Terapeutické možnosti pro léčbu pokročilého karcinomu prostaty. Řešení lokálně pokročilého na androgenech dependentního karcinomu prostaty

Souhrn

Autor ve svém článku přináší přehled léčebných možností lokálně pokročilého karcinomu prostaty, který představuje heterogenní skupinu nádorů. Obvykle je indikována kombinovaná terapie a velmi důležitou roli v léčbě hraje hormonální androgenní deprivace. Je však důležité a nesnadné odhadnout, která forma bude nejvhodnější pro kterého pacienta, ať již se týká alternativy kombinované léčby i jejího časování. Velmi důležitou úlohu v rozhodování hraje PSA a jeho kinetika. Autor se snaží na základě analýzy dřívějších i současných studií odpovědět na otázku, která forma hormonální deprivace je vhodná pro kterého pacienta. V neposlední řadě zaměřuje svou pozornost na identifikaci androgenně nezávislých nádorů a možnosti jejich léčby i sledování.

Klíčová slova:
lokálně pokročilý karcinom prostaty, androgenní závislost, časování hormonální léčby, alternativy androgenní deprivace

ÚVOD

Kritéria pro staging (určování stadia) pokročilého karcinomu prostaty se neustá­le vyvíjí. Dříve do kategorie pokročilého karcinomu prostaty patřila onemocnění zasahující lymfatické uzliny (N1, M1a), vnitřní orgány (M1c) nebo skelet (M1b). Další kritéria spadající do kategorie „pokročilý karcinom prostaty“ zahrnují onemocnění diagnostikovaná v klinickém stadiu T3 a T4, onemocnění po radikální prostatektomii s patologickým stadiem T3, hladinu PSA před zahájením léčby > 20 a/nebo Gleasonovo skóre ≥ 8. Všichni tito pacienti mají nízkou pravděpodobnost, že u nich bude přítomen karcinom ohrani­čený na prostatickou žlázu a vysoké riziko recidivy.

Definici pokročilého karcinomu pros­taty rovněž ovlivnilo monitorování hladiny PSA po terapii – tímto způsobem byla tato kategorie obohacena o pacienty, u nichž dojde po androgenní deprivaci ke zvýšení hladiny PSA při absenci klinicky nebo ra­dio­logicky prokázaného onemocnění. Terapeutické postupy dříve vyhrazené pro léčbu pacientů s pokročilým karcinomem – podle klasické definice (N+M+) – jsou stá­le častěji indikovány u pacientů s onemocněním v časnějším stadiu. Tento článek uvádí přehled možností léčby pro pacienty, u nichž dojde po androgenní deprivaci ke zvýšení hladiny PSA. Autor se dále zaměřuje na adjuvantní terapii u pacientů s vysokým rizikem (po počá­teční léčbě).

Scher ve svém přehledu [1] rozděluje heterogenní populaci pacientů s karcinomem prostaty do podskupin na základě zvolené léčby a odpovědi na terapii. Karcinom prostaty tedy klasifikuje následujícím způsobem: hormonálně-naivní karcinom (u pacientů, kteří doposud nepodstoupili žádnou hormonální léčbu), na andro­genech dependentní karcinom (u pacientů, kteří podstoupili přerušovanou hormonální léčbu, tj. intermitentní androgenní blokádu nebo léčbu pomocí preparátu, který nevyvolává kastrační hladinu testosteronu (= anti-androgen)), na androgenech independentní karcinom (progredující onemocnění, kdy se hladina testosteronu v séru nachází v kastračním rozmezí), který je však případně schopen reagovat na hormonální terapii druhé volby, karcinom independentní nebo refrakterní na hormonální léčbu (progredující onemocnění s kastrační hladinou testosteronu v séru a selhání jedné nebo více hormonálních terapií).

Nejnovější údaje nasvědčují tomu, že primární terapie předurčuje (alespoň částečně) odpověď na další hormonální terapie [2]. Kupříkladu pacienti, u nichž selhala kombinovaná androgenní blokáda (analog LHRH plus flutamid) častěji reagovali na aplikaci anti-androgenu Bicaluta­midu (bicalutamid, 150 mg) než skupina pacientů, u nichž došlo k progresi po aplikaci samotného analogu LHRH [3]. Příčina může spočívat v mutaci AR, k níž dochází v důsledku senzibilizace nádo­rových buněk jedním anti-androgenem k jiným anti-androgenům.

PSA-DT A PROGRESE ONEMOCNĚ­NÍ

Přibližně u třetiny pacientů, kteří podstou­pí radikální léčbu karcinomu prostaty, dojde během deseti let po výkonu k biochemické recidivě [15]. U pacientů, u nichž předpokládáme přítomnost lokální recidivy, je indikována záchranná terapie, zatímco pacienti s podezřením na meta­stazující onemocnění jsou léčeni hormonálně. Přesně rozlišit lokální recidivu od metastazujícího onemocnění je však velmi obtížné.

Autoři studie provedené v nedávné době zabývající se přirozeným průběhem recidivy PSA u 379 pacientů, u nichž došlo po radikální prostatektomii ke zvýšení hladiny PSA (Johns Hopkins), stratifikovali pacienty na základě PSA-DT a grade onemocnění. Tyto parametry pak užili k predikci pěti a desetileté doby přežití specifické pro onemocnění [21].

Údaje uvedené v tabulce jasně na­svěd­­čují tomu, že pravděpodobnost mortality na karcinom prostaty se významně liší v závislosti na kinetice PSA a grade.

