Antimuskarinika při léčbě OAB

Súhrn

Klíčová slova:
antimuskarinika, OAB, hyperaktivní detruzor

Příčinou poruchy plnicí a shromažďovací funkce dolních cest močových (LUT) může být přítomnost patologie v močovém mě­chýři, ve výtoku z močového měchýře, případně v obou strukturách [1]. Nejčastější etiologií této poruchy je hyperaktivita detruzoru (DO), jež se symptomaticky projevuje hyperaktivitou močového měchýře (OAB). Pro OAB je charakteristická urgence, s nutkavou inkontinencí, nebo bez ní (UUI), jež může souviset s nykturií a změnami ve frekvenci močení [1]. Pro DO jsou typické mimovolní kontrakce (diskrétní a fazické). Mimovolní kontrakce obvykle souvisí s neu­ro­logickým onemocněním, zánětlivými procesy v močovém měchýři, obstrukcí výtoku z močového měchýře a vyšším věkem. Kontrakce mohou být dvojího typu: vyvo­lané stresem nebo idiopatické.

Druhou nejčastější příčinou poruchy plnicí/shromažďovací funkce je narušená kompliance močového měchýře. Komplianci lze definovat jako podíl změny objemu močového měchýře a tomu odpovídající změny tlaku. Při cystometrii je narušená kompliance často zaměňována s DO. Poruchu kompliance však lze rozeznat na základě postupného zvyšování tlaku detruzoru s následným poklesem.

Narušená kompliance močového mě­chýře je obvykle důsledkem neurologic­kého onemocnění, může však být vyvo­lána jakýmkoli procesem, který poškozuje elastické či viskoelastické vlastnosti stěny močového měchýře. Léčba těchto one­moc­nění spočívá v omezení aktivity nebo zvýšení kapacity močového měchýře.

Za medikamentózní léčbu OAB první volby je v současnosti považována apli­kace antimuskarinik [2]. K dispozici máme celou řadu preparátů, které se liší kvalitou i kvantitou studií testujících jejich účinnost. ICI (International Consultation on Incontinence) uveřejnila doporučení pro všechny dostupné preparáty (tab. 1). Kli­nická doporučení jsou založena na hodnocení pomocí Oxford Centre for Evidence-based Medicine (www.cebm.net/index, aspx?o=1025). V současné době bohužel nejsou k dispozici žádné head-to-head stu­die, které by srovnávaly všechny preparáty. Podobné studie by poskytly cenné údaje pro tvorbu doporučení pro léčbu OAB.

ANTIMUSKARINIKA

Předpokládá se, že fyziologické kontrakce močového měchýře jsou primárně vyvo­lány ACh (acetylcholin) stimulací postganglio­nic­kých, parasympatických, muskarinních cholinergních receptorů v hladké svalo­vině močového měchýře [1,3].

Atropin a další antagonisté, kteří se váží na tyto ACh receptory, potlačují normální kontrakce močového měchýře a mimo­volní kontrakce jakéhokoli původu [3,4]. Aplikace těchto preparátů rovněž zvětšuje objem do první mimovolní kontrakce, celkovou kapacitu močového měchýře a snižuje amplitudu kontrakcí [5].

Obvykle se předpokládá, že antimus­karinika se váží na receptory stimulované ACh ve svalovině detruzoru. Během plnicí fáze však není přítomen žádný sakrální parasympatický signál [6], což vyvolává otázku, proč antimuskarinika ovlivňují plnicí fázi mikčního cyklu, zvyšují kapacitu močového měchýře u pacientů s OAB/bez DO a zmírňují urgenci. Muskarinní receptory se nachází rovněž v urotelu a suburotelu močového měchýře [7]. K určitému bazálnímu uvolňování ACh dochází i ve svalovině detruzoru. Tento ACh může být produkován (alespoň částečně) v urotelu a suburotelu [8]. Tato zjištění nasvědčují tomu, že tonus detruzoru může být ovlivňován neustálou stimulací ACh. Přímé experimentální důkazy prokazují, že anti­muskarinika potlačují aktivitu v aferentních nervových vláknech C i A-delta z močo­vého měchýře během plnicí fáze [9,10]. Ve skutečnosti existuje pouze minimum důkazů o tom, že by antimuskarinika (v současně užívaném dávkování pro léčbu OAB) způsobovala významné zmír­nění kontrakcí při močení (obr. 1).

V nedávné době provedená meta­-­ana­lýza srovnávající účinnost antimusk­a­ri­nik prokázala, že tato agens dosahují lepší účinnosti než placebo jak s ohledem na počet dní bez výskytu inkontinence, tak na průměrný objem moči i počet příhod urgence i frekvence močení [11]. Většina testovaných preparátů zlepšovala kvalitu života pacienta (související se zdravotním stavem). Na základě velkého vzorku pacientů lze říci, že všechna v současné době dostupná antimuskarinika mají srovnatelný účinek, ale vykazují měřitelné rozdíly ve snášenlivosti [12]. Profil i dáv­ko­vání jednotlivých preparátů se liší. Při volbě vhodné léčby u jednotlivých pa­cientů je třeba tuto skutečnost zohlednit spolu s komorbitami a další současnou medikací.

