Kryoterapie – současný stav

V současné době máme k dispozici několik možností léčby lokalizovaného karcinomu prostaty, mezi něž patří otevřená, laparoskopická a robotická operace, tera­pie založené na ozařování jako jsou napří­klad ozařování zevním paprskem a bra­chyterapie, léčba pomocí fokusovaného ultrazvuku o vysoké intenzitě a kryote­ra­pie. Cílem všech těchto postupů je vyléčit karcinom prostaty při minimální morbiditě. Kryoterapie představuje zavedenou techniku užívanou při primární i záchranné léčbě karcinomu prostaty. Autoři tohoto článku uvádějí přehled vývoje kryoterapie, popisují princip účinku a uvádějí účinnost této techniky. Dále prezentují své metody a výsledky jimi dosažené.

MINULOST A VÝVOJ

O kryoterapii se poprvé zmiňuje James Arnott již v devatenáctém století, kdy za­znamenal jistý úspěch při léčbě karcinomu dělohy pomocí teploty –24 °C, jíž dosáhl kombinací fyziologického roztoku a ledové tříště [1]. V šedesátých letech minulého století se ke zmrazení požadované oblasti (bazální ganglia) začaly užívat sondy s tekutým dusíkem, tato metoda umožňovala dostatečné zmrazení, ovšem bez adekvátní přesnosti a kontroly [2].

Léčba prostaty pomocí kryoterapie, s užitím jediné transuretrální sondy, byla poprvé popsána v roce 1968 [3]. První generace přístrojů měla omezenou schopnost monitorování teploty v tkáni, a jak jistě nikoho nepřekvapí, zákrok byl spojen s vysokou mírou morbidity zejména v důsledku poranění močové trubice. První studie popisují rovněž zavedení kryosondy do prostaty pomocí perineální incize (při otevřené operaci). V roce 1974 bylo po­psáno první zavedení sondy perkutánním perineálním přístupem pomocí rektální palpace [4].

Transrektální ultrazvukové vyšetření vyvinuté v osmdesátých letech minulého století umožnilo přesné zavádění sondy a kontrolu nad kryoablativním procesem. Ultrazvukové zobrazení v reálném čase umožnilo operatérovi přesné zavedení kryosondy a monitorování tvorby a expan­ze mražené oblasti (ice-ball). Zdokonalení techniky tak vedlo ke snížení incidence poranění rekta a díky tomu, že operační pole pokrylo celou prostatickou žlázu, také ke zlepšení kontroly onemocnění [5]. V poslední době byly pro monitorování kryoperace prostaty v reálném čase užity počítačová tomografie (CT) a magnetická rezonance (MRI). Teplotu lze provázat se signálem MR, což přidává MRI další benefit. Žádná z těchto modalit se však v současnosti v běžné praxi neužívá.

Design kryosondy prodělal v uplynu­lých dvaceti letech řadu změn. Za nejvýznamnější zdokonalení lze považovat nahrazení sondy s tekutým dusíkem ochlazované pomocí tekutiny (druhá generace) mnohem jemnější sondou chlazenou pomocí plynu (přístroje třetí generace). Aplikace plynu tenkou tryskou a jeho rozšíření do oblasti nižšího tlaku způsobuje rychlou změnu teploty okolních tkání – tento jev je znám jako Joule-Thompsonův efekt. Kromě výhody v podobě menší velikosti sondy je tento systém snazší a kryosonda vyžaduje jednodušší údržbu. Moderní kryoablační přístroje využívají k chlazení argon, který rychle dosahuje teploty –186 °C, a to předvídatelným způsobem. Pokud nahradíme argon heliem, lze pomocí stejné kryosondy okolní tkáň rovněž zahřát. Zatímco první přístroje disponovaly pouze jedinou sondou, kterou bylo nutné přemisťovat tak dlouho, dokud nedošlo k zmrazení celé prostaty, dnešní zařízení obsahují větší počet sond, které lze ovládat samostatně, a tak dosáhnout přesnější navigace ice-ball. Sondy mohou tkáň jak mrazit, tak i zahřívat.