Tato skutečnost má nesmírný význam pro léčbu karcinomu. Pacienti s PSA-DT ≥ 9 měsíců mají nízké riziko, že v časovém horizontu deseti let zemřou na karcinom prostaty. U těchto pacientů nemusí být nutné (v závislosti na věku a přítomnosti komorbidit) provádět žádnou léčbu. Pacient s Gleasonovým skóre ≤ 7, PSA-DT > 15 měsíců, u něhož došlo k recidivě po > 3 letech, má prakticky nulovou šanci, že zemře na karcinom prostaty. Pacient s krátkou PSA-DT, u něhož došlo k recidivě po < 3 letech, jistě onemocnění podlehne, v tomto případě je tedy žádoucí agresivní léčba.

Jedna třetina pacientů (se systémo­vým onemocněním), u nichž dojde po RRP k biochemické recidivě, má v době dia­gnostikování onemocnění PSA < 10 ng/ml [16]. Z tohoto důvodu doporučuje Partin provedení kostního skenu u všech pacientů, u nichž dojde po operaci k recidivě PSA. S výjimkou pacientů s vysokou hladinou PSA nebo krátkou PSA-DT však má toto vyšetření pouze malý přínos [17–18]. Okotie et al uvádějí, že u pacientů s PSA < 10 ng/ml se pravděpodobnost pozitivního kostního skenu pohybuje mezi 3 % (v případě, že je PSA-DT > 6 měsíců) a 26 % (v případě, že je PSA-DT < 6 mě­síců) [19]. Stejně tak byl pozitivní výsledek CT zaznamenán u 24 % pacientů s PSA-DT < 6 měsíců a 0 % pacientů s PSA-DT > 6 měsíců. Pravděpodobnost pozitivního výsledku kostního- nebo CT-skenu se dále zvyšuje u pacientů s PSA > 10 ng/ml a s PSA-DT < 6 měsíců.

PSA-DT A ZÁCHRANNÁ RADIOTERAPIE

Míra úspěšnosti záchranné radioterapie při léčbě klinicky lokalizovaného karcinomu prostaty se pohybuje v rozmezí 10–50 %. To znamená, že u většiny těchto pacientů bude před zahájením léčby přítomno nedetekované metastazující onemocnění, a tito tedy nebudou mít ze záchranné léčby žádný benefit. Stephenson et al se pokusili identifikovat ty pacienty, u nichž může být záchranná radioterapie přínosná [20]. Definování prognostických faktorů umožní ušetřit ty pacienty, u nichž bude léčba s největší pravděpodobností neúčinná, zbytečné toxicity (spojené s neúčinnou léčbou), případně je zařadit do randomizovaných studií testujících účinnost nových systémově účinkujících preparátů. Ve studii zahrnující 501 pacientů podstupujících záchrannou terapii z důvodu biochemické recidivy představovala PSA-DT ≤ 10 měsíců signifikantní predikátor progrese onemocnění. Co je však důležité, PSA-DT > 10 měsíců rovněž umožnila identifikovat skupinu mužů s onemocněním o vysokém grade, kteří měli vysokou prav­děpodobnost trvanlivého účinku léčby.

NAČASOVÁNÍ HORMONÁLNÍ TERAPIE: OKAMŽITÁ VS ODLOŽE­NÁ LÉČBA

Androgenní dráha má komplikovanou strukturu (schéma 1), což se odráží v řadě složitostí spojených s klinickou aplikací androgenní deprivace. Jednou z rozporuplných otázek je načasování terapie. Od publikace prací Hugginse a Hodgese zažívá problematika vhodného načasování hormonální terapie významné zvraty. Původně se na základě srovnání starších studií doporučovala časná hormonální te­rapie (ještě před tím, než byly odhaleny nedostatky v užívání kontrolních skupin ze starších studií). Změna nastala po publikaci studií VACURG, které doporučovaly terapii zahájit až po progresi symptomů. Tyto studie, ač randomizované, neumožňovaly zodpovědět specifické otázky týkající se načasování androgenní deprivace a byly ovlivněny signifikantními kardiovaskulárními komplikacemi spojenými s léčbou (DES, 5 mg/den). Přesto na­směrovaly budoucí vývoj směrem k od­dálení hormonální terapie. Byar, statistik skupiny VACURG, ve své zprávě z roku 1973 uvedl: „Tyto údaje podporují koncept, že léčba by mohla být odložena“. V pozdějším hodnocení studií VACURG Byar připouští možnost, že by benefit mohla při­nášet časná hormonální terapie. Nahra­zení DES a chirurgické kastrace aplikací poměrně netoxických analogů LHRH vedlo k obnovení zájmu o časnější zahájení hormonální terapie. Odložená te­rapie v praxi znamená, že léčbu lze zahájit později bez negativních důsledků. Britský The Medical Research Council studoval tuto proble­matiku ve velké randomizované studii, do níž bylo zařazeno celkem 938 pacientů [9]. Autoři dospěli k následujícím závěrům:

• a. u pacientů podstupujících časnou léčbu došlo k významnému oddálení progrese onemocnění z M0 na M
• b. u pacientů s onemocněním M1 vedla čas­ná léčba k oddálení bolesti ve skeletu
• c. lokální progrese byla rychlejší u pacientů podstupujících odloženou léčbu, tito pacienti také častěji vyžadovali trans­uretrální resekci prostaty
• d. u pacientů podstupujících odloženou léčbu bylo pozorováno statisticky vý­znamné rozšíření metastáz mimo skelet a častější výskyt uretrální obstrukce

