Úbytek kostní hmoty u androgen deprivační terapie: naléhavý problém pacientů s karcinomem prostaty – naše zkušenosti

Súhrn

Androgenní deprivační terapie (ADT) hraje v dnešní době nezastupitelnou roli v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prostaty. Její přínos pro prognózu pacientů s tímto onemocněním je nepochybný; méně se hovoří o úbytku kostní hmoty, ke kterému v důsledku této léčby dochází. Úbytek kostní hmoty vlivem ADT (tzv. CTIBL – Cancer Treatment Induced Bone Loss) vede v konečném důsledku ke zvýšené morbiditě i mortalitě a ke zvýšeným celospolečenským nákladům. Na našem souboru 104 pacientů jsme zjišťovali výskyt osteoporózy a osteopenie na základě měření kostní denzity (BMD – Bone Mineral Density). Následující článek nabízí výsledky našeho šetření a zamýšlí se nad novou mož­ností léčby CTIBL, kterou představuje plně humánní monoklonální protilátka denosumab.

Klíčová slova:
androgenní deprivační terapie, BMD, RANKL, denosumab, karcinom prostaty, patologické fraktury

Úvod

Vyloučíme-li diagnózu „jiného zhoubného novotvaru kůže“ (zastoupeného především bazaliomem), byl karcinom prostaty v roce 2006 podle údajů Národního onkologic­kého registru nejčastěji diagnostikovaným onkologickým onemocněním mužů u nás s počtem 4 829 nových případů, čímž před­stihl v incidenci i karcinom plic [1]. O dva roky později, v roce 2008, již bylo hlá­šeno 5 719 nových onemocnění, což před­stavuje hrubou incidencí 113,1/100 000 obyvatel. Nárůst incidence a prevalence nádorů prostaty je vysvětlován stárnutím populace a zdokonalením a dostupností diagnostických metod, především pak vyšetřováním prostatického specifického antigenu (PSA). S tím souvisí i zvyšující se podíl záchytu v časných stadiích tohoto onemocnění, kdy dvě třetiny případů jsou hlášeny ve stadiu I nebo II (obr. 1). Tím lze vysvětlit stabilizovanou mortalitu navzdory zvyšující se incidenci (obr. 2).

Androgenní deprivační léčba a úbytek kostní hmoty

Mezi základní léčebné modality karcinomu prostaty patří androgen deprivační léčba, která tvoří základ léčby diseminovaného onemocnění [2,3]. Časté je její užití i u pa­cientů s lokálně pokročilým onemocněním, kde prokazatelně zlepšuje celkové přežití i přežití bez známek nemoci v adjuvanci po radioterapii [4,5], případně u pacientů po radikální prostatektomii a pánevní lymfadenektomii s pozitivními uzlinami [6] a u pacientů se vzrůstající hladinou PSA po selhání primární léčby.

Vedle chirurgické léčby se při ADT uplatňují nejčastěji LHRH analoga, která zpětnovazebním mechanizmem vedou k down regulaci androgenních receptorů s cílem snížit hladinu testosteronu a dihyd­ro­testosteronu na kastrační úroveň, a tím omezit růstové stimuly pro prosta­tické nádorové buňky.

Účinná léčba však přináší i nežádoucí účinky. Pacienti jsou často postaveni před nutnost vyrovnat se s erektilní dysfunkcí, gynekomastií a změnou v oblasti pohlav­ních orgánů. Okolí pacientů může trpět jejich výkyvy nálad, depresemi a ztrátou energie. Vedle těchto zjevných nežádou­cích účinků ADT jsou pacienti ohroženi i plíživými změnami lipidového spektra, rozvojem metabolického syndromu a hy­pertenze, jež s sebou přináší riziko vzniku nebo zhoršení kardiovaskulárních chorob a s nimi spojené mortality. Pro minima­lizaci těchto rizik je důležité doporučení směřující k úpravě režimu pacientů včetně cvičení a racionální diety, což může sou­časně zlepšit kvalitu jejich života, včetně zmírnění deprese a únavy.