Nejmodernější kryosondy (IceRods, Galil Medical, Yokneam, Izrael) o velikosti 17G jsou díky zdokonalenému výměníku tepla schopny produkovat zmrazení o rozsahu, jehož dříve dosahovala sonda o velikosti 30G. IceRods užívané při léčbě normální prostaty vytvářejí ice-ball o prů­měru 6 cm, bez nutnosti přemisťování sondy během výkonu. Pro srovnání, běžná 17G sonda vytváří ice-ball o průměru 3,5 cm [6]. Díky IceRods lze tedy délku výkonu zkrátit, protože jakmile je jednou sonda vhodně umístěna, vyžaduje pouze minimální relokaci. Nejnovější kryoblační systém Presice (Galil Medical) umožnil další zdokonalení plánování zákroku i snímání teploty.

Od sedmdesátých let minulého století se užívají termočlánky, které umožňují přesně monitorovat teplotu v prostatě a okolních tkáních, zejména rektu a mo­čové trubici. V současné praxi je do močové trubice zaveden zahřívací katétr a teplota je monitorována pomocí termočlánku umístěného vedle močové trubice. Nejnovější technologické poznatky umožnily vyvinout moderní termočlánky schopné snímat teplotu na čtyřech různých místech vzdálených od sebe pouze 5 mm podél každé jehly senzoru (systém Presice). Autoři tohoto článku po­stupují v běžné praxi následujícím způsobem. Termočlánky jsou umístěny do prostaty v anteriorním aspektu, nedaleko od posteriorního aspektu v periferní zóně, v blízkosti svěrače močové trubice a ve střední čáře rekta, kde snímají rektální teplotu. Toto rozmístění umožňuje opera­térovi kontrolovat každou sondu samostatně tak, aby prostata byla po dobu deseti minut ochlazena na teplotu –40 °C, aniž by teplota v uretrálním neurovaskulárním svazku a rektu klesla pod 5 °C.

Zahřátí močové trubice představuje v dnešní době nedílnou součást kryotera­peutické léčby prostaty a provádí se pomocí katétru, v němž v uzavřeném systému cirkuluje tekutina o teplotě 40 °C. Pomocí tohoto katétru probíhá zahřívání ještě přibližně 30–45 min po výkonu. Současná evropská i americká guidelines uvádějí, že zahřátí močové trubice představuje povinnou součást výkonu. Tímto postupem předejdeme odlučování uretry a snížíme incidenci obtížných symptomů dolních cest močových.

PRINCIP ÚČINKU

K destrukci tkáně během kryoablace dochází díky rozdílným bodům mrazu jednotlivých složek tkáně. Díky tomu, že extracelulární tekutina mrzne dříve než intracelulární tekutina, vzniká v buněč­ných membránách osmotický gradient, který vhání vodu ven z buněk do extra­celulární matrix. Během tohoto procesu se objem extracelulární matrix zvětšuje vlivem buněčného objemu a vzhledem ke skutečnosti, že led má větší objem než voda. Rozšiřující se matrix pak utlačuje dehydratované buňky a poškozuje buněčnou strukturu. Dále dochází ke krystalizaci intracelulárního materiálu a zastavení buněčného metabolismu. Destrukce je tím větší, čím rychlejší je proces mrazení. Další fáze destrukce nastává během tání, kdy se extracelulární matrix rozmrazuje dříve než intracelulární materiál. To má za následek změnu osmotického gradientu a rychlé proudění tekutiny do buněk, které nabývají a explodují [7]. Nová generace kryosond naplněných plynem je schopna kontrolovat aktivní tání i aktivní ochlazo­vání, díky čemuž se maximalizuje rychlost teplotní změny v prostatě.

Díky vaskulární stáze, kdy ledové krystaly vznikající v mikrocirkulaci blokují přítok teplé krve a rozpínají endoteliální buňky, dochází k dalšímu poškození. Během fáze tání je poškození endoteliálních buněk patrné a spouští kaskádu procesu hemokoagulace a vzniku trombu. Přesné načasování vaskulárního poško­ze­ní nebylo doposud prokázáno, pravděpo­dobně nastává 2–24 hod po zmrazení tkáně. Tkáňová ischemie účinkuje syner­gisticky s lokálním účinkem – způsobuje nekrózu a buněčnou smrt [7]. Kryoablace dále spouští programový zánik buněk (apoptózu). Tato forma poškození buněk začíná v jádru a mitochondriích během cyklu zmrazení/tání [8].

