CHEMOTERAPIE KARCINOMU PENISU
CHEMOTHERAPY OF PENILE CARCINOMA
Penil carcinoma belongs with its low incidence of less than 0,5% of all male oncological diseases to rare tumours. Phimosis and insufficient hygiene are important risk factors. On the contrary the circumcision in the childhood has proved a protection effect. We prove spinocellular carcinoma in more than 95% of patients. Stage I and II are usually curable by both surgical ablation or organ preserving methods (brachytherapy, laserablation etc). Patients´ survival is dependent on nodal affection (N+). Patients without clinically positive nodal affection with infiltrating tumours (> T2), high tumour grading and proved vascular invasion benefit from lymphadenectomy. Lymphadenectomy of palpable nodes usually followed after at least 4-6 weeks of antibiotic therapy. The role of chemotherapy both adjuvant and nonadjuvant, eventually primary in generalized diseases, is nowadays evaluated in prospective clinical studies.
KEY WORDS:
penile carcinoma, chemotherapy, spinocellular carcinoma, circumcision
Autoři:
prim. MUDr. Michaela Matoušková
Působiště autorů:
Urocentrum Praha
Vyšlo v časopise:
Urol List 2005; 3(4): 18-20
Souhrn
Karcinomy penisu patří vzhledem k nízké incidenci (méně než 0,5 % ze všech nádorových onemocnění mužů) mezi raritní. Významnými rizikovými faktory jsou fimóza a nedostatečná hygiena. Naopak cirkumcize v dětství má prokazatelný ochranný vliv. U více než 95 % postižených histologicky prokážeme dlaždicobuněčný karcinom. Stadia I a II jsou obvykle kurabilní, a to jak chirurgickými ablacemi, tak i orgán šetřícími technikami (brachyterapie, laserablace apod). Přežití pacientů závisí na uzlinovém postižení (N+). Pacienti bez klinicky pozitivního uzlinového postižení profitují z lymfadenektomie u infiltrujících nádorů (> T2), vysokého gradu nádoru a prokázané cévní invaze. Lymfadenektomie hmatných uzlin obvykle následuje po minimálně 4–6týdenním podávání antibiotik. Úloha chemoterapie, jak adjuvantní, tak i neoadjuvantní, popř. primární u generalizovaných onemocnění, je v současné době hodnocena v prospektivních klinických studiích.
KLÍČOVÁ SLOVA:
karcinom penisu, chemoterapie, dlaždicobuněčný karcinom, cirkumcize
EPIDEMIOLOGIE
Ročně je v Evropě diagnostikováno přibližně 4 000 onemocnění, tzn. méně než 0,5 % všech nádorových onemocnění. V evropské populaci nedosahuje standardizovaná incidence 1/100 000 mužů. Některé regiony v Evropě zaznamenávají incidenci větší - Malta, některé části Španělska, Neuchatel ve Švýcarsku a Hauth Rhin ve Francii. Věková distribuce dosahuje maxima po 70. roce, více než 60 % všech onemocnění nalezneme u mužů starších 65 let. Incidence karcinomu penisu v posledních dvou dekádách mírně narůstá.
5leté přežití je v evropské populaci na úrovni 69 %. Ve východoevropských zemích, zejména v České Republice a Polsku nedosahuje 5leté přežití 50 %, v Holandsku, Švédsku, Itálii, Španělsku a Anglii přesahuje 70 % [1]. Pacient s pozitivními uzlinami nedosáhne 5letého přežití.
RIZIKOVÉ FAKTORY A EPIDEMIOLOGIE
U mužů, kteří nepodstoupili cirkumcizi, je výskyt karcinomu penisu běžnější, než u židovské i muslimské populace s obřízkou provedenou v dětství, u níž je naopak extrémně vzácný. Až u 25 % mužů s karcinomem penisu v anamnéze zjistíme problémy s fimózou. Předpokládáme iritační vliv smegmatu, ale jednoznačný specifický kancerogen, odpovědný za tvorbu maligního růstu, nebyl zatím identifikován. Nedostatečná hygiena vede ke vzniku karcinomu penisu nahromaděním smegmatu a dalších iritačních sloučenin. Možným významným etiologickým agens je infekce high risk HPV, sérotypy 16 a 18. Na rozdíl od cervikálních karcinomů, u nichž nacházíme souvislost s HPV infekcí až v 95 %, u karcinomu penisu je to v 30–60 %. Dalšími možnými rizikovými faktory jsou potenciální prekancerózy - lichen scleroticus at atroficus, balanopostitis, léčba psoralenem a PUVA–zářením. Jako u mnoha jiných nádorových lokalizacích je prokazatelná souvislost mezi vznikem nádoru a kouřením. Není závislost na sexuálním chování jedince, možná je souvislost s STD (sexually transmitted diseases) - HPV infekcí.
