Nové horizonty v léčbě kostního postižení souvisejícího s androgenní deprivací při léčbě karcinomu prostaty

Souhrn

Komentář publikace

Smith MR, Egerdie B, Toriz NH et al. Denosumab in Men Receiving Androgen-Deprivation Therapy for Prostate Cancer. N Engl J Med 2009; 361(8): 745–755.

Karcinom prostaty jako jedno z nejčas­tějších zhoubných onemocnění mužů, spojené s vysokou mortalitou, představuje trvale velmi závažný medicínský, společenský i ekonomický problém. V České republice, kde za posledních 30 let výrazně na­rostla incidence i mortalita tohoto one­moc­nění, je považováno za druhou až třetí nejčastější příčinu úmrtí muže na zhoubný nádor. Za standardní léčbu první volby u metastazujícího onemocnění je považo­vána androgenní deprivační terapie, ať již formou chirurgické kastrace či její méně invazivní medikamentózní alternativy v podobě aplikace GnRH agonistů. Tato léčba je také často používána při léčbě onemocnění bez průkazu diseminace, zejména v lokálně pokročilém stadiu. V podobě neoadjuvantní či adjuvantní léč­by spojené s radioterapií lokálně pokroči­lého onemocnění nebo u mužů léčených radikální prostatektomií se zjištěnými pozi­tivními uzlinami dle řady studií zlepšuje přežívání bez známek onemocnění nebo i celkového přežívání. Rovněž je poměrně rozšířeno použití androgenní deprivační léčby u mužů s biochemickou progresí onemocnění po primární léčbě s kurativním záměrem.

Důvody postižení skeletu

K postižení skeletu vede nejenom meta­statická diseminace karcinomu prostaty do kosti, ale i snížení hustoty minerálu v kostech a zvýšení rizika fraktur způso­bené samotným nasazením androgenní deprivační terapie. Riziko zlomeniny se zvyšuje s délkou aplikace hormonální léčby, a představuje tak významný negativní faktor zvyšující její morbiditu. I když některé léky jako bisfosfonáty a některé modulátory estrogenních receptorů vedou k prevenci ztráty kostní hmoty spojené s androgenní deprivací, chybí jednoznačné pozitivní informace o efektu této léčby na prevenci zlomenin.

Co je to denosumab a jakou může hrát úlohu při postižení skeletu?

Denosumab je humánní monoklonální protilátka, která se specificky váže na RANK Ligand (receptor activator of nuclear factor kappa B [RANK] ligand), hlavní mediátor umožňující vznik a diferenciaci osteo­klas­tů, jejich funkci a přežití (obr. 1–2). Ve stu­diích bylo prokázáno, že denosumab tímto způsobem vede ke zvýšení denzity kostního minerálu u žen s karcinomem prsu léčených inhibitory aromatázy. Po­dob­ně u žen s úbytkem kostní hmoty v období po nástupu menopauzy vede léčba denosuma­bem ke zvýšení denzity kostního mine­rá­lu a ke snížení hladin markerů kostní resorpce.

Co je to studie 138 (HALT-PC)?

Komentovaná randomizovaná studie 3. fáze 138 (HALT-PC = Denosumab Hor­mo­ne­ Ablation Bone Loss Trial Prostate Cancer Study Group) hodnotila účinky Denosumabu na denzitu kostního minerá­lu a výskyt zlomenin u mužů s androgenní deprivační léčbou nasazenou z důvodu karcinomu prostaty.

Studie byla koncipována jako multicentrická, randomizovaná, dvojitě zasle­pe­ná, placebem kontrolovaná u mužů s nasazenou androgenní deprivační léč­bou z indikace nemetastazujícího, hormonálně senzitivního karcinomu prostaty.

Kdo byl do studie zařazen?

Do studie byli zařazováni muži s histolo­gicky verifikovaným, nemetastazujícím, hor­monálně senzitivním karcinomem pros­taty léčení androgenní deprivační terapií (bilaterální orchiektomie nebo GnRH agonista), u nichž se předpokládala délka ADT minimálně 12 měsíců v průběhu studie. Nemocní byli buď starší 70 let, nebo byli mladší 70 let a měli buď nízkou hustotu kostního minerálu (T-skóre v bederní páteři, kyčli nebo krčku femuru méně než -1,0), nebo předchozí osteoporotickou zlomeninu. Výkonnostní stav pacientů byl 2 nebo méně dle Eastern Cooperative Oncology Group skóre. Pacienti byli do stu­die randomizovaně zařazováni z celkem 156 výzkumných center v USA a Evropě (včetně osmi center z ČR) tak, že skupina s aktivní léčbou dostávala každých šest měsíců podkožní injekci 60 mg denosumabu, kontrolní skupina měla aplikováno placebo. Z důvodu získání významnějších dat byla v průběhu délka studie pro­dloužena ze dvou na tři roky. Pacienti byli stratifikováni podle věku (na mladší a starší 70 let) a podle doby trvání apli­kace androgenní deprivace (kratší nebo delší dobu než šest měsíců). Všichni pa­cienti dostávali denní suplementaci kalcia a vitaminu D. Hodnocení dat bylo provedeno z období duben 2000–červen 2008.