Jedním ze skrytých rizik androgenní deprivační léčby (ADT) je snížení denzity kostního minerálu, které může vést až k iatrogenně navozené osteopenii a osteoporóze a s nimi spojenými patologickými frakturami [7]. Hovoříme o úbytku kostní hmoty v důsledku ADT (tzv. CTIBL – Cancer Treatment Induced Bone Loss), ve které hraje klíčovou roli signální dráha zahrnující RANKL (ligand receptoru aktivujícího nukleární faktor kappa B).

Je nutno si uvědomit, že věkový prů­měr mužů s diagnózou karcinomu prostaty je poměrně vysoký – tři čtvrtiny pacientů je starších 65 let. V tomto věku je zdraví kosti ohroženo fyziologickým úbyt­kem kostního minerálu, který postihuje muže obdobným mechanizmem, jaký známe u postme­no­pauzální osteoporózy u žen. Muži tvoří přibližně 20 % všech pa­cientů s diagnostikovanou osteoporózou. Přestože z celkového počtu fraktur proxi­málního femuru jich připadá na muže 25–30 %, mortalita v prvním roce po pro­dělané fraktuře je dvojnásobná ve srov­nání se stejně postiženými ženami [9]. U mužů nad 75 let je riziko úmrtí v prů­běhu jednoho roku po fraktuře 20,7 % ve srovnání se 7,5% rizikem u žen.

Role RANK ligandu v patogenezi CTIBL

Pro úbytek kostní hmoty je charakteris­tická snížená mechanická odolnost, která predisponuje kost k frakturám. Pevnost kosti je dána množstvím kostního mine­rálu, kvalitou organické kostní matrix a mikroarchitekturou kosti. Pro udržení této pevnosti je důležité zachování rovnováhy mezi odbouráváním kosti a její novotvorbou. V 90. letech minulého století prokázaly studie na transgenních myších, že tato rovnováha je dána poměrem RANK ligandu a osteoprotegerinu. RANKL je polypeptid z rodiny TNF receptorů. Vazbou na svůj receptor RANK na povrchu mye­loid­ních progenitorových buněk umožní diferenciaci a maturaci těchto prekurzorů, jejichž fúzí vznikají velké polynukleární osteoklasty. Vazba RANKL na receptor na povrchu zralých osteoklastů vede k jejich aktivaci a inhibicí apoptózy též k jejich pro­dlouženému přežívání. Tomu fyziolo­gicky brání osteoprotegerin (OPG), solu­bilní glykoprotein secernovaný osteo­blasty. Vaz­bou na RANK ligand brání jeho interakci s RANK na osteoklastech a následné osteo­klastogenezi a akce­le­rované osteoresorpci.

Produkce OPG je stimulována řadou faktorů, z nichž nejdůležitější roli hrají estrogeny. V důsledku poklesu hladiny estrogenů u postmenopauzálních žen dochází k nedostatečnému secernování OPG a rozvoji postmenopauzální osteoporózy. U mužů je dostatečné množství OPG zajištěno přeměnou androgenů na estrogeny za účasti enzymu aromatázy. Při hormonálně ablativní terapii, ať již chirurgické, či chemické za použití LHRH analog, dochází v důsledku poklesu hladiny androgenů k nedostatečné přeměně na estro­geny. Následný nedostatek osteoprotegerinu vede k převaze osteoresorpce nad osteoformací. Výsledkem je úbytek kostní hmoty, destrukce kosti a zvýšený sklon k frakturám i u mužů, u kterých ještě nedošlo k rozvoji kostních metastáz.