Tyto výsledky jsou v souladu s předpokládanou schopností androgenní deprivace oddalovat progresi onemocnění. Významným zjištěním byla vyšší incidence komprese míchy u pacientů podstupujících opožděnou léčbu. U 19 z celkem 23 pacientů, randomizovaných k pozdější léčbě, došlo ke kompresi míchy. Tato komplikace nevznikla v důsledku selhání identifikace její přítomnosti, ale kvůli k tomu, že opožděná terapie neumožnila předejít jejímu vzniku. Toto zjištění je v rozporu s předpokladem uváděným na obhajobu opožděné terapie – tj. že dlouhodobé vý­sledky oddálené terapie jsou srovnatelné s výsledky okamžité terapie. Aktualizovaná verze této studie dále uvádí že, a. rozdíl v době přežití je po čase méně významný (starší pacienti nepřežijí dlouhodobé sledování bez ohledu na reakci na léčbu) a za b. v léčené větvi bylo zaznamenáno vyšší procento úmrtí (na jinou příčinu než kardiovaskulární). Celková doba přežití a doba přežití specifická pro nádor byly příznivější u pacientů podstupujících časnou léčbu. Tento benefit byl významný zejména u pacientů s onemocněním M0.

Studii jsou vytýkány následující nedo­statky:

• a. u pacientů nebyla monitorována hladina PSA. U pacientů, kteří si nepřáli podstoupit časnou androgenní deprivaci, by bylo vhodné posoudit rychlost progrese onemocnění na základě monitorování hladiny PSA a podle výsledku stanovit adekvátní terapii
• b. absence protokolu intermitentní androgenní deprivace
• c. absence hodnocení kvality života
• d. přibližně 5 % pacientů, kteří zemřeli na karcinom prostaty, zemřeli před zahájením hormonální terapie
• e. frekvence ročního monitorování byla příliš nízká a neumožňovala optimální péči

Reakce na výše uvedenou kritiku:

• a. monitorování PSA nebylo v době zahájení studie schváleno FDA
• b. skutečnost, že u pacientů podstupujících časnou androgenní deprivaci byl zaznamenán nižší výskyt komplikací, svědčí o zvýšení kvality života
• c. při absenci pečlivého sledování, které poskytuje protokol klinických studií, ne­jsou někteří pacienti v běžné praxi mo­ni­torováni a mohou zemřít na karcinom prostaty, aniž by podstoupili androgenní ablaci
• d. ačkoliv monitorování pacientů bylo za­znamenáno v ročních intervalech, pa­cienti byli ve skutečnosti sledováni každé 3–4 měsíce, což odpovídá běžnému postupu na severoamerickém kontinentu

Studie VACURG 2 srovnávala časnou terapii (aplikace 1,0 mg DES/den) s oddá­lenou terapií. Výsledky prokázaly benefit v době přežití u pacientů podstupujících časnou léčbu. Podobně jako v MRC studii ne všichni pacienti podstupující opožděnou terapii byli léčeni pomocí antiandrogenní deprivace. Tato skutečnost je legi­timní námitkou proti přijetí výsledků studie jako definitivního argumentu pro časnou androgenní deprivaci. VA studie byly provedeny před 40 lety. Populace pacientů, roz­sah onemocnění (rozsáhlé lokální a meta­stazující onemocnění), metoda androgenní ablace a absence monitorování PSA – charakteristické pro praxi před 40 lety – se významně liší od současné praxe, a znesnadňují tedy vyvození jakýchkoliv spolehlivých závěrů.

Nejnovější kontrolované údaje podporující časnou androgenní deprivaci pocházejí ze studie SWOG publikované v New England Journal of Medicine [10]. Výsledky studie jsou následující: po střední době sledování 7,1 roku zemřelo sedm pacientů léčených pomocí okamžité andro­genní deprivace (monoterapie s aplikací analogu LH-RH nebo kastrace) a 18 pacientů podstupujících sledování a při projevech recidivy léčených pomocí androgenní deprivace (p = 0,02). Karci­nom prostaty byl příčinou úmrtí u 3 pa­cientů podstupujících okamžitou léčbu a 16 pacientů podstupujících sledování (p < 0,01). Žádné známky onemocnění nebyly přítomny u 36 pacientů (77 %) podstupujících okamžitou léčbu a 9 pacientů (18 %) podstupujících sledování. Z těchto výsledků lze vyvodit závěr, že okamžitá androgenní deprivace zlepšuje u pacientů s pozitivními lymfatickými uzlinami, kteří pod­stoupili radikální prostatektomii a pánevní lymfadenektomii, dobu přežití a snižuje riziko recidivy.

Velká studie, v níž bylo > 8 000 pacientů (kteří podstoupili ozařování, operační léčbu nebo pozorné vyčkávání – WW) randomizováno k adjuvantní aplikaci 150 mg Bicalutamidu nebo placeba, prokázala, že aplikace Bicalutamidu vede ke snížení progrese onemocnění, zejména u pacientů s vysokým rizikem. Adekvátní zhodnocení doby přežití bude vyžadovat delší dobu sledování. U pacientů podstupujících WW, u nichž máme k dispozici „definitivní“ údaje týkající se doby přežití (vzhledem k pokročilejšímu stadiu onemocnění v této skupině pacientů), byly zaznamenány rozdíly v době přežití. U pacientů s nízkým rizikem byla horší doba přežití zaznamenána u skupiny užívající Bicalutamid. Vyšší míra mortality u pacientů, u nichž nehrozí riziko úmrtí na karcinom prostaty, je pravděpodobně zapříčiněna úbytkem denzity kostních minerálů, svalové hmoty a vzniklým psychologickým efektem.