V současné době dostupná antimus­karinika nepůsobí selektivně na močový měchýř, v důsledku čehož působí vedlejší účinky na ostatní orgánové systémy. Nej­častější vedlejší účinky zahrnují su­chost v ústech, rozmazané vidění, pruritus, ta­chy­kardii, ospalost, poruchu kognitivních funkcí a bolest hlavy. Jako nejobtížnější vedlejší účinek pacienti uvádí zácpu [11]. Užívání antimuskarinik je kontraindi­ko­váno u pacientů trpících močovou retencí, gastrickou retencí a dalšími závažnými poruchami motility gastrointestinálního systému a nekontrolovaným glaukomem s uzavřeným úhlem.

Uvádíme charakteristiku a údaje o účinku některých antimuskarinik a srovnání jejich účinnosti s dalšími preparáty v této třídě.

Atropin

Atropin je (spolu s hyoscyaminem a skopolaminem) aktivní alkaloid jedovaté rostliny Atropa bella-dona (rulík zlomocný), jež vykazuje anticholinergní vlastnosti [10]. Užívání atropinu je spojeno s významnými systémovými vedlejšími účinky jako např. ventrikulární fibrilace, tachykardie, malátnost, nevolnost, rozmazané vidění, po­rucha stability, rozšířené zornice, fotofobie, extrémní zmatenost a asociativní halucinace, které jsou překážkou orální aplikaci tohoto preparátu při léčbě OAB. V tomto výčtu je atropin zmíněn spíše z důvodu jeho dřívějšího užívání.

Darifenacin

Darifenacin je terciární mírně lipofilní amin. Jedná se o poměrně selektivního antagonistu muskarinního receptoru M3. Přinejmenším teoretický benefit darifena­cinu oproti ostatním antimuskarinikům spočívá v jeho schopnosti selektivně blokovat receptor M3, který (ačkoli je méně prevalentní než receptor M2) prav­dě­­podobně hraje významnou roli při kon-trakci močového měchýře. Předpokládá se, že tato receptorová selektivita zvyšuje účinnost léčby u pacientů s OAB při současném snížení výskytu nepříznivých účinků souvisejících s blokádou ostatních muskarinních receptorů [13]. Darifenacin se dodává ve formě s postupným uvol­ňo­váním, což umožňuje každodenní aplikaci. K dispozici je v dávkách 7,5 a 15 mg.

Chapple et al v roce 2005 publikovali přehled údajů ze tří multicentrických, dvojitě zaslepených, randomizovaných studií III. fáze testujících účinnost darifenacinu [14]. Celkem 1 059 pacientů (85 % ženského pohlaví) trpících symptomy OAB (urgence, UUI a zvýšená frekvence mikce) užívalo denně 7,5 mg nebo 15 mg darifenacinu nebo placeba po dobu 12 týdnů. U pacientů užívajících preparát byl zaznamenán signifikantní pokles počtu příhod inkontinence za týden v závislosti na aplikované dávce: průměrně o 8,8 příhod za týden méně u pacientů užívajících 7,5mg dávku a o 10,6 příhod za týden méně u pacientů užívajících 15mg dávku. Rovněž bylo zaznamenáno zlepšení v ob­lasti frekvence močení, kapacity močo­vého měchýře a závažnosti urgence. Nejčastější vedlejší účinky zahrnovaly suchost v ústech a zácpu, ačkoli pouze minimum pacientů v důsledku těchto komplikací léčbu ukončilo.

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, třikrát zkřížená studie zahrnující 129 pa­cientů ve věku ≥ 65 let hodnotí efekt aplikace darifenacinu na kognitivní funkci [15]. Po dvoutýdenní léčbě nebyl zaznamenán žádný dopad preparátu na kognitivní funkce (oproti počátečnímu stavu). Autoři předpokládají, že tento výsledek je pravděpodobně zapříčiněn relativně selektivním účinkem darifenacinu na receptor M3.

Fesoterodin

Fesoterodin je novější preparát z třídy antimuskarinik, který je rychle metabolizován na 5-HMT (5-hydroxymethyl tolte­rodin). Tento aktivní metabolit je stejný jako jiné antimuskarinikum – tolterodin [16]. 5-HMT je metabolizován v játrech. K významné exkreci dochází rovněž v led­vinách (ovšem bez další metabolizace), což vzbuzuje možnost, že 5-HMT může účin­kovat rovněž z vnitřní strany močo­vého měchýře [17]. Fesoterodin je indikován pro léčbu DO v denní dávce 4 nebo 8 mg.

Multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná kontrolovaná studie zahrnující 1 132 pacientů testuje účinnost feso­terodinu s postupným uvolňováním [16]. Tato studie prokázala, že fesoterodin v dávkování 4 i 8 mg denně vede ke zlep­šení symptomů OAB. Dávka 8 mg vykazovala vyšší účinnost za cenu vyšší míry výskytu suchosti v ústech. Pouze jeden subjekt z každé skupiny léčbu v důsledku suchosti v ústech ukončil. Závislost účinku na velikosti dávky potvrdila i další studie na základě údajů dvou randomizovaných, kontrolovaných studií III. fáze [18]. Na zá­kladě údajů, jež pacienti zaznamenávali do mikčního diáře, bylo zjištěno, že feso­terodin v dávkování 8 mg byl účinnější jak s ohledem na zmírnění urgence, tak i UUI než v dávkování 4 mg, což nabízí možnost titrace dávky.

Propanthelin bromid

Jedná se o klasické antimuskaranikum uží­vané pro svůj účinek na LUT. Pro­panthelin bromid je neselektivní kvarterní amoniová sloučenina, která se při per­orální aplikaci špatně vstřebává [10]. Tento preparát má krátký poločas rozpadu < 2 hod a různou biologickou dostupnost vyžadující individuální titraci dávky. Léčba je zahájena v dávkování 15–30 mg denně/čtyřikrát denně, ačkoli často je nezbytné dávku zvýšit [19]. Navzdory tomu, že tento preparát má vazebný potenciál podobný atropinu, o jeho účinnosti při léčbě OAB/DO neexistuje dostatek pře­svědčivých důkazů. Publikované studie uvádí protichůdné výsledky. Zatímcojedna ze studií prokázala kompletní odpověď na propanthelin bromid u 25 ze 26 pacientů [20], jiná studie neprokázala žádný rozdíl mezi aplikací propanthelin bromidu a placebem u 154 pacientů s DO [21]. Další studie zahrnující 23 žen s DO neprokázala mezi oxybutyninem a propanthelinem žádný významný rozdíl v úlevě symptomů [22]. Účinek propanthelinu při léčbě DO však nebyl dostatečně zaznamenán v randomizovaných kontrolovaných studiích podle současných standardů. Na zá­kladě dlouhodobých zkušeností s apli­kací propanethelinu však lze tento preparát považovat za účinný a při individuální titraci dávky může být klinicky užitečný.

Solifenacin

Solifenacin je terciární amin s částečnou selektivitou na M3 receptor – oproti receptoru M2 a pouze okrajovou selektivitou na M3 receptor – oproti receptoru M1 [1,23]. Tento preparát je k dispozici v dávkování 5 a 10 mg a užívá se jednou denně. Abrams et al uskutečnili mezinárodní, randomizovanou, kontrolovanou studii, jež srovnává účinnost každodenní aplikace solifenacinu v dávkování 5 a 10 mg s placebem u 857 pacientů [1]. Na zá­kladě údajů mikčního diáře, které pacienti zaznamenávali po dobu tří dnů, bylo zjiš­těno, že solifenacin v obou dávkách vede (ve srovnání s placebem) k signifikantnímu zmírnění frekvence i urgence močení, zvět­šení vymočeného objemu a poklesu počtu příhod inkontinence. Ze všech pacientů, kteří před zahájením léčby uváděli výskyt inkontinence, bylo kontinentních 50 % užívajících solifenacin a 27,9 % užívajících placebo. Pocit suchosti v ústech uvádí 7,7 % pacientů užívajících 5 mg solifena­cinu, 23,1 % pacientů užívajících 10 mg solifenacinu a 2,3 % pacientů užívajících placebo. Pouze malé procento pacientů nedokončilo léčbu z důvodu výskytu ved­lej­ších účinků (2–4 %). Toto procento bylo srovnatelné ve všech skupinách.

Prospektivní, dvojitě zaslepená studie STAR (Solifenacin and Tolterodine as an Active Comparator in a Randomized Trial) srovnává účinnost 5 a 10 mg solifenacinu s 4 mg tolterodinu s postupným uvolňo­váním (aplikace jednou denně po dobu 12 týdnů) [24]. Po 4 týdnech léčby měli pacienti možnost navýšit užívanou dávku. Dávka však byla ve skutečnosti zvýšena pouze pacientům užívajícím solifenacin. Výsledky ukazují, že flexibilní proto-kol dávkování solifenacinu nedosahuje (s ohle­dem na frekvenci močení) horších výsledků než tolterodin s postupným uvolňováním. Aplikace solifenacinu vedla (ve srovnání s tolterodinem s postupným uvolňováním) k poklesu počtu příhod urgence, inkontinence a počtu užitých vložek. Na základě údajů mikčního diáře, které pacienti zaznamenávali po dobu tří dnů, bylo zjištěno, že na konci studie byl kontinentní větší počet pacientů užívajících solifenacin než pacientů užívajících tolterodin (59 vs 49 %).