HISTOPATOLOGIE
Histopatologicky a klinicky lze prokázat typické premaligní léze, jako leukoplakie, balanitis xerotica obliterans (lichem scleroticus at atroficus) a Buschkeho-Loewensteinův karcinom (HPV 16). Typické prekancerózy - karcinoma in situ - erytroplasia Quyeratova a Bowenova choroba se liší lokalizací na zevním genitálu. Intraepiteliální Queyratův karcinom postihuje kůži na glans a prepuciu. Bowenova choroba přechází v invazivní karcinom v 5–10 % a postihuje především corpus penis, kůži skrota a perinea. Morbus Queyrat je příčinou karcinomu až ve 33 %. [2]. Podle ICD-O (International Classification of Diseases of Oncology) jsou klasifikovány subtypy:
- dlaždicobuněčný karcinom 8070/3
- sarkom 8800/3
- melanom 8720/3
- bazaliom 8090/3
- lymfom 9590/3
Přibližně 95 % všech karcinomů penisu přestavuje spinocelulární (dlaždicobuněčný) karcinom. Klasifikace TNM hodnotí výhradně spinocelulární karcinom. Stejně tak i postupy a hodnocení léčby se vztahují k tomuto typu karcinomu. Spinocelulární karcinom nacházíme ve dvou podobách, a to rostoucí exofyticky a endofyticky. Masivní polypoidní masy a dobře diferencovaný karcinom je ve většině případů exofyticky rostoucí nádor, pouze raritně postihuje corpus penis. Naopak endofyticky rostoucí karcinom je spojen se špatnou diferenciací, vede k infiltraci tkání a ulceracím. Karcinomy penisu bývají rozdělovány do 4 skupin: povrchově se šířící, s vertikálním růstem, verukózní a mnohočetný. Postižení uzlin závisí i na typu růstu nádoru. U nejčastějšího nádoru s povrchovým šířením nalezneme pozitivní uzliny přibližně ve 40 % případů, u nádoru s vertikálním růstem až v 80 % případů.
Nádorové onemocnění penisu klasifikujeme podle TNM–klasifikace, v klinické praxi se uplatňuje i Jacksonova klasifikace.
Klasifikace podle Jacksona
stadium I postižení ohraničené na glans a preputium
stadium II postižení corpus penis nebo kavernózních těles
stadium III operabilní ingvinální uzliny
stadium IV invaze okolních struktur nebo inoperabilní ingvinální uzliny
DIAGNOSTIKA
Kožní nádory jsou dobře přístupné pro fyzikální vyšetření. Ke stanovení diagnózy je nezbytná kožní biopsie s histopatologickým průkazem. Zobrazovací metody využíváme k detekci možného uzlinového postižení a vzdálených metastáz. U palpačně zvětšených uzlin po antimikrobiální léčbě lze použít aspirační techniky pod ultrasonografickou kontrolou. Metoda je však zatížena poměrně vysokou chybou a vyžaduje velkou zkušenost. Negativní nález z aspirace nevylučuje možné postižení uzlin.
LÉČBA
Léčbou volby prekanceróz, lokalizovaných a lokálně pokročilých forem je léčba chirurgická. Její rozsah závisí na pokročilosti nádorového postižení. U nemalého počtu mladších mužů by však radikální výkon vedl k psychické traumatizaci. Individuálně pak provádíme orgánšetřící výkony, jako kožní exstirpace, mikrochirurgické výkony, laserovou ablaci, brachyterapii nebo zevní ozáření. Tyto méně invazivní postupy jsou ale zatíženy vysokým procentem lokálních recidiv, u nádorů T2-T3 je riziko lokální recidivy vyšší než 55 %.