U pacientů s rizikem úmrtí na karcinom prostaty nabízí adjuvantní terapie benefit v podobě delší doby přežití, která převáží rizika s léčbou spojená. Skandi­návská studie (South Sweden Prostate Cancer Group) srovnávala okamžitou a oddálenou endokrinní léčbu u pacientů, kteří doposud nepodstoupili žádnou léčbu karcinomu prostaty [11]. Hormonální te­rapie spočívala v aplikaci 80 mg polyestradiolu fosfátu/jednou měsíčně plus 50 mg estriol estradiolu/třikrát denně nebo 280 mg estramustin fosfátu/dvakrát denně. Mezi časnou a odloženou léčbou nebyl zaznamenán žádný významný rozdíl v době přežití. Tento výsledek byl zapříčiněn vyšší mírou kardiovaskulární mortality u pacientů užívajících estrogeny. Doba přežití specifická pro onemocnění však byla významně delší u pacientů podstupujících odloženou léčbu (p = 0,03).

Metabolický syndrom: Nejnovější úda­je nasvědčují tomu, že androgenní deprivace je spojena s řadou nepříznivých metabolických komplikací [12]. Agonisté GHRH zvyšují kostní odbourávání, snižují denzitu kostních minerálů a zvyšují riziko vzniku fraktury. Androgenní deprivace dále způsobuje zvýšení objemu tuku, pokles sensitivity inzulinu a zvýšení hladiny lipo­pro­teinů v séru. „Metabolický syndrom“ bývá definován jako přítomnost tří z následují­cích pěti kritérií: obvod pasu > 102 cm, hla­dina triglyceridů > 150, HDL-C < 40 mg/dl, systolický krevní tlak > 130 nebo diasto­lický krevní tlak > 85, zvýšená hladina glukózy na lačno > 100 mg/dl. Prevalence tohoto syndromu v Severní Americe je extrémně vysoká. Syndrom se vyskytuje u přibližně 50 % mužů starších 50 let. Syndrom souvisí s významným zvýšením ri­zi­ka kardiovaskulární morbidity a mortality.

Na rozdíl od klasického metabolického syndromu je pro fenotyp mužů podstupujících androgenní deprivační terapii cha­rak­teristické zvýšení HDL-C a nahromadění podkožního tuku. Aplikace agonistů hormonu uvolňujícího gonadotropin je u pacientů s karcinomem prostaty spojena se zvýšením rizika incidentálního diabetu a kardiovaskulárního onemocnění. Nebylo doposud prokázáno, zda rozdíl mezi klasickým metabolickým syndromem a metabolickým syndromem vzniklým v důsledku ADT souvisí se snížením rizika mortality nebo nikoliv. Výskyt nežádoucích účinků je významný zvláště u těch pacientů, u nichž je kardiovaskulární onemocnění přítomno již před zahájením léčby.

PSA A NAČASOVÁNÍ HORMONÁLNÍ TERAPIE

Nejčastější indikací pro zahájení androgenní deprivační terapie je v současné době zvýšení PSA po selhání lokální tera­pie. Pouze jediný soubor údajů poskytuje informace o načasování ADT (indikované na základě PSA). Moule [13] publikoval retrospektivní studii zahrnující 1 332 pa­cientů, u nichž došlo po radikální pros­tatektomii k progresi PSA. 997 pacientů podstoupilo odloženou ADT po manifestaci klinické progrese, 335 pacientů podstoupilo ADT pro zvýšení hladiny PSA. Mezi oběma skupinami nebyl zaznamenán žádný rozdíl s ohledem na dobu trvání do progrese nezávisející na androgenech. U pacientů s PSA-DT < 1 rok nebo Glea­sonovým skóre 8–10 přinesla okamžitá ADT významný benefit (PSA < 10). V této skupině pacientů byl přínos léčby stejný bez ohledu na to, zda byla ADT zahájena při hladině PSA 5 nebo 10. Tyto výsledky nasvědčují tomu, že většina pacientů s rostoucí hladinou PSA by měla být monitorována mnohem déle, než je současná praxe (v Severní Americe). U malého procenta pacientů s PSA-DT < 1 rok nebo onemocněním o vysokém grade je vhodné ADT zahájit v momentě, kdy se hladina PSA pohybuje v rozmezí 5–10.

EORTC srovnávala ve dvou randomizovaných studiích okamžitou a odloženou endokrinní léčbu. Do první studie (EORTC protokol 30 846) bylo zařazeno celkem 320 pacientů, u nichž bylo při indikaci radikální prostatektomie přítomno one­moc­nění postihující lymfatické uzliny. Pacienti byli randomizováni k okamžité nebo odložené medikamentózní nebo chirurgické kastraci. Ve druhé studii (EORTC protokol 30 891) bylo 980 pacientů s lokalizovaným karcinomem prostaty randomizováno k okamžité nebo odložené terapii. Dle očekávání byla v obou studiích zaznamenána u pacientů podstupujících okamžitou léčbu významně delší doba do progrese onemocnění. Ve studii 30 891 bylo zaznamenáno 11% zlepšení celkové doby přežití bez rozdílu s ohledem na dobu přežití specifickou pro karcinom prostaty. Na rozdíl od studií MRC a VACURG 2 byli všichni pacienti podstupující pozdější léčbu léčeni pomocí androgenní deprivace. Stratifikační analýza studie 30 891 prokázala, že muži mladší 70 let měli přínos z ADT, pakliže byla léčba zahájena při PSA = 20, u pacientů starších 70 let se za doporučenou hranici pro zahájení léčby považuje hladina PSA = 50.