Jaké byly konečné cíle sledování?

Primární sledovaný cíl byla procentuální změna základní denzity kostního minerálu bederní páteře za 24 měsíců, sekundár­ním sledovaným cílem byla tato změna za 36 mě­síců. Podobně byla hodnocena procentuální změna denzity kostního mine­rálu kyčle a krčku kosti stehenní za 24 a 36 měsíců, incidence vzniku nově dia­gnostikovaných fraktur obratlů a fraktur jakékoliv lokali­zace, doba do vzniku prvních klinických příznaků fraktury. Z hodnocení fraktur jakékoliv lokalizace byly vyloučeny fraktury spojené s vážným poraněním, patologické fraktury, fraktury lebky, splanchnokrania, mandibuly, meta­karpů a článků prstů. Tento sledovaný cíl byl založen na publikovaných datech ukazujících korelaci mezi androgenní deprivací a rizikem vzniku fraktury na různých místech skeletu. Dále byly hodnoceny procentuální změny denzity kostního minerálu celého skeletu, distální části radia, dále časové změny PSA a mar­kerů metabolizmu kostí.

Kdo nemohl být do studie zařazen?

Pacienti, kteří současně dostávali jakoukoliv protinádorovou léčbu nebo radioterapii, nemohli být do studie zařazeni. Stejně tak byli z možného zařazení do studie vylou­čeni pacienti s PSA > 5 ng/ml po déle než měsíční antiandrogenní léčbě, ti, kteří užívali perorální bisfosfonáty v době možné­ho zařazení do studie nebo po dobu delší než tři roky (výjimku tvořili pacienti s medi­kací perorálních bisfosfonátů po dobu delší než tři měsíce, ale kratší než tři roky, pokud je neužívali déle než rok před zařazením do studie), a ti, kteří měli nasazeny intravenózní bisfosfonáty během pěti let před vstupem do studie. Rovněž do studie nemohli být zařazeni pacienti s T-skóre denzity kostního minerálu menším než -4,0 v popisovaných oblas­tech skeletu nebo ti, kteří byli současně léčeni pro osteoporózu.

Jaké parametry byly při sledování hodnoceny?

Během studie byly na jejím začátku a poté v intervalech za 1, 3, 6, 12, 24 a 36 mě­síců měřeny hodnoty denzity kostního mi­ne­rálu, v podskupině 309 pacientů byly tyto hodnoty měřeny v celém těle a v distální třetině radia, a to v intervalu každých 12 měsíců. Investigátoři neměli informace o výsledcích denzity kostního minerálu, ale u pacientů, kde došlo k poklesu denzity kostního minerálu v bederní páteři nebo kyčli o více než 7 % nebo u kterých T-skóre ve stejných oblastech bylo během 12měsíčního období menší než -4,0, bylo doporučeno studii ukončit. Biochemické markery kostního obratu (sérový C-telo­peptid, prokolagen typu I N-terminální peptid, tartrát-rezistentní kyselá fosfatáza) byly stanovovány na počátku studie a v inter­valech za 1, 6, 12, 24 a 36 mě­síců, rutinní laboratorní vyšetření, hodnoty PSA a testosteronu pak v 6měsíčních intervalech během celé studie. Byly též stanovovány hladiny protilátek proti denosumabu.

Jaká byla charakteristika souborů?