ADT představuje velmi významný rizi­kový faktor – úbytek kostní hmoty v dů­sledku ADT je devítinásobný ve srovnání s mladými zdravými muži a pětinásobný oproti postmenopauzálním ženám [8]. Riziko fraktury roste s délkou podávání ADT [10]. Ze srovnání 3 887 pacientů s nemetastazujícím karcinomem prostaty léčených LHRH agonisty a 7 774 pa- cientů bez ADT vyplynula statisticky signifikantně kratší doba do první fraktury ve skupině pacientů s ADT podávanou déle než rok.

Shahinian ve své studii z roku 2005 ukázal, že jeden z pěti mužů, kteří byli léčeni LHRH agonisty, utrpěl do 4 let patologickou frakturu. Riziko fraktury bylo nepřímo úměrné počtu dávek ADT. Při počtu dávek ≥ 9 bylo riziko fraktury vyšší o 45 %, u orchiektomie dokonce o 54 %.

Výsledky sledování kostní denzity pacientů s karcinomem prostaty v rámci pracoviště Urologické kliniky FN Bohunice

V našem souboru 104 pacientů jsme sledovali výskyt osteoporózy a osteopenie u pacientů užívajících ADT. 73,1 % pacientů bylo starších 70 let, průměrný věk pacientů byl 74,1 let (obr. 3). Většina pacientů (95,2 %) měla hodnoty testosteronu pod kastrační hodnotou (1,7 nmol/l) (obr. 4). Údaje o délce užívání ADT jsme měli k dispozici u třetiny pacientů. Všichni dostávali ADT po dobu ≥ 10 měsíců. Měření kostní denzity bylo provedeno na DXA přístrojích HOLOGIC DISCOVERY (98,1 % pacientů) a LUNAR PRODIGY (1,9 % pacientů). Osteo­poróza byla u pacientů diagnostikována, pokud měli T-skóre ≤ -2,5, za osteopenické byli pacienti označeni, po­kud měli v měřených místech skeletu (be­derní páteř, proximální femur, krček femuru, distální 1/3 předloktí) T-skóre ≤ -1,0 a > -2,5. Normální denzita předpokládá T-skóre > -1,0. Riziko fraktury bylo určeno za pomoci Z-skóre, které porovnává kostní denzitu vyšetřovaného jedince s průměrnými hodnotami stejně starých jedinců téhož pohlaví. Hodnoty Z-skóre pod -1,0 určuje pacienty s vyšším rizikem zlomeniny.

Výsledky ukázaly kostní postižení srovnatelné s literárními údaji: u 74 % pa­cientů jsme zaznamenali T-skóre -1,0 v oblasti páteře, proximálního femuru nebo krčku femuru, to znamená snížený úbytek kostní hmoty proti normě téměř u 3/4 pacientů. Z toho 17,3 % pacientů mělo BMD v rozmezí hodnot pro osteoporózu a 56,7 % pacientů mělo osteopenii. Obzvláště alarmující je více než 64% výskyt osteoporózy nebo osteopenie v oblasti krčku levé kosti stehenní. Průměrná hodnota BMD se pohybovala v této lokalizaci v oblasti osteopenie (obr. 5). Přitom většina patologických fraktur se vyskytuje v osteo­pe­nickém terénu. Ještě vyšší míru ohrožení jsme pozorovali při měření kostní denzity v distální třetině radia: T-skóre ≤ -2,5 svědčící pro osteoporózu jsme zaznamenali u 45 % pacientů a osteoporózu nebo osteopenii dokonce u 74 % (obr. 6). To je v souladu se známou skutečností, že Collesova fraktura patří mezi první známky osteoporózy. Mnohem závažnější však jsou kompresivní fraktury obratlů, ob­zvláště pokud vedou k míšní kompresi, a fraktury krčku kosti stehenní spojené s výrazným snížením kvality života, imobilizací a nutností hospitalizace.