Zmírnění symptomů však bylo dopro­vá­zeno vyšší incidencí nepříznivých příhod – suchost v ústech u 30 % a zácpa u 6,4 % subjektů ve skupině pacientů užívajících solifenacin a 23 % a 2,5 % ve skupině pacientů užívajících tolterodin. Počet pacientů, kteří ukončili léčbu, byl v obou skupinách poměrně nízký.

Tolterodin

Tolterodin je terciární amin s hlavním aktivním metabolitem 5-HMT, jenž se vý­znamně podílí na účinku tohoto preparátu [25]. Tolterodin i jeho metabolit mají polo­čas rozpadu 2–3 hod, jejich účinek na močový měchýř se však zdá dlouho­dobější. Zda je to zapříčiněno vylučováním preparátu do moči a jeho následným působením přímo na sliznici močového měchýře, nebylo dosud prokázáno. Tolte­rodin je k dispozici ve dvou formách: s okamžitým účinkem – dávkování 2 mg dvakrát denně, anebo s postupným uvol­ňo­váním – 2 nebo 4 mg jednou denně. Forma s postupným uvolňováním je pravděpodobně účinnější a pacienty lépe snášena [1]. Užívání tolterodinu je spojeno s nízkou incidencí vedlejších účinků ovlivňujících kognitivní funkce, lék i jeho metabolit mají nízkou lipofilicitu, což minimalizuje pronikání preparátu do CNS [26].

Účinnost tolterodinu u pacientů s DO byla prokázána v několika dvojitě zasle­pených, randomizovaných, kontrolovaných studiích. Studie IMPACT (Improvement in Patiens: Assessing Symptomatic Control with Tolterodine Extended-Release) hodnotí účinnost tolterodinu na nejvíce obtěžující symptomy [27]. Výsledky ukazují, že léčba vede k významnému zmírnění všech obtěžujících symptomů – snížení počtu pří­hod inkontinence, urgence i frekvence mikce. Vedlejší účinky v podobě suchosti v ústech se vyskytovaly u 10 % pacientů a v podobě zácpy u 4 % pacientů.

Studie OPERA (Overactive Bladder: Performance of Extended-Release Agents) srovnává každodenní užívání tolterodinu (4 mg) a jiného antimuskarinika – oxybutyninu (10 mg) s postupným uvolňováním u 790 žen se symptomy OAB [28]. Jedná se o dvojitě zaslepenou, randomizovanou kontrolovanou studii, která trvala celkem 12 týdnů. U obou skupin byl zaznamenán srovnatelný pokles počtu příhod UUI, aplikace oxybutyninu však častěji vedla k vyléčení onemocnění (23,0 vs 16,8 % u pacientů užívajících tolterodin s postupným uvolňováním). Aplikace oxybutyninu s postupným uvolňováním byla rovněž účinnější při zmírnění frekvence močení, ovšem za cenu častějšího výskytu suchosti v ústech. Míra výskytu vedlejších účinků byla poměrně nízká, počet pacientů, kteří léčbu ukončili, byl v obou skupinách srovnatelný.

Trospium

Trospium je hydrofilní kvarterní ­amin s omezenou schopností průchodu přes hematoencefalickou bariéru. Aplikace tohoto preparátu by tedy, alespoň teore­ticky, měla minimálně ovlivňovat kognitivní funkce [29]. Trospium je vylučováno do moči prakticky nezměněno renální tubu­lární sekrecí, díky čemuž může působit na signální dráhy uroteliální sliznice (jak bylo prokázáno na krysím modelu) [30]. Zda tento mechanizmus přispívá ke klinickému účinku rovněž u lidí, není zatím známo.

Jünemann et al srovnávají účinek aplikace 20 mg trospia dvakrát denně a 2 mg tolterodinu dvakrát denně u 232 pacientů s DO nebo smíšenou močovou inkontinencí v placebem kontrolované studii. Autoři dospěli k závěru, že aplikace trospia podstatně účinněji snižuje frek­venci močení než aplikace tolterodinu i placeba [31]. Tento preparát způsobuje rovněž větší pokles počtu příhod inkontinence, míra výskytu suchosti v ústech byla v obou skupinách srovnatelná.

Halaska et al srovnávají dlouhodobou snášenlivost a účinnost 20 mg trospia dvakrát denně a 5 mg oxybutyninu dvakrát denně u 358 pacientů s DO po dobu 52 týdnů [32]. Autoři hodnotili výsledky urodynamické studie a záznamy v mikč­ním diáři pacienta před zahájením léčby, po 26 týdnech a po 52 týdnech léčby. U pacientů užívajících trospium došlo k průměrnému zvýšení maximální cystometrické kapacity o 92 ml po 26 týdnech a o 115 ml po 52 týdnech. Mezi oběma skupinami nebyly zaznamenány žádné další významné urodynamické rozdíly. Údaje z mikčního diáře prokazují, že léčba vedla k poklesu frekvence močení, frek­vence příhod inkontinence i počtu příhod urgence (v obou skupinách). Minimálně jedna nepříznivá příhoda se vyskytla u 64,8 % pacientů užívajících trospium a u 76,6 % pacientů užívajících oxybutynin. Nejčastějším vedlejším účinkem byla v obou větvích studie suchost v ústech. Celkově lze říci, že oba preparáty jsou srovnatelné s ohledem na zmírnění močových symptomů, trospium však má díky lepší snášenlivosti preparátu příznivější poměr benefit – riziko.