Pro histologické vyšetření se obvykle užívá vzorek získaný pomocí biopsie spíše než vyšetřením celé prostatické žlázy. Biopsie po kryoterapii prokáže fibrózu stromatu, depozici hemosiderinu, hyperplazii bazálních buněk, hyalinizaci, může vykazovat dokonce známky normální prostatické tkáně. Vzorky biopsie odebrané v různých obdobích krátce po kryoablaci prokázaly přetrvávající přítomnost karcinomu, přízni­vé výsledky biopsie odebrané o několik let později a hladina PSA (prostatického specifického antigenu) však nasvědčují tomu, že účinek kryoterapie může přetrvat i mnoho let po výkonu (podobně jako tomu je u radioterapie) [9].

Účinek jiných terapií jako je například hormonální ablace nebo radioterapie při destrukci tkáně není znám. Doposud také nebylo prokázáno, zda je karcinomatózní prostatická tkáň více či méně náchylná k poškození zmrazením než normální tkáň prostaty nebo tkáň hypertrofovaná. Vzhledem k tomu, že řada apoptických drah je v buňkách tumoru deaktivována, lze předpokládat, že tyto buňky jsou ke kryoterapii rezistentnější než normální buňky.

ÚČINNOST

Abychom mohli posoudit účinnost léčby prostaty pomocí kryoterapie, je nutné údaje týkající se primární léčby onemocnění ohraničeného na orgán a výsledky týkající se kryoablace jako záchranné léčby po ozařování zevním paprskem, bra­chyterapii, otevřené operaci nebo selhání hormonální léčby, hodnotit samostatně.

PRIMÁRNÍ LÉČBA

V současné době trvá sledování pacientů, kteří podstoupili kryoterapii jako primární léčbu (s použitím nejnovějších zařízení), pouze několik let, což znesnadňuje srovnávání těchto údajů s výsledky dosaženými pomocí zavedených modalit – tj. radioterapie a operační léčby [10]. Stejně jako tomu je v jiných studiích zabývajících se léčbou karcinomu prostaty, představují výsledné parametry ve stu­diích zkoumajících kryoterapii proměnné spojené s onemocněním – měření hladiny PSA v séru nebo negativní výsledek biopsie. U biopsie však hrozí riziko chybného zaměření odběru vzorku, definice úspěšné léčby a selhání na základě měření hladiny PSA se navíc mohou lišit. Kupříkladu ASTRO (American Society for Therapeutic Radiology and Oncology) definuje selhání radioterapie jako tři po sobě se vyskytující zvýšení hladiny PSA nad nadir, zatímco RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) definice selhání uvádí zvýšení PSA ≥ 2 ng/ml nad nadir. Otázkou také zůstává, zda lze tyto definice pro selhání léčby ozařováním aplikovat také na léčbu pomocí kryoterapie. Srovnání dále komplikuje skutečnost, že radioterapie je často kombinována s hormonální léčbou. Při srov­návání výsledků těchto terapií je tedy nutné uvážit dlouhodobý nepříznivý vliv hormonální ablace na kvalitu života pacienta.

Výsledky kryoterapie využívající technologie druhé generace v rámci primární léčby karcinomu prostaty prokazují 89% míru přežití specifickou pro karcinom a 99% míru negativního výsledku biopsie (u pacientů sledovaných po dobu pěti let) [11]. Největší doposud provedená studie byla prezentována na kongresu Americké urologické asociace v roce 2007 a za­hrnovala celkem 1 198 pacientů, kteří podstoupili kryoterapii využívající technologie druhé a třetí generace [12]. Průměrná doba sledování byla 24,4±25,9 měsíců. Na základě ASTRO definice bylo pro­kázáno, že 77,1±2,1 % pacientů po pěti letech přežívalo bez známek onemocnění, s pozitivním výsledkem biopsie u pouze 6,8 % z celkové populace této studie [12]. Donly et al ve své randomizované studii zahrnující 240 pacientů srovnávali účinnost kryoterapie a radioterapie při pri­mární léčbě karcinomu prostaty [13]. Zjistili, že kryoterapie nedosahuje horších výsledků než radioterapie. Dále prokázali, že u pacientů podstupujících kryoterapii byl po 36 ±12 měsících sledování významně menší počet pozitivních biopsií. Doposud nejpřesvědčivější výsledky po­chá­zejí ze studie Bahna et al (2002), která uvádí, že na základě ASTRO kritérií přežilo 92 % z celkem 590 pacientů podstupujících kryoterapii 7 let bez známek recidivy [14].