INTERMITENTNÍ TERAPIE

Studie testující intermitentní androgenní terapii prokázaly, že cyklická androgenní deprivace a absence kumulace vedlejších účinků při tomto typu protokolu vede ke zlepšení kvality života pacienta. Dopad této strategie na celkovou dobu přežití a dobu přežití specifickou pro karcinom není znám. Touto problematikou se v současné době zabývá prospektivní randomizovaná studie III. fáze (NCIC a Southwest Oncology Group). Pacienti SWOG studie (kteří po sedmi měsících indukční kombinované androgenní bloká­dy dosáhli normální hladiny PSA v séru < 4 ng/ml) byli randomizováni k další andro­genní deprivaci nebo ukončení androgenní deprivace s opakovaným cyklem indikovaným na základě předem definovaných hladin PSA. Kanadská studie NCI testuje kontinuální nebo intermitentní androgenní deprivaci u pacientů, u nichž došlo po ozařování zevním paprskem ke zvýšení PSA.

V nedávné době byly publikovány vý­sledky dvou evropských studií (Portugals­ko, Německo) testujících intermitentní vs kontinuální terapii. V žádné ze studií nebyl prokázán žádný rozdíl v celkové době přežití ani době přežití specifické pro karcinom. V německé studii byl prokázán mírný benefit v době do progrese onemocnění u skupiny pacientů léčených pomocí intermitentní terapie.

SAMOTNÁ ANDROGENNÍ DEPRIVACE NEBO KOMBINOVANÁ ANDROGENNÍ BLOKÁDA?

Pacienti s onemocněním N+/M+ (kteří doposud nepodstoupili žádnou hormonální léčbu) jsou obvykle léčeni pomocí andro­genní deprivace – v podobě monote­ra­pie nebo kombinované androgenní blokády. Tato kapitola hodnotí současný pohled na tuto rozporuplnou proble­matiku, kterou se lékaři zabývají již dvacet let.

Benefit MAB při léčbě karcinomu prostaty byl hodnocen v celkem 27 pros­pektivních studiích, do nichž bylo zařazeno více než 8 000 pacientů. Pacienti v MAB větvi studie byli obvykle léčeni pomocí jednoho z následujících tří anti-androgenů – flutamidu, nilutamidu nebo CPA. Kastrace spočívala v provedení bilaterální orchiektomie nebo aplikaci LHRH agonistů – goserelin acetátu, leuprolidu acetátu nebo buserelinu.

Výsledky těchto studií vykazovaly ně­které pozoruhodné tendence. Studie testující účinnost MAB ve formě nesteroidních anti-androgenů prokázaly benefit v době přežití nebo žádný rozdíl, v žádné ze studií nebyl při této léčbě zaznamenán horší výsledek. Studie testující účinnost cyproteronu v rámci MAB prokázala nepříz­nivý vliv na dobu přežití.

Řada z těchto studií měla mnoho nedostatků v podobě nedostatečné veli­kosti souboru nebo krátké doby sledování. Některé výsledky považované v prvních studiích za negativní, se v pozdějších studiích jevily pozitivní [6–8].

Jedna velká randomizovaná studie (NCI-INT 0105, n = 1 382) srovnávající bi­la­te­rální orchiektomii s aplikací a bez aplikace flutamidu (zahrnující pětileté sledování) neprokázala benefit MAB – a to ani s ohledem na dobu do progrese onemocnění ani na dobu přežití [4]. Tato studie si kladla za cíl zodpovědět námitky vyvolané studií NCI INT-0036, že každodenní podkožní aplikace leuprolidu může způsobovat subklinickou progresi onemocnění (tzv. „flare“) a že flutamid (v rámci kom­binované terapie) pouze blokuje tento „flare“ fenomén.

NCI 0105 umožnila detekovat 25% rozdíl v době přežití. Tato studie prokázala přibližně 10% rozdíl v době přežití ve prospěch MAB, tento výsledek však nebyl statisticky signifikantní. Jedná se o zkříženou studii, která mohla ovlivnit benefit doby přežití.

Tři randomizované studie prokázaly u pacientů s metastazujícím karcinomem prostaty benefit v době přežití ve prospěch MAB: National Cancer Institute (NCI) INT-0036, EORTC 30853 a Anandron Inter­na­tional Study Group. NCI INT-0036 je komparativní studie testující aplikaci leuprolidu plus flutamidu vs leuprolidu s placebem, v této studii byl povolen přechod k aplikaci anti-androgenů. U pacientů podstupujících MAB byla prokázána vý­znamně delší doba do progrese. Studie EORTC-30853 srovnávala aplikaci goserelin acetátu plus flutamidu s bilaterální orchiektomií. Po střední době sledování 2,5 let nebyla ve prospěch MAB zaznamenána žádná statistická výhoda. V konečné analýze provedené po 7,2 le­tech byl u pacientů podstupujících MAB zaznamenán benefit s ohledem na úmrtí specifické pro karcinom, dobu do progrese karcinomu a dobu přežití bez progrese. Třetí studie (Anandron Study Group) srov­návala bilaterální orchiektomii s aplikací nilutamidu s bilaterální orchiektomíi, při selhání léčby nebyl povolen přechod k jinému způsobu léčby. Stejně jako u prvních dvou studií byl u pacientů podstupujících MAB prokázán benefit v době přežití o přibližně sedm měsíců (oproti monoterapii).