Několik randomizovaných kontrolovaných studií prokázalo, že aplikace trospia ve formě s postupným uvol­ňo­váním (60 mg jednou denně) má srovnatelný účinek i incidenci vedlejších účinků jako aplikace dvou dávek denně [33]. Jednoduše zaslepená, randomizovaná, kontrolovaná studie z jednoho centra hodnotí účinnost intravezikální apli­kace trospia u 84 pacientů [34]. Vzhledem k tomu, že se při intravezikální aplikaci trospium nevstřebává systematicky, nabízí se zde možnost terapie s minimálním výskytem systémových účinků [35]. Ve srovnání s placebem vede intravezikální aplikace trospia k významnému zvýšení maximální kapacity močového měchýře ­­a poklesu tlaku detruzoru. Nebylo zaznamenáno žádné zlepšení netlumených kontrakcí detruzoru a žádný výskyt ne­příz­nivých účinků s výjimkou zvětšení objemu reziduální moči.

DUÁLNÍ MUSKULOTROPNÍ RELAXANCIA: ANTIMUSKARINIKA

U některých preparátů byl prokázán dvojí účinek – antimuskarinní mechanizmus v kombinaci s přímým muskulotropním účinkem na hladkou svalovinu močového měchýře v oblasti, jež se nalézá meta-­­bo­licky distálně od antimuskarinního receptoru.

Klinický účinek těchto agens je pri­márně připisován jejich antimuskarinnímu efektu.

Flavoxát

Flavoxát má přímý inhibiční účinek na hladkou svalovinu a kromě toho vykazuje velmi slabé anticholinergní vlastnosti [36]. Tento preparát vykazuje rovněž slabý účinek antagonisty kalcia, lokální aneste­­tický efekt a je schopen inhibovat fosfodiesterázu [37]. Studie na zvířecích mode­lech (kočkách a krysách) rovněž poskytují důkazy o tom, že flavoxát může vykazovat centrální účinek na inhibici mikčního reflexu [38,39].

Výsledky klinických studií testujících účinnost flavoxátu při léčbě OAB a DO jsou rozporuplné. Dvojitě zaslepená, zkřížená studie srovnává účinek 1 200 mg flavo­xátu denně a 15 mg oxybutyninu denně u 41 žen s idiopatickou DO. Výsledky ukazují, že oba preparáty mají srovnatelný účinek, aplikace flavoxátu je spojena s menším počtem méně závažných vedlej­­ších účinků [40]. Velmi malá studie testující účinek flavoxátu na starší populaci pacientů s nonneurogenní DO prokázala, že tento preparát nemá žádný vliv na cysto­metrickou kapacitu ani inkontinenci [41]. Rovněž Chapple et al uvádí, že flavoxát nepřináší při léčbě idiopatické DO žádný benefit [42]. Obecně lze říci, že léčba pomocí flavoxátu je spojena s mini­málním výskytem vedlejších účinků. Tento preparát však nebyl hodnocen v žádné současné randomizované kontrolované studii.

Oxybutynin

Oxybutynin je středně silné antimus­­karinikum, vykazující významný nezávislý muskulotropní relaxační a lokální aneste­tický účinek (který nabývá na významu pouze při intravezikální aplikaci prepa­rátu). Doporučená dávka pro perorální aplikaci preparátu (pro dospělé pacienty) s okamžitým uvolňováním je 5 mg tři- nebo čtyřikrát denně. K dispozici jsou rovněž další formy: perorální aplikace s postupným uvolňováním jednou denně, trans­dermální systém s aplikací dvakrát týdně a transdermální gel s dávkováním jednou denně. Vedlejší účinky jsou vyvolány vá­­záním preparátu na nespecifický muska­rinní receptor.

První studie uvádí, že oxybutynin účinně zmírňuje neurogenní DO [43], další studie popisují jeho účinek v rámci inhibice idiopatické DO [44]. Metaanalýza hodnotící výsledky 15 randomizovaných kontrolovaných studií (n = 476) uvádí, že oxybutynin způsobuje pokles počtu příhod inkontinence o průměrně 52 %, zmírnění frekvence močení o průměrně 33 %. Průměrná míra celkového zlepšení činí 74 % [45]. Těchto výsledků bylo dosaženo za cenu výskytu vedlejších účinků u 70 % pacientů.