Míra výskytu komplikací při primární kryoterapii s využitím zařízení třetí gene­race a multisensorického snímání teploty je srovnatelná s výsledky radioterapie i otevřené operace, s výjimkou incidence erektilní dysfunkce (tab. 1) [10,14,23].

ZÁCHRANNÁ TERAPIE

Záchranná kryoablace prováděná po radioterapii či radikální operaci představuje dobře popsanou techniku. U této sku­piny pacientů nepředstavuje vysoká míra vzniku ED spojená s kryoterapií takovou komplikaci vzhledem k tomu, že řada pacientů již touto dysfunkcí trpí v důsledku předchozí terapie, a v případě nutnosti lze po čase kryoterapii opakovat s cílem kontroly lokálního onemocnění. Míry kom­pli­kací spojených s kryoterapií v záchranném režimu jsou uvedeny v tab. 2 [16,22-24].

Výsledky kryoterapie u pacientů, u nichž došlo k selhání operační léčby RRP (radikální retropubické prostatektomie), jsou povzbudivé. Jedna ze studií uvádí 40% míru biochemické úspěšnosti léčby (selhání bylo definováno jako zvýšení hladiny PSA > 0,1 ng/ml nad nadir). Pouze u 20 % pacientů bylo v průběhu dvacetiměsíčního sledování (rozmezí 4–32 mě­síců) zaznamenáno zhoršení močové inkontinence (po RRP) [15]. U všech pa­cientů, u nichž byly zaznamenány příznivé výsledky, byla před kryoterapií přítomna malá recidivující léze o velikosti < 1 cm (Gleasonovo skóre ≤ 6).

Záchranná terapie po selhání radiote­rapie představuje běžnou indikaci pro kryoablaci zejména díky snadné aplikaci léčby (ve srovnání s otevřenou záchrannou operací). Výsledky kryoterapie jako zá­chran­né léčby jsou uvedeny v tab. 3. Nízká morbidita spojená s kryoterapií (ve srovnání s otevřenou záchrannou operací) představuje pro řadu pacientů, u nichž se­lhala léčba pomocí ozařování, lákavou možnost. Kryoterapie navíc umožňuje pacientům, u nichž došlo k selhání RRP nebo laparoskopické prostatektomie, vy­hnout se ozařování [15]. Tato technika je užitečná zejména při léčbě lokálně pokro­čilého onemocnění zasahujícího semenné váčky, které lze přesně zaměřit pomocí transrektálního ultrazvuku. Kryoterapie má oproti ozařování zevním paprskem obrovskou výhodu, protože ani u pacientů s vysokým rizikem není nutná hormonální léčba.

Je zřejmé, že zdokonalení technologie s sebou přineslo i zlepšení výsledků záchranné kryoterapie. Kromě kryoterapie a fokusovaného ultrazvuku o vysoké intenzitě mají pacienti s karcinomem prostaty, u nichž selhala operační léčba či radiote­rapie, pouze omezené možnosti léčby. Míra výskytu inkontinence a závažných komplikací je po kryoterapii nízká s výjim­kou ED, kterou však pacient často trpí již před zahájením kryoablace [19].

VLASTNÍ ZKUŠENOSTI A METODY

V naší instituci – Sunderland Royal Hospital (Sunderland, Velká Británie) – se léčbou karcinomu prostaty pomocí kryoablace zabýváme již od roku 2003. Tuto techniku provádíme jak v rámci primární léčby, tak jako záchrannou terapii u pacientů s onemocněním ve stadiu T1–T3 (včetně pacientů s vysokým rizi­kem, na základě definice ASTRO, Gleaso­novo skóre 8–10, PSA > 20 ng/ml nebo obojí). Používáme přístroje třetí generace – Presice a SeedNet (Galil Medical) – které užívají k mrazení argon. V současné době upřednostňujeme užívání kryosond IceRods vzhledem k jejich malé velikosti a schopnosti vytvořit ice-ball o velkém průměru. Výběr kryosondy však závisí na velikosti prostaty (která je stanovena během operace pomocí ultrazvuku). Při léčbě prostaty s podélnou délkou ≥ 27 mm užíváme IceRods, zatímco při léčbě menší prostaty upřednostňujeme systém SeedNet. Výkon obvykle vyžaduje zavedení 6–8 sond, skutečný počet se však určuje na základě velikosti prostaty.