META-ANALÝZY

PCTCG (Prostate Cancer Trialists Collabo­rative Group) publikovala rozsáhlou meta-analýzu 22 randomizovaných studií zamě­řených na MAB. Tato analýza zahrnovala celkem 5 710 pacientů, střední doba sledování byla 40 měsíců [5]. Celková mortalita byla 58,4 % u pacientů podstupujících kastraci (orchiektomie nebo apli­kace LHRH agonistů) a 56,3 % u pacientů podstupujících MAB, pětiletá doba přežití byla 22,8 % a 26,2 % (ve stejném pořadí). U pacientů s metastazujícím onemocněním nebyl zaznamenán žádný benefit ve prospěch MAB, zatímco pacienti s one­mocněním minimálního rozsahu mohli mít z této léčby prospěch. Této studii byla vytýkána řada nedostatků. Jedním z nich je skutečnost, že CPA, steroidní anti-androgen, byl analyzován spolu s nilutamidem a flutamidem. V roce 2000 byla tato analýza aktualizována – celkem bylo analyzováno 27 klinických studií s celkem 8 275 pacienty. V této meta-analýze byla prokázána mírná tendence zlepšení doby přežití ve prospěch MAB. Po vyloučení studií testujících CPA byla léčba MAB spojena se snížením rizika úmrtí o 8 %, což je ekvivalentní signifikantnímu zlepšení pětileté doby přežití o 2,9 % (ve srovnání s pouhou kastrací). Naopak MAB v kombinaci s CPA vedla ke 13% zvýšení rizika úmrtí, což je ekvivalentní signifikantnímu zkrácení pětileté doby přežití o 2,8 % (ve srovnání s pouhou kastrací).

Další čtyři meta-analýzy zabývající se srovnáním MAB a monoterapie [5–7] pro­kazují benefit v době přežití ve prospěch MAB (riziko úmrtí < 6–22 % než při pouhé kastraci), tento výsledek byl statisticky signifikantní ve všech studiích s výjimkou je­diné. Závěrečná meta-analýza provedená US Agency for Health Care Policy and Research zahrnovala 21 studií s celkem 6 871 pacienty [6]. Po dvou letech nebyl prokázán žádný signifikantní rozdíl v celkové době přežití. Výsledky týkající se pětileté doby přežití však byly významně lepší u pacientů podstupující MAB (ve srovnání s monoterapií), ačkoliv toto zlepšení bylo pouze nepatrné – tj. 10% snížení rizika úmrtí.

ROZDÍLY V APLIKACI JEDNOTLIVÝCH ANTI-ANDROGENŮ

PCTCG meta-analýza prokázala, že apli­kace různých anti-androgenů dosahuje rozdílné klinické odpovědi. Aplikace neste­roidních antiandrogenů flutamidu a nilutamidu vedla k 8% poklesu rizika úmrtí (statisticky signifikantní výsledek se týkal pouze flutamidu, nikoliv nilutamidu). Dále byly zaznamenány rozdíly mezi jednotlivými nesteroidními anti-androgenními agens. Studie srovnávající bicalutamid a flutamid prokazují, že k většímu benefitu v době přežití dochází u pacientů užívajících bicalutamid. U pacientů, u nichž selhala léčba flutamidem, dochází občas při aplikaci bicalutamidu k dramatické biochemické odpovědi. Toxický profil jednotlivých anti-androgenů se rovněž liší. Aplikace flutamidu bývá provázena průjmem, vzácná nebývá ani jaterní toxicita. Při aplikaci nilutamidu může docházet ke vzniku pulmonitidy. Při léčbě bicalutamidem k vý­skytu podobných vedlejších účinků nedo­chází.

Pomocí in vitro studií byly odhaleny rozdíly ve vazebné afinitě AR (androgenního receptoru) u lidské prostaty – bicalutamid dosahuje čtyřnásobně vyšší vazebné afinity než 2-hydroxyflutamid a dvojnásobně vyšší afinity než nilutamid. Jed­notlivé nesteroidní anti-androgeny rovněž odlišným způsobem blokují (na androgenech nezávislou) aktivaci AR a jinak reagují s nukleárními ko-aktivátory a ko-supresory AR. Tyto odlišnosti mohou být příčinou prokazatelně lepší odpovědi na léčbu bicalutamidem.

Opakovaná analýza studie srovnávající účinek bicalutamidu a flutamidu (do níž byly zařazeny také výsledky srovnání flutamid vs placebo) prokazuje, že aplikace bicalutamidu vede k 20% snížení mortality na karcinom prostaty (oproti monoterapii kastrací) [14]. Japonská studie srovnávající samotnou androgenní deprivaci s androgenní deprivací +80 mg bicalutamidu u 205 pacientů prokázala 22% benefit v době přežití ve prospěch kombinované léčby (p = 0,04) [14].