Terapeutický účinek oxybutyninu ve formě s okamžitým uvolňováním je spojen s vysokou incidencí vedlejších účinků, které obvykle závisí na velikosti dávky [46]. Preparát ve formě s postupným uvolňováním využívá osmotický systém k uvolňování aktivní složky o kontrolované rychlosti po dobu 24 hod, díky čemuž dochází k menší absorpci preparátu ­v proximální části gastrointestinálního traktu, menšímu metabolizmu při prvním průchodu a menšímu výskytu vedlejších účinků (zejména suchosti v ústech), díky čemuž dodržuje léčebný režim větší procento pacientů [47].

Randomizovaná, kontrolovaná studie srovnávající účinek oxybutyninu ve třech různých dávkách (5, 10 a 15 mg) proká­zala signifikantní souvislost mezi velikostí dávky a počtem příhod UUI a výskytem suchosti v ústech. Nejvyšší spokojenost uvádí pacienti při užívání 15mg dávky [48].

Při transdermální aplikaci oxybutyninu dochází ke změně metabolizmu preparátu a menší tvorbě metabolitu (oproti prepa­­rátu s postupným uvolňováním). Aplikace náplasti s dávkou 3,9 mg denně vede ke zmírnění frekvence, snížení počtu příhod inkontinence při současném zvětšení průměrného objemu vymočené moči [49]. Incidence suchosti v ústech byla srovnatelná jako u pacientů užívajících pla­cebo. Studie srovnávající transdermální aplikaci oxybutyninu s formou s oka­mžitým uvolňováním uvádí, že obě formy podávání preparátu dosahují srovnatelného poklesu počtu příhod inkontinence. Transdermální systém je však spojen s vý­znamně menším výskytem suchosti v ústech (38 vs 94 %, p < 0,001) [50]. Třetí studie srovnává transdermální aplikaci oxybutyninu s placebem a tolterodinem ve formě s postupným uvolňováním [51]. Oba preparáty dosahují srovnatelného účinku s ohledem na snížení počtu příhod denní inkontinence a zvýšení objemu vymočené moči. Užívání tolterodinu s postupným uvolňováním bylo spojeno s vyšší incidencí nepříznivých příhod. Nejvýznamnější ved­lejší účinky spojené s transdermální aplikací zahrnovaly pruritus v místě apli­kace (14 %) a erytém (8,3 %). Cartwright a Cardozo ve svém přehledovém článku uvádí, že rovnováha mezi účinkem a snášenlivostí transdermální aplikace oxybutyninu byla vyvážena výskytem lokálního podráždění kůže [52].

Intravezikální aplikace oxybutyninu je lákavou formou podávání zvláště u pa­cientů, kteří provádí čistou intermitentní katetrizaci. Speciální forma preparátu pro intravezikální aplikaci není k dispozici a forma určená pro perorální podání (tekutina nebo rozdrcená tableta v roztoku) se v současné době aplikuje pomocí katétru. Několik nerandomizovaných, ne­zaslepených studií bez placeba prokázalo účinek této terapie u řady pacientů s neurogenním močovým měchýřem. Aplikace oxybutyninu způsobuje významné zvýšení cystometrické kapacity, objemu při první mimovolní kontrakci, kompliance močo­vého měchýře a celkové zlepšení kontinence [53,54]. Studie testující farmako­kinetiku intravezikální vs perorální aplikace oxybutyninu prokázala, že po perorální aplikaci oxybutyninu dojde během dvou hodin ke zvýšení hladiny preparátu v plazmě na 7,3 mg/ml a následně po čtyřech hodi­nách k prudkému poklesu na < 2 mg /ml [55]. Při intravezikální aplikaci se hladina preparátu v plazmě postupně zvyšuje, až dosáhne maxima 6,2 mg/ml po 3,5 hodinách a po 9 hodinách se ustálí na hodnotě 3–4 mg/ml. Na základě těchto výsledků nelze stanovit, zda intravezikálně aplikovaná látka působí lokálně nebo systémově.

Dvojitě zaslepená, randomizovaná, kontrolovaná studie zahrnující 52 žen s DO srovnává účinek intravezikální apli­kace oxybutyninu jednou denně (20 mg nebo 40 ml ve fyziologickém roztoku) a placeba po dobu 12 dnů [56]. Výsledky prokázaly signifikantní rozdíly ve výskytu symptomů před léčbou a po ní. Objem moči při prvním nutkání močit se zvýšil z 95 ml na 150 ml, cystometrická kapacita z 205 ml na 310 ml, maximální tlak během plnicí fáze se snížil z 16 cm na 9 cm vodního sloupce. Došlo ke snížení frekvence močení během dne ze 7,5 pří­hod na 4 příhody za den a počtu příhod nykturie z 5,1 na 1,8. Incidence vedlejších účinků byla v obou skupinách srovnatelná. Z nevysvětlitelných důvodů přetrvala u 19 ze 23 (léčených) pacientů úleva symptomů i po ukončení léčby.