Schéma 1 zobrazuje kryoterapeutický výkon. Jednoduché i vícečetné termo­články monitorují teplotu v prostatě a přilehlých tkáních jako je uretrální sfinkter a rektum (Denonvilliersova fascie). Operační tým sestává z anesteziologa, operatéra, instrumentářky a ostatního zdravotnického personálu („obíhajícího“ personálu). Operatér ovládá kryoblační systém přes sterilní roušku. Po zavedení kryojehly v celkové anestezii před zahájením vlastního výkonu provedeme flexibilní cystoskopii, čímž se ujistíme o tom, že žádné jehly nejsou viditelné. Následně zavedeme přes drátěný vodič uretrální zahřívací katetr. Monitorování pacienta provádí operatér a speciálně vyškolená sestra.

Po dvou cyklech mrazení/tání je mi­nimálně na 30 min zaveden zahřívací uret­rální kater, který posléze nahradíme 16Ch dvojcestným Foleyho katerem. Při odstraňování kryosond a tepelných senzorů stlačíme oblast perinea po dobu 5 minut. Všichni pacienti noc před výkonem podstoupí přípravu střeva, čímž optimalizujeme kvalitu zobrazení transrektálním ultrazvukem. V naší běžné praxi ponecháváme katetr zavedený po dobu dvou týdnů, obvykle močovou trubicí. V některých centrech je katetr ponechán po dobu čtyř dnů, zatímco jiná centra preferují zavedení suprapubického katétru. Nemáme však k dispozici žádné důkazy, které by prokazovaly speciální benefit kteréhokoliv z přístupů. Po ukončení hospitalizace pacienti užívají po dobu jednoho týdne ciprofloxacin (500 mg dvakrát denně) a tamsulosin XL (400 µg jednou denně) po dobu jednoho měsíce. Během prvního týdne po výkonu pacienti obvykle udávají pouze mírný dyskomfort v oblasti perinea. V průběhu prvních 12 měsíců provádíme měření hladiny PSA a symptom skóre jednou za tři měsíce, následně v půlročních intervalech. V případě zvýšení hladiny PSA je indikována opakovaná biopsie prostaty a ve vhodných případech další kryoterapie.

V naší první publikované studii týkající se kryoterapie s využitím systému třetí generace (celkem 51 pacientů) podstoupilo 31 pacientů primární kryoterapii, 17 pacientů záchrannou kryoterapii po ozařování zevním paprskem (n = 14) nebo brachyterapii (n = 3) a 3 po selhání hormonální léčby [20]. U pacientů podstupujících primární léčbu byla střední hodnota PSA 9 ng/ml, střední věk 64 let, u pacientů podstupujících záchrannou léčbu byla střední hodnota PSA 7ng/ml, střední věk 66 let. Biochemická recidiva byla definována na základě ASTRO kritérií – 3 po sobě jdoucí zvýšení koncentrace PSA. V obou skupinách pacientů podstupujících primární léčbu (s nízkým a vysokým rizikem) byla zaznamenána 60% míra přežití 1 rok bez biochemické recidivy. Ve skupině pacientů podstupujících záchrannou léčbu nebyla v 17 % případů pozorována žádná odpověď, u 67 % pacientů nedošlo po jednom roce k biochemické recidivě. Co se týče výskytu komplikací, u 7 % pacientů došlo ke vzniku močové retence, která vyžadovala katetrizaci, u 4 % byla zaznamenána inkontinence vyžadující užití vložek. Erektilní dysfunkce byla přítomna u 55 % (před terapií) a 70 % (po terapii) pacientů podstupujících primární léčbu a 94 % (před terapií) a 100 % (po terapii) pacientů podstupujících záchrannou terapii.