Součástí chirurgické léčby je provedení ingvinální lymfadenektomie. U palpačně zvětšených uzlin předchází lymfadenektomii 4–6týdenní antimikrobiální léčba. Pouze 50 % z pacientů z palpačně zvětšenými uzlinami má metastatické postižení, naopak 20 % pacientů bez klinicky prokazatelných uzlin má okultní metastázy [3]. Ve snaze snížit morbiditu následující po extenzivní lymfadenektomii provádíme u pacientů bez uzlinového postižení modifikovanou lymfadenektomii, nebo pomocí radioizotopů identifikujeme sentinelovou uzlinu a výkon upravujeme podle intraoperačně stanoveného „mappingu“. U pozitivních nálezů v uzlinách adjuvantně ozařujeme nebo podáváme chemoterapii. U rozsáhlých uzlinových nálezů není možná kurativní léčba a postupy jsou výhradně paliativní. Lokální chirurgická i radiační léčba je zaměřena na provizorní zmenšení nádorové masy a snížení bolesti a krvácení, a to jak primárního nádoru, tak i uzlinového postižení. Aktinoterapie má významné postavení v léčbě kostního postižení. Pro nemocné ve IV. stadiu onemocnění a pro nemocné s relapsem po základní léčbě je metodou volby chemoterapie. Vzhledem k malým souborům nemocných jsou stále hledány vhodné kombinace léčby na 3. úrovni evidence based medicine.
Chemoterapie karcinomu penisu
V monoterapii jsou aktivními přípravky metotrexát, bleomycin, cisplatina (cDDP), vinkristin a taxany. Na léčbu těmito přípravky odpoví přibližně třetina pacientů. Trvání odpovědi bývá obvykle krátkodobé a pravidelně je dosaženo pouze parciální odpovědi.
V současnosti jsou v popředí zájmu úloha a režimy kombinované polychemoterapie. Vzhledem k nízké incidenci onemocnění, jak zmíněno, jsou soubory nemocných malé a obtížně srovnatelné. Obvykle jsou režimy založeny na kombinacích s platinou. Cisplatinu (cDDP) lze kombinovat s bleomycinem, 5-fluorouracilem (5-FU), vinkristinem, vinblastinem, etopozidem nebo metotrexátem či taxany.
Nejčastěji podávanou kombinací je metotrexát, bleomycin a cisplatina [4,5]. První práce dokládaly celkovou odpověď až v 74 % případů s kompletní remisí u 14 % nemocných. Trvání odpovědi však bylo pouze 6 měsíců. Coral [4] dokládá celkovou odpověď 57 % u nemocných s dlaždicobuněčným karcinomem s mediánem přežití 11 měsíců. U nemocných s navozeným DFI (disease-free interval) buď chemoterapií samotnou, nebo multimodální léčbou, byl dosažen medián přežití 34 měsíců. The Southwest Oncology group [5] hodnotí režim ve skupině 40 mužů s lokálně pokročilým či inoperabilním nálezem. Celková odpověď byla pouze u 32,5 %. Kompletní remise byla navozena jen u 12,5 % ze všech nemocných. Medián trvání odpovědi dosáhl 16 týdnů a medián přežití 28 týdnů.
Další léčebné režimy vycházejí ze zkušeností s chemoterapii spinocelulárního karcinomu v jiných lokalizacích, především v krajinách hlavy a krku. Záznamy o účinnosti režimu cisplatiny a 5-fluorouracilu dokládají práce Husseina [6] a Schammase [7]. U 2 pacientů ze 14 dosáhli multimodální léčbou kompletní remisi v trvání 32 a 58 týdnů.
Odpověď u 54 % popsal Pizzocaro [9] u kombinace vinkristin, bleomycin, metotrexát (VBM) u nemocných neresekabilními uzlinami. U 5 ze 13 došlo k významnému zlepšení uzlinového nálezu s následnou lymfadenektomií, 2 z 5 druhotně operovaných pacientů pak byli bez známek onemocnění sledováni 5 a 13 let.
Kontinuální infuze 5-FU s bolusem cisplatiny se zdá být efektivní v neoadjuvantním podání [8]. Omezené zkušenosti dokládají benefit pro přibližně 50 % postižených s fixovanými resekabilními ingvinálními uzlinami. Dalším režimem v neoadjuvantním podání je 12 cyklů kombinace vinkristinu, bleomycinu a metotrexátu [9]. Tento chemoterapeutický režim navodil 5leté přežití bez známek onemocnění až u 31 % nemocných.
Vyšší koncentrace podané látky v postižené oblasti lze navodit intraarteriálním podáním cytotoxické látky, nejčastěji platiny. Přínosnou se zdá být v léčbě lokálně pokročilého onemocnění a relapsů.
Novější cytostatika bývají v různých režimech podávána nemocným s pokročilým onemocněním nebo s jeho relapsy. Příznivý efekt paklitaxelu ve 2. linii vede k regresi uzlinového postižení [10]. Naopak kombinovaná biologická léčba tretinoidy a INFa dosahuje jen omezené účinnosti [11].
V léčbě relapsů onemocnění využíváme stejných kombinovaných režimů jako v adjuvantní léčbě s přihlédnutím k toxicitě a kumulovaným dávkám podaných cytotoxických přípravků.
