzlinového postižení [10]. Na­opak kombinovaná biologická léčba tretinoidy a INFa dosahuje jen omezené účinnosti [11].

V léčbě relapsů onemocnění využí­vá­me stejných kombinovaných režimů jako v adjuvantní léčbě s přihlédnutím k toxicitě a kumulovaným dávkám podaných cytotoxických přípravků.

ZÁVĚR

Účinnost cytotoxické léčby spino­ce­lu­lár­ní­ho karcinomu penisu závisí na rozsahu onemocnění. Své místo má především v léčbě metastatického postižení tříselných uzlin a u lokálně pokročilých forem onemocnění. Efekt se snižuje s metasta­tickým postižením supraregionálních uzlin a generalizací onemocnění.

Podání účinných látek v monoterapii vede maximálně k navození parciální remise s krátkou dobou trvání. Pro hodnocení polychemoterapeutických režimů ne­jsou zatím k dispozici data z dostatečně rozsáhlých souborů. Největší zkušenosti jsou s režimy založenými na platině, meto­trexátu a bleomycinu. Nověji se v režimech objevují taxany, gemcitabin, vinorelbin, ifosfamid či tretinoidy. K vývoji cílené mole­kulární léčby je nezbytné ozřejmění rozvoje a vzniku zhoubného nádoru penisu.

Podání chemoterapie s kurabilním záměrem nemocným se spinocelulárním karcinomem má své místo v multimodální léčbě mužů s metastatickým postižením tříselných uzlin, především u fixovaných postižených uzlin nebo při jejich rozsáhlých paketech. U pokročilejších stadií je léčba pouze paliativní.

MUDr. Michaela Matoušková

Urocentrum Praha