Oxybutynin je k dostání v nové formě jako topický gel, který se nanáší jednou denně na břicho, stehna, ramena nebo oblast horních paží [57]. Dávka 1 g vyloučí do oběhu přibližně 4 mg preparátu a dosahuje stabilní koncentrace v plazmě. V multicentrické, randomizované, kontro­lované studii bylo celkem 789 pacientů (89 % žen) trpících močovou inkontinencí s převážnou komponentou urgence randomizováno k aplikaci oxybutyninu ve formě gelu nebo placeba jednou denně po dobu 12 týdnů. Na základě údajů mikč­ního diáře, které pacienti zaznamenávali po dobu tří dnů, došlo k poklesu prů­měr­ného počtu příhod UUI o 3,0 za den ve srovnání s 2,5 ve větvi pacientů užívajících placebo (p < 0,0001). U pacientů podstu­pujících léčbu došlo k poklesu frek­vence močení průměrně o 2,7 příhod denně ve srovnání s 2,0 ve větvi pacientů užívajících placebo (p = 0,0017). U pacientů podstupujících léčbu došlo ke zvětšení objemu vymočené moči o 21 ml, u pacientů užívajících placebo o 3,8 ml (p = 0,0018). 6,9 % pacientů podstupujících léčbu a 2,8 % v placebo skupině uvádělo pocit suchosti v ústech. Kožní reakci v místě aplikace preparátu uvádělo 5,4 % pa­cientů podstupujících léčbu a 1,0 % pa­cientů v placebo skupině. Předpokládá se, že lepší snášenlivost oxybutyninu ve formě gelu oproti transdermální aplikaci je způsobena nedostatečnou adhezí a okluzí kožních pórů.

Gel po aplikaci rychle zasychá a nezanechává žádnou stopu na kůži. Přenosu preparátu na kůži jiné osoby lze z velké části zabránit zakrytím místa aplikace tkaninou.

Propiverin

Propiverin je muskulotropní relaxans hladké svaloviny s neselektivním antimus­­ka­rinním účinem. U tohoto preparátu byly prokázány rovněž vlastnosti antagonistů kalcia, jejich význam v rámci klinické účinnosti papaverinu však nebyl prokázán [58]. Analýza devíti randomizovaných kontrolovaných studií zahrnujících celkem 230 pacientů užívajících propiverin prok­á­zala 17% pokles frekvence mikce. Dále bylo zaznamenáno zvětšení kapacity močového měchýře průměrně o 64 ml a 77% zlepšení subjektivních symptomů. Vedlejší účinky zaznamenalo 14 % pa­cientů [45]. Několik komparativních studií potvrdilo účinek propiverinu při léčbě OAB. Předpokládá se, že aplikace propiverinu může mít stejný účinek na zvýšení kapa­city močového měchýře a snížení krevního tlaku jako aplikace oxybutyninu, ovšem při nižším výskytu vedlejších účinků [59,60]. Abrams et al v roce 2006 uveřejnili důkazy, jež vyvrací výsledky výše uvádě­ných studií [1]. Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, zkřížená studie srovnávající účinnost 20 mg propiverinu jednou denně, 15 mg propiverinu třikrát denně, 5 mg oxybutyninu třikrát denně a placeba prokázala, že s ohledem na zmírnění mimovolních kontrakcí močo­vého měchýře dosahuje propiverin v dávce 20 mg horšího účinku než oxy­butynin. Propiverin rovněž významněji ovlivňuje gas­trointestinální a kardiovaskulární funkci i vidění.

Ve velké japonské studii bylo 1 584 pacientů randomizováno k aplikaci solifenacinu (5 nebo 10 mg), 20 mg propiverinu nebo placeba [61]. Všechny terapeutické protokoly prokázaly větší účinnost než placebo v následujících doménách: zmír­nění frekvence močení, zvětšení mikčního objemu a zlepšení QoL. Aplikace 10 mg solifenacinu (oproti 20 mg propiverinu) vedla k významnějšímu poklesu počtu příhod nykturie, urgence a zvětšení objemu vymočené moči. Aplikace 10 mg solifenacinu byla rovněž spojena s větším výskytem vedlejších účinků – suchosti v ústech a zácpy.

BEZPEČNOST LÉČBY

Je třeba zmínit tři specifické oblasti související s užíváním antimuskarinik: močová retence, narušení kognitivních funkcí a vznik glaukomu.