Do studie bylo zařazeno celkem 1 678 pa­cientů (734 ve skupině s denosumabem a 734 ve skupině s placebem). Studii v délce 36 měsíců dokončilo celkem 912 pacientů (62,1 %). Charakteristika souboru pacientů byla dobře vyvážena mezi oběma větvemi studie. Průměrný věk pacientů ve studii byl 75 let, 83 % pacientů bylo ve věku 73 let a starších. Většina pacientů byli běloši a dostávali androgenní deprivační terapii po dobu delší než šest měsíců. Průměrné T-skóre hustoty kostního minerálu bylo -0,4 v oblasti bederní páteře, -0,9 v oblasti kyčle a -1,4 v oblasti krčku kosti stehenní. Vysoké procento (77,9 %) mělo na počátku studie skóre v oblasti páteře a kyčle menší než -1,0, (63,1 %) v rozmezí od -1,0 do -2,5 a 14,7 % mělo T-skóre dokonce menší než -2,5. Průměrné sérové hodnoty 25-hydroxy-vitaminu D byly srovnatelné na počátku studie i na jejím konci v obou skupinách.

Jak byla léčba účinná?

Pacienti, kteří dostávali denosumab, měli zvýšenou hustotu kostního minerálu ve všech sledovaných lokalizacích ve srov­nání s placebem. V oblasti bederní páteře došlo u pacientů na denosumabu ke zvý­šení hustoty kostního minerálu o 6,7 pro­centních bodů za 24 měsíců ve srovnání s placebem. K signifikantnímu zvýšení došlo již za měsíc a pokračovalo trvale během sledovaných 36 měsíců na hladině vysoké statistické významnosti (p < 0,001). Pacienti na denosumabu měli za 24 mě­síců zvýšenou hustotu kostního minerálu v oblasti kyčle, krčku kosti stehenní, distální třetiny radia i celého těla a rozdíly byly opět vysoce statisticky signifikantní pro všechny lokalizace a při všech srovnáních. U pacientů na denosumabu došlo rovněž k významnému zvýšení hustoty kostního minerálu ve všech sledovaných loka­lizacích u všech podskupin pacientů včetně těch starších, s nižšími výchozími hodnotami hustoty kostního minerálu, s vyššími hodnotami markerů kostního obratu i s anamnézou fraktury obratle (obr. 3).

Při hodnocení výskytu nových fraktur bederních obratlů měli pacienti na denosumabu jejich nižší incidenci ve srovnání s pacienty užívajícími placebo za 12, 24 i 36 měsíců. Celkový kumulativní výskyt fraktur byl 3,9 % v rameni s placebem vs 1,5 % v rameni s denosumabem, což představuje redukci o 62 % (relativní riziko, 0,38; 95 % confidence interval [CI], 0,19–0,78; p = 0,006) a vysoce statisticky signifikantní rozdíl (obr. 4).

K fraktuře v jakékoliv lokalizaci došlo u méně pacientů na denosumabu (5,2 %) nežli na placebu (7,2 %) během 36 mě­síců, tento rozdíl však nebyl statisticky signifikantní. Výskyt více než jedné fraktury v jakékoliv lokalizaci byl statisticky signifikantně nižší (p = 0,006) u pacientů na denosumabu než ve skupině s place­bem.

Při sledování hladiny markerů kostního obratu poklesly jejich hodnoty za 36 mě­síců (šest měsíců po poslední aplikaci léčiva) signifikantně více u pacientů na denosu­mabu ve srovnání s placebem (p < 0,001).

Jak byla léčba bezpečná?

Míra výskytu nežádoucích příhod byla při­bližně 87 % pro obě skupiny (denosumab, placebo). Katarakta se vyskytla častěji u pacientů užívajících denosumab nežli placebo (4,7 % vs 1,2 %), i když žádný z těchto případů nebyl vztažen k medikaci léku ve studii. U jednoho pacienta na denosumabu došlo k hypokalcemii (0,1 %) oproti žádnému případu užívajícího placebo. Výskyt nového primárního zhoubného nádoru byl zaznamenán přibližně u 5 % pacientů v každé skupině. Podobný podíl pacientů v každé skupině přerušilo léčbu z důvodu nežádoucích účinků (6,7 % denosumab a 6,5 % placebo).

Míra výskytu závažných nežádoucích příhod byla 34,6 % ve skupině s denosumabem a 30,6 % ve skupině s placebem. Závažné nežádoucí příhody spojené s infekcí byly uvedeny u 5,9 % pacientů užívajících denosumab a 4,6 % pacientů užívajících placebo.

Celkem 6,0 % pacientů zemřelo ve skupině s denosumabem a 6,3 % ve skupině s placebem. Jedno úmrtí na kardiovaskulární poruchu ve skupině s place­bem bylo označeno jako možně spojené s medikací. Žádné z úmrtí ve skupině s denosumabem nebylo klasifikováno jako spojené s medikací ve studii.