ANTI-ANDROGENNÍ MONOTERAPIE

Studie srovnávající medikamentózní a chirurgickou kastraci a aplikaci 150 mg bicalutamidu u pacientů s onemocněním T1-4 M0 neprokázala po střední době sledování šesti let žádný statisticky významný rozdíl v době přežití.

Přesto však bylo prokázáno, že anti-androgenní monoterapie dosahuje při léčbě onemocnění M1 o něco horšího výsledku než medikamentózní či chirurgická kastrace. Studie srovnávající účinnost aplikace 50, 100 a 150 mg bicalutamidu a medikamentózní či chirurgické kastrace u pacientů s metastazujícím onemocněním prokázaly statisticky horší účinnost léčby bicalutamidem (při všech typech dávkování). U pacientů s metastazujícím onemocněním dosahuje flutamid statisticky horšího výsledku než DES, a to jak s ohledem na dobu přežití bez progrese, tak na celkovou dobu přežití.

Monoterapie s aplikací 150 mg bicalutamidu způsobuje zvýšení denzity kostních minerálů, což představuje významný benefit oproti androgenní deprivaci, která vede ke snížení BMD. Tento benefit vzniká v důsledku zvýšení hladiny estrogenů, k němuž dochází periferní přeměnou testosteronu, jehož hladina je u mužů léčených bicalutamidem zvýšena. Nežá­doucím vedlejším účinkem zvýšení cirkulující hladiny estrogenů je gynekomastie. Výskyt této komplikace lze omezit ozařo­váním prsou (1000–1500 cGy ve 2–3 dáv­kách) před zahájením léčby nebo aplikací estrogenů, tj. tamoxifenu. Vzhledem k tomu, že BMD je zachována díky zvýšení hladiny estrogenů, je pravděpodobné, že aplikace tamoxifenu bude mít nepříznivý dopad na tento benefit.

IDENTIFIKACE ANDROGEN--NEZÁVISLÉHO ONEMOCNĚNÍ

Progrese onemocnění (ať již klinická nebo biochemická) během androgenní deprivace nasvědčuje neadekvátní androgenní deprivaci nebo vzniku androgenní nezá­vislosti. Je nezbytné se ujistit o tom, že bylo dosaženo kastrační hladiny testo­steronu.

Hladina testosteronu by měla být méně než 50 ng/ml, v ideálním případě < 20 ng/ml. V případě, že hladina testosteronu převyšuje tuto hodnotu, je nutné změřit hladinu LH pro zajištění adekvátní LH blokády (která by měla být < 1,0). V případě zvýšení je nutná úprava dávkování nebo injekčního protokolu. U některých pacientů může dojít ke vzniku rezistence na aplikaci analogů LHRH. Koncepce „jedno dávkování je vhodné pro každého“ může znevýhodňovat některé pacienty. Váha, povrch těla pacienta a předchozí léčba testosteronem mohou u některých jedinců způsobovat, že standardní dávko­vání není dostatečné. V případě, že hladina LH > 1 přetrvává, doporučujeme zvážit provedení orchiektomie.

ONEMOCNĚNÍ, KTERÉ NEODPOVÍDÁ NA APLIKACI ANDROGENŮ

Doposud byla popsána řada mechanizmů zodpovědných za vznik androgenní independence (schéma 2). V současné době je diskutabilní problematika relativního vý­znamu kmenových buněk nereagujících na androgeny, které po androgenní deprivaci osídlí populaci karcinomatózních buněk, vs adaptace na prostředí poško­zené androgenní léčbou indukcí patogenetických drah přežití, regulace androgenního receptoru a syntéza androgenů z prekurzorů.

Monitorování odpovědi na léčbu:

S výjimkou měření hladiny PSA nemáme u pacientů s karcinomem prostaty k dispozici žádné měřitelné parametry, které by byly charakteristické pro onemocnění. Doposud také nebyla stanovena žádná univerzální definice pro odpověď PSA. Průzkum mezi urologickými onkology zabývajícími se léčbou karcinomu prostaty odhalil řadu rozdílných interpretací stej­ných údajů, které by znemožnily jakékoliv smysluplné srovnání jednotlivých studií. Tato problematika byla předmětem konfe­rence, jejíž výsledky byly otištěny v jednom z posledních vydání the Journal of Clinical Oncology. Autoři vymezili čtyři skupiny pacientů:

1. progresivní měřitelné onemocnění
2. progresivní onemocnění metastazující do skeletu
3. stabilní metastazující onemocnění se zvyšující se hladinou PSA
4. zvyšující se hladina PSA bez jiných známek metastáz

Dále navrhují následující doporučení: za biologickou odpověď lze považovat mi­nimálně 50% pokles PSA, který bude potvrzen dalším měřením o ≥ 4 týdny poz­ději. Během tohoto intervalu biochemické odpovědi by neměly být přítomny radiolo­gické ani klinické známky progrese. Autoři rovněž definovali guidelines pro hodnocení trvání účinku a doby do progrese PSA.

HORMONÁLNÍ TERAPIE DRUHÉ VOLBY

Monitorování poklesu hladiny PSA vysvět­luje syndrom vysazení flutamidu a odpo­věď na vysazení dalších anti-androgenů.