Do naší druhé publikované studie bylo zařazeno 49 případů primární kryoterapie a 42 případů záchranné kryoterapie [21]. Průměrný věk pacientů byl 63,7 let, prů­měrná hladina PSA 14,6 ng/ml (rozmezí 2,2–48,7 ng/ml). Po šesti měsících byla u 64 % pacientů, kteří podstoupili primární léčbu, zaznamenána hladina PSA < 0,5 ng/ml, po roce se hladina stabilizovala u 59 %. 56 % pacientů (z těch, u nichž máme k dispozici údaje dlouhodobého sledování) mělo po třech letech hladinu PSA < 2 ng/ml. 59 % pacientů, kteří podstoupili záchrannou léčbu, dosáhli po šesti měsících PSA < 0,5 ng/ml, zatímco 61 % pacientů dosáhlo této hodnoty po jednom roce. 70 % pacientů (u nichž máme údaje dvouletého sledování) mělo hladinu PSA < 2 ng/ml. Hormonální terapie nebyla po výkonu indikována u žádného z pacientů, před výkonem pouze u několika vybraných případů vyžadujících záchrannou terapii. Je třeba zdůraznit, že u řady pacientů podstupujících primární kryoterapii bylo na základě Gleasonova skóre, stadia tumoru a hladiny PSA detekováno onemocnění s vysokým rizikem [21].

Uvedené případy selhání mohly být zapříčiněny podhodnocením stadia one­mocnění při MRI nebo kostním skenu a přítomností mikrometastazujícího one­mocnění v době léčby. Nejnáročnější úkol týkající se kryoablační léčby spočívá v přesném určení stadia onemocnění, zejména u pacientů po radioterapii. Omezená specifita a senzitivita kostního skenu a MRI znesnadňuje správný výběr terapie. Před volbou přístupu, jakým je například kryoterapie, u pacientů s vyso­kým rizikem se doporučuje provedení lymfadenektomie s cílem přesného určení stadia onemocnění. Rozšířená aplikace hormonální léčby spolu s radioterapií znesnadňují u pacientů, u nichž dojde po léčbě ozářením ke zvýšení hladiny PSA, rozlišit lokální recidivu od onemocnění, které se vymklo hormonální kontrole. Při léčbě onemocnění, které se vymklo hormonální kontrole, je lokální léčba zcela nevhodná, tato skutečnost je však patrná teprve po ukončení hormonální léčby.

KAM SMĚŘOVAT V BUDOUCNOSTI

Spolu se zdokonalováním technologií jsou vyvíjeny nové strategie, jako je například fokální kryoterapie. Princip fokální terapie spočívá v léčbě samotného karcinomu bez zasažení benigní tkáně, a tedy minimali­zaci výskytu vedlejších účinků. Fokální léčba nabízí nové možnosti pro léčbu karcinomu prostaty při menším poškození tkáně. Účinnost tohoto přístupu je však nutné potvrdit v klinických studiích. Pokud se fokální terapie prokáže jako efektivní, může se z kryoterapie stát léčba prefe­rovanější před radioterapií a operační léčbou.

ZÁVĚR

Kryoablace je stále se ještě vyvíjející technikou. Nejnovější poznatky umožnily přesné zavádění sondy a monitorování procesu mrazení. V rámci primární léčby lze kryo­terapii provést rychle, při minimálním poškození pacienta. Míra výskytu vedlej­ších účinků je srovnatelná s údaji uváděnými při radioterapii a otevřené operaci (s výjimkou ED). V současné době se začíná prokazovat také dlouhodobá účinnost této léčby.

V rámci záchranné léčby činí nízká míra morbidity (ve srovnání se záchrannou operací po selhání radioterapie) z kryote­rapie pro řadu pacientů lákavou alternativu. Pacientům, u nichž došlo k selhání otevřené operace, navíc umožňuje vy­hnout se léčbě ozařováním. Nejnároč­nějším úkolem však nadále zůstává přesné určení stadia, zejména u pacientů po radioterapii.

Kryoablace představuje účinnou tera­peutickou modalitu pro léčbu lokalizovaného a lokálně pokročilého karcinomu prostaty. Dále se začíná užívat jako léčba volby pro pacienty, u nichž dojde po radio­terapii k recidivě tumoru.

Toby Page, BSc, MBBS, MRCS, PhD,
Damien Greene, MB, BCh, BAO, FRCSI, FRCS(urol)
Sunderland Royal Hospital,
Sunderland, UK