V naší populaci pacientů jsme pozo­rovali statisticky významnou závislost BMD krčku levé kyčle na věku: pacienti ve věku nad 70 let měli osteoporózu nebo osteopenii v 72,4 %, zatímco u pacientů do 70 let se tento nález vyskytoval jen v 44,4 % (p = 0,018) (obr. 7). Každý osmý pacient z našeho souboru měl zvýšené riziko fraktury krčku kosti ste­henní a každý šestý měl zvýšené riziko kompresivní fraktury v oblasti L1–L4 páteře (obr. 8). Výsledky mohou být poněkud zkresleny dalšími faktory přispívajícími k rozvoji osteoporózy, jako např. komorbiditami, kouřením v anamnéze, výskytem osteoporózy v rodině, výchozí BMD, léčbou glukokortikoidy ap. Přesto je zřejmé, že naše vlastní klinické zkušenosti potvrdily četnost a závažnost této problematiky, stejně jako naléhavou potřebu věnovat jí daleko větší pozornost než doposud.

Bylo prokázáno, že fraktury jsou u pacientů s karcinomem prostaty spojené se sníženou kvalitou života a kratším přežitím [11,12]. Z uvedeného vyplývá přínos léčby, jež by dokázala snížit riziko patologických fraktur u těchto pacientů.

Denosumab – nová možnost léčby CTIBL

Od června roku 2010 je schválen první léčivý přípravek pro léčbu úbytku kostní hmoty – plně humánní protilátka denosumab cílená proti RANK ligandu. Působí inhibici RANK ligandu, a napodobuje tak funkci endogenního osteoprotegerinu. Podkladem pro registraci denosumabu byla dvojitě zaslepená studie fáze III s 1 468 pacienty publikovaná v roce 2009 v New England Journal of Medicine, v níž Smith demonstroval účinek denosumabu na kostní denzitu a incidenci vertebrálních fraktur u pacientů s nemetastazujícím karcinomem prostaty užívajícím kontinuální ADT po dobu 6 měsíců.

V jednom rameni byl podáván subku­tánně denosumab v dávce 60 mg každých šest měsíců, v druhém rameni dostávali pacienti placebo. Primárním cílem studie bylo stanovení kostní denzity v bederní páteři po dvou letech, sekundárním cílem bylo určení BMD v ostatních lokalizacích a dopad na incidenci vertebrálních fraktur ve 24 měsících.

Během této doby došlo v rameni s denosumabem ke zvýšení BMD v oblasti bederní páteře o 5,6 %, v rameni s pla­cebem došlo naopak k poklesu o 1,0 %. Rozdíl byl vysoce statisticky signifikantní (p < 0,001) od prvního měsíce až do ukon­čení studie. Obdobně byl v rameni s denosumabem signifikantně vyšší i nárůst kostní denzity v oblasti proximálního fe­muru, krčku kosti stehenní a distální třetiny radia ve srovnání s kontrolní skupinou. Nemocní, kteří dostávali denosumab, měli během 36 měsíců sníženou incidenci nových vertebrálních fraktur (1,5 % vs 3,9 % placebo) (RR = 0,38; 95% CI, 0,19–0,78; p = 0,006) [13].

Závěr

Hormonální ablace pacientů s karcino­mem prostaty vede k velmi častému úbytku kostní hmoty, jenž ohrožuje pa­cienty patologickými frakturami a následným snížením kvality života a zvýšenou morbiditou a mortalitou. Monoklonální protilátka denosumab zvyšuje kostní den­zitu, snižuje riziko vertebrálních fraktur, a představuje tak významný přínos v léčbě těchto pacientů.

prof. MUDr. Dalibor Pacík, CSc.¹
as. MUDr. Vítězslav Vít¹
prim. MUDr. Jana Katolická, Ph.D.²
RNDr. Jiří Jarkovský, Ph.D.³

¹Urologická klinika LF MU, FN Brno
²Onkologicko-chirurgické oddělení, FN u sv. Anny Brno
³Institut biostatistiky a analýz, MU Brno

Urologická klinika FN Brno
Jihlavská 20, 625 00 Brno
dpacik@fnbrno.cz