První zmínka o AAW efektu vysazení anti-androgenní terapie (anti-androgen withdrawal) pochází z roku 1993 a v sou­časné době představuje AAW dobře po­psaný fenomén. AAW představuje první terapeutickou volbu pro všechny pacienty, u nichž dojde k selhání kombinované androgenní blokády. Tato pozorování také nasvědčují tomu, že hormonální terapie druhé a třetí volby mohou dosahovat úspěšných výsledků. Doporučujeme zvážit následující strategie:

• a. v případě, že jako primární terapii podstoupil pacient aplikaci CAB, vysadit aplikaci anti-androgenů a monitorovat případný AAW
• b. v případě, že jako primární terapii podstoupil pacient monoterapii, přidat apli­kaci anti-androgenu
• c. po AAW zvážit aplikaci jiného anti-androgenu.

Tyto reakce podtrhují různorodost po­pulace tzv. androgen-independentních pacientů. Lieber a Joyce ve svých studiích prokázali, že pacienti, u nichž selhala kombinovaná androgenní blokáda, reagovali na vysazení flutamidu a během následující progrese reagovali na aplikaci bicalutamidu.

Po ukončení androgenní léčby může být růst prostatických buněk stimulován androgeny z nadledvin. Bylo prokázáno, že aplikace ketokonazolu nebo aminotglutetimidu u pacientů s AAW vede ke zvýšení odpovědi PSA o 50 % (ve srovnání s 25 % při samotném AAW). V současné době probíhá randomizovaná kontrolovaná studie CALGB, která srovnává AAW a ketokonazol. Prednison může vést ke zmírnění symptomů a také snižuje hladinu PSA. V rameni studie zahrnující pacienty léčené pomocí prednisonu (ve studii srovnávající účinnost prednisonu a mito­xantronu) byla odpověď PSA zaznamenána u 30 pacientů, v jedné studii byla apli­ka­ce prednisonu ekvivalentní s flutamidem.

V tomto kontextu byl prokázán také účinek DES. Bylo prokázáno, že při léčbě onemocnění refrakterního na hormonální léčbu dosahuje značné odpovědi také PC SPES (PC = karcinom prostaty, spes = naděje). Nejnovější publikace analyzující jednotlivé složky PC SPES prokázala, že obsahují řadu estrogenních agens. Tera­peutický efekt (pokles hladiny PSA) i výskyt vedlejších účinků (DVT, CHF, gynekomas­tie/dynie) toto zjištění potvrzují. V nedávné době provedená studie hodnotila účinnost PC-SPES u pacientů s progresivním karcinomem prostaty [18]. Pacienti byli rozdě­leni do dvou skupin – pacienti reagující na androgenní léčbu nebo nikoliv. U 54 % pa­cientů nereagujících na androgenní terapii došlo k > 50% poklesu PSA. Řada z těchto pacientů podstoupila jinou hormonální te­ra­pii druhé volby. U některých pacientů bylo na kostním skenu detekováno zlep­šení. Toxické reakce zahrnovaly trombo-embolickou příhodu (1,4 %) a alergickou reakci (1,4 %). Mezi nejběžnější vedlejší účinky patří gynekomastie a bolest prsních žláz. PC SPES byl vzhledem k obavám o kontaminaci (warfarin, DES, ETA.) stažen z prodeje. K dispozici však máme další „klony“ tohoto preparátu – působící blokádu imunitní reakce dendritických buněk a blokádu endotelinu A. Terapie dendritickými buňkami se provádí prostřednictvím získání mononukleárních buněk leukoforézou a jejich expozicí stimulaci antigenem. RCT provedená Dendreon Corporation použila fúzi proteinu PAP a antigenu GMCSF k vyvolání aktivity dendritických buněk. Celkem 124 pacientů s Gleasonovým skóre < 7 bylo randomizo­váno k léčbě. U pacientů léčených pomocí dendritických buněk bylo prokázáno sta­tisticky významné prodloužení doby do progrese onemocnění.

U pacientů s karcinomem prostaty dochází ke zvýšení hladiny endotelinu-1 ve tkáni a séru a nadměrné expresi receptoru endotelin-1A. Tato narušená amplifikace souvisí s proliferací a anti-apoptic­kým účinkem. Studie II. fáze testující účinnost atrasentanu, blokátoru endote­linu-1A, prokázaly oddálení progrese onemocnění. V současné době probíhá několik studií III. fáze, jedna z nich uvádí mírné zlepšení.

Velký zájem se soustředí na vyvinutí strategií pro léčbu pacientů s onemocněním refrakterním na hormonální léčbu. V současné době se testují chemohormonální protokoly u pacientů s vysokým rizikem ve fázi časného biochemického selhání. Další oblast zájmu se obrací na novější preparáty (antiangiogenní, pro­apop­tické agens nebo inhibitory tyrosin kinázy) spíše než na cytotoxickou terapii. Novější strategie zabraňují destrukci buněk ve prospěch buněčné manipulace a regenerace. Farmakologické agens, které vyvolávají diferenciaci buněk, zasta­vení bu­něčného cyklu nebo apoptózu při minimální morbiditě, představují lákavou možnost.

V nedávné době bylo prokázáno, že aplikace abirateronu, selektivního blokátoru syntézy steroidních androgenů, má pozoruhodný účinek na pacienty s karcinomem prostaty refrakterním na hormonální léčbu. Tyto výsledky obnovily zájem o tento terapeutický přístup [22].

Laurence Klotz M. D., FRCSC
Chief, Division of Urology
Sunnybrook Health Sciences Centre
Toronto
laurence.klotz@sunnybrook.ca