V minulosti byla preskripce antimus­karinik obvykle spojena s obavami ze vzniku močové retence. Andersson a Wein a Andersson et al však uvádí, že tyto preparáty jsou obvykle kompetitivními antagonisty [9,10]. To v praxi znamená, že v případě, že je při močení uvolňováno větší množství ACh, by se měl účinek preparátu zmenšovat. V opačném případě by v důsledku absence kontrakce močo­vého měchýře mohlo docházet k močové retenci. Při aplikaci vyšší dávky anti­mus­karinik skutečně může docházet ke vzniku močové retence, při užívání dávky obvykle předepisované při léčbě DO však tento vedlejší efekt není příliš častý [9]. U pa­cientů se zvětšenou prostatou nebo ne­úplným vyprazdňováním močového mě­chýře se doporučuje monitorování postmikčního rezidua. Tyto diagnózy však není třeba automaticky považovat za absolutní kontraindikaci pro léčbu antimuskariniky.

V nedávné době se začalo hovořit o riziku souvislosti mezi užíváním anti­-cho­linergik a narušením kognitivních funkcí, což bylo impulzem pro vznik několika studií testujících reakční dobu, paměť, stupeň zmatení a další poruchy kognitivních funkcí. Longitudinální studie zahrnující 372 pacientů starších > 60 let (kteří ne-trpěli před zahájením léčby demencí) hodnotí účinek dlouhodobého užívání anticholinergik na kognitivní funkce [62]. U celkem 80 % pacientů bylo zaznamenáno mírné narušení kognitivních funkcí (ve srovnání s pouze 35 % pacientů, kteří neužívali žádnou léčbu). Po osmi letech sledování bylo riziko vzniku de­mence u obou skupin srovnatelné. Další studie zahrnující kontinentní starší dobrovolníky neprokázaly žádný významný dopad léčby pomocí antimuskarinik na kognitivní funkce [15]. Existuje pouze mi­nimum údajů o dopadu anticholinergik na kognitivní funkci u pacientů trpících demencí. Bylo však prokázáno, že inhibi­tory cholinesterázy, jež jsou často indiko­vány pro zlepšení kognitivních funkcí u pacientů trpících Alzheimerovou choro­bou, vyvolávají vznik močové inkontinence.

Další dilema představují pacienti s OAB a glaukomem. Prevalence obou onemocnění se zvyšuje spolu s věkem a odhaduje se, že v Japonsku trpí oběma chorobami současně přibližně 11,6 % žen [64]. Při indikaci léčby je nezbytné rozlišovat mezi glaukomem s otevřeným komo­rovým úhlem a uzavřeným úhlem. V případě, že není typ glaukomu znám, je nutné pacienta odeslat k oftalmologovi. Japonská studie uvádí, že přibližně u 75 % pacientů, u nichž se současně vyskytují glaukom a OAB, je přítomen glaukom s otevřeným úhlem [65], což nezvyšuje riziko k aplikaci anticholinergik. U zbývajících 25 % pacientů s glaukomy s uzavřeným úhlem je riziko intervence vyšší pouze v případě, že pacient nepodstoupil iridotomii anebo onemocnění není pod dostatečnou kontrolou, což snižuje skutečnou míru kontraindikací na přibližně 8,3 % pacientů s OAB. Je zajímavým zjištěním, že stejná studie uvádí, že 33 % pacientů neuvedlo glaukom na přijímacím formuláři [65]. Podceňování rizika glaukomu může ve vzácných případech způsobovat i oslepnutí a naopak při přeceňování rizika (což je častým případem v důsledku obav pa­cienta) může být pacient připraven o možnost nejúčinnější perorální terapie pro léčbu OAB. Stížnosti pacienta na bolest v oku, bolesti hlavy nebo poruchy vidění po zahájení terapie není vhodné podceňovat a je třeba vyhledat okamžitou lékařskou pomoc [66].

ZÁVĚR

Antimuskarinika představují účinnou a bezpečnou modalitu pro léčbu OAB [11]. Vyvíjení novějších preparátů je motivováno skutečností, že ideální preparát – se selektivním účinkem na LUT, snadnou aplikací a poměrně nízkou cenou – nebyl doposud nalezen. V současné době jsou testovány nejrůznější terapie s různým mechanizmem účinku se slibnými výsledky.

Nejdůležitější informace získané ze systémových přehledů dostupných publikací lze shrnout do následujících bodů:

• léčbu pomocí starších preparátů, jako např. oxybutynin, velké procento pa­cientů nedokončí v důsledku vedlejších účinků, naopak tolterodin ve formě s postupným uvolňováním je pacienty dobře snášen
• novější preparáty, jako darifenacin, solifenacin a fesoterodin, jsou k dispo­zici v různém dávkování, což umožňuje individuální titraci pro dosažení optimální rovnováhy mezi účinkem a snášenlivostí
• dávkování jednou denně je pacienty lépe snášeno a může být potenciálně účinnější při zmírňování symptomů a QoL

Bohužel zatím nejsou k dispozici žádné srovnávací head-to-head studie, které by přinesly nové informace o této problematice.

prof. Ariana J. Smith, MD

University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, PA, USA
Pelvic Medicine & Reconstructive Surgery
Division of Urology at PENN Medicine
299 South 8th Street, Philadelphia, PA19106, USA
ariana.smith@uphs.upenn.edu