Nebyly zaznamenány žádné jiné změ­ny sledovaných biochemických parametrů v séru u pacientů užívajících denosumab nežli očekávaný přechodný pokles séro­vého kalcia, fosforu a hodnot celkové alkalické fosfatázy. Hodnoty PSA nebyly ovlivněny ani v jedné skupině.

Nebylo pozorováno zpoždění v hojení nonvertebrálních fraktur ani v jedné sku­pině, nebyly detekovány neutralizující protilátky proti denosumabu ani nebyly pozo­rovány žádné případy osteonekrózy čelisti.

Klinické výstupy studie a možné souvislosti

V této studii bylo pozorováno významné zvýšení hustoty kostního minerálu u pa­cien­tů užívajících denosumab, a to ve všech sledovaných lokalitách skeletu (bederní páteř, kyčel i vřetenní kost), dále pacienti na studijní medikaci denosumabem vykazovali rovněž významné snížení vzniku nových fraktur bederních obratlů za dobu 12, 24 a 36 měsíců.

V literatuře je popsáno několik randomizovaných kontrolovaných klinických studií hodnotících efekt jiných preparátů na hustotu kostního minerálu stejně jako na parametry kostního obratu u pacientů s karcinomem prostaty. Užívání preparátů jako bisfosfonáty (pamidronát, kyselina zoledronová a alendronát) a selektivní modulátory estrogenních receptorů (ralo­xifen a toremifen) vedlo ke zvýšení hustoty kostního minerálu kyčle a páteře a snížení kostní resorpce u pacientů s karcinomem prostaty léčených androgenní deprivací. V této studii se příznivý účinek denosu­mabu jeví jako intenzivní, protože první změny byly zaznamenány již za měsíc po zahájení léčby a přetrvávaly tři roky. Signifikantní nárůst hustoty kostního mi­ne­rálu při medikaci denosumabem byl pozorován i v lokalizaci distální části radia (především kortikální kostní hmoty), po­dobný příznivý efekt v této lokalizaci nebyl pozorován ani při medikaci bisfosfonáty ani selektivními modulátory estrogenních receptorů. V randomizované kontrolované studii u pacientů s karcinomem prostaty léčených antiandrogenní deprivací a do­stá­vajících alendronát bylo naopak pozo­rováno snížení hustoty kostního minerálu v distální části kosti vřetenní.

V literatuře lze nalézt poměrně málo údajů o prevenci zlomenin u mužů s osteoporózou, zejména pak u mužů s nasa­ze­nou androgenní deprivační terapií. Několik menších studií naznačilo, že perorální léčba bisfosfonáty a teraparatidem může snížit riziko vzniku fraktury u mužů s osteoporózou, ovšem bez vztahu k androgenní deprivační léčbě. Předběžná zpráva z dvouleté placebem kontrolované studie mužů s nasazenou androgenní deprivační léčbou z důvodu karcinomu prostaty ukázala, že užití toremifenu může snížit riziko nových vertebrálních fraktur přibliž­ně o 50 %.

Placebem kontrolovaný design studie 138 byl zvolen z několika důvodů. Jednak proto, že je velmi málo údajů týkajících se prevence vzniku zlomeniny u mužů v jaké­koliv souvislosti, včetně mužů s nasaze­nou androgenní deprivační terapií z důvodu karcinomu prostaty, jednak protože doposud není schválena žádná léčba pro snížení rizika vzniku zlomeniny u mužů na androgenní deprivační léčbě z důvodu karcinomu prostaty, dále protože přirozený průběh úbytku kostní tkáně a vzniku fraktur nebyl doposud u těchto mužů prospektivně popsán. Dalším důvodem je fakt, že nejsou žádná guidelines nebo přijaté standardy na bázi medicíny založené na důka­zech pro péči prevence fraktur u mužů s nasazenou androgenní deprivační léč­bou z důvodu karcinomu prostaty, a konečně protože studie hodnotící riziko vzniku fraktury spojené s denosumabem ve srovnání s jinou aktivní látkou by byla nepraktická, protože vyžadující velký soubor pacientů.

Co lze říci závěrem?

Aplikace denosumabu dvakrát ročně u mu­žů dostávajících androgenní deprivační terapii nasazenou z důvodu karcinomu prostaty je spojena se zvýšením hustoty kostního minerálu ve všech místech skeletu a se snížením výskytu fraktur obratlů.

prof. MUDr. Dalibor Pacík, CSc.
Urologická klinika FN Brno
Jihlavská 20, 625 00 Brno
dpacik@fnbrno.cz