ZÁVĚR
Účinnost cytotoxické léčby spinocelulárního karcinomu penisu závisí na rozsahu onemocnění. Své místo má především v léčbě metastatického postižení tříselných uzlin a u lokálně pokročilých forem onemocnění. Efekt se snižuje s metastatickým postižením supraregionálních uzlin a generalizací onemocnění.
Podání účinných látek v monoterapii vede maximálně k navození parciální remise s krátkou dobou trvání. Pro hodnocení polychemoterapeutických režimů nejsou zatím k dispozici data z dostatečně rozsáhlých souborů. Největší zkušenosti jsou s režimy založenými na platině, metotrexátu a bleomycinu. Nověji se v režimech objevují taxany, gemcitabin, vinorelbin, ifosfamid či tretinoidy. K vývoji cílené molekulární léčby je nezbytné ozřejmění rozvoje a vzniku zhoubného nádoru penisu.
Podání chemoterapie s kurabilním záměrem nemocným se spinocelulárním karcinomem má své místo v multimodální léčbě mužů s metastatickým postižením tříselných uzlin, především u fixovaných postižených uzlin nebo při jejich rozsáhlých paketech. U pokročilejších stadií je léčba pouze paliativní.
MUDr. Michaela Matoušková
Urocentrum Praha
Zdroje
1. Berrino F, Capocaccia R, Coleman MP et al.: Survival of cancer patients in Europe: the EUROCARE-3 study. Ann Oncol 2003; 14 (Suppl5): 150-153.
2. Wieland U, Jurk S, Weissenborn T et al. Erythroplasia of Queyrat: Coinfection with cutaneous cancerogenic human papillomavirus type 8 and genital papillomaviruses in carcinoma in situ. J Invest Dermatol 2000; 115: 396-401.
3. Burgers JK, Badalament RA, Drago JR. Penile cancer. Clinical presentation, diagnosis, and staging. Urol Clin N Am 1992; 19: 247-256.
4. Coral DA, Sella A, Pettaway CA et al. Combination chemotherapy for metastatic or locally advanced genitourinary squamous cell carcinoma: a phase II study of methotrexate, cisplatin and bleomycin. J Urol 1998; 160: 1170-1174.
5. Hass GP, Blumenstein BA, Gagliano RG et al. Cisplatin, methotrexate and bleomycin for the treatment of carcinoma of the penis: a Southwest Oncology Group study. J Urol 1999; 161: 1823-1825.
6. Hussein AM, Benedetto P, Sridhar KS. Chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil for penile and urethral squamous cell carcinomas. Cancer 1990; 65: 433-438.
7. Shammas FV, Ous S, Fossa S. Cisplatin and 5-fluorouracil in advanced cancer of the penis. J Urol 1992; 147: 630-632.
8. Fisher HA, Barada JH, Horton J et al. Neoadjuvant therapy with cisplatin and 5-fluorouracil for stage III squamous cell carcinoma of the penis. J Urol 1990; 146: 653.
9. Pizzocaro G, Piva L, Nicolai N. Treatment of lymfatic metastases of squamous cell carcinoma of the penis: experience at the National Tumor Institute of Milan. Arch Ital Urol Androl 1996; 68: 169-172.
10. Joerger M, Warzinek T, Klaeser B et al. Major tumor regression after paclitaxel and carboplatin polychemotherapy in patient with advanced penile cancer. Urology 2004; 63: 778-780.
11. Skeel RT, Huang J, Manola J et al. A phase II study of 13-cis retinoic acid plus interferon aplha-2a in advanced stage penile carcinoma: an Eastern Cooperative Oncology Group study (E3893). Cancer Invest 2003; 21: 41-46.
Štítky
Detská urológia UrológiaČlánok vyšiel v časopise
Urologické listy
![Číslo 4](https://www.prelekara.sk/media/cache/resolve/journal_issue/media/image_pdf/03570b3133408339aa76463fb01111bd.jpeg)
2005 Číslo 4
- Vyšetření T2:EGR a PCA3 v moči při záchytu agresivního karcinomu prostaty
- Lék v boji proti benigní hyperplazii prostaty nyní pod novým názvem Adafin
Najčítanejšie v tomto čísle
- GENITÁLNÍ LYMFEDÉM U MUŽŮ
- LYMFATICKÁ DRENÁŽ PENISU
- PROBLEMATIKA UZLINOVÉHO POSTIŽENÍ U KARCINOMU PENISU
- CHIRURGICKÁ LÉČBA KARCINOMU PENISU LOKALIZOVANÉHO NA ORGÁN