Screening karcinomu prostaty

Súhrn

Zavedení PSA testu na počátku osmdesátých let způsobilo převrat v diagnostice karcinomu prostaty. Testování PSA vyvolalo prudký nárůst počtu diagnostikovaných případů. Autoři článku hodnotí výsledky dvou zásadních studií, které se zabývají dopadem screeningu na mortalitu na karcinom prostaty: evropské studie ERSPC (the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer) a americké studie PLCO (Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial).

Klíčová slova:
PSA screening, ERSPC (the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer), PLCO (Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial)

ÚVOD

Možnost masového plošného screeningu karcinomu prostaty na základně účinného tumor markeru se jeví jako lákavá, podobně jako tomu je u dalších rozšířených maligních onemocnění (karcinom prsu a čípku). Nabízíme pohled na tuto problematiku v kontextu amerického zdravotního systému a hodnotíme přístup ke screeningu uplatňovaný od počátku 90. let minulého století. Americká společnost pro boj s rakovinou (American Cancer Society) doporučuje v současné době nabízet PSA screening a digitální rektální vyšetření (DRE) jednou ročně mužům starším 50 let s očekávanou délkou života minimálně ­10 let. U mužů s rizikovými faktory (afroamerické etnikum a rodinná anamnéza karcinomu) je vhodné screening zahájit již ve 45 letech [1].

Urologická komunita v současné době zpracovává výsledky tří nejnovějších studií týkajících se této problematiky: tyrolské studie z roku 2001, evropské studie ERSPC (the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer) a ame­rické PLCO (Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Caner Screening Trial) [2,3]. Studie ERSPC a PLCO publikované v březnu roku 2009 představují nejobsáhlejší a nejaktuálnější zdroj informací týkající se screeningu karcinomu prostaty, jenž máme v současnosti k dispozici. Obě studie významně přispěly k našemu sou­čas­nému chápání screeningu a porozu­mění komplikované a někdy kontroverzní interpretaci jeho nejednoznačných vý­sledků. Pokusíme se objasnit kontroverzní otázky spojené se screeningem karcinomu prostaty na dvou hypotetických případech.

Pakliže pro demonstraci užijeme hypo­te­tický případ 59letého učitele, který na­vštíví svého urologa s mírně obtížnými mo­čovými symptomy, a 75letého řidiče v penzi s pozitivní rodinnou anamnézou karci­nomu prostaty, hladinou PSA 2,3 ng/ml (měřeno před třemi roky), který si stěžuje na mírnou bolest v zádech, můžeme se zapříst do vášnivé debaty. Žádná ze studií (ani evropská ERSPC ani americká PLCO) neposkytne urologovi univerzální návod pro všechny individuální případy.

V prvním případě se jedná o mladšího pacienta, který si stěžuje na symptomy, a žádá tedy vyšetření (tj. PSA). V každém případě se však nejedná o typický scree­ningový případ, tato situace spíše připo­míná snahu o časnou detekci. Je tedy rozporuplné, zda je vhodné indikovat PSA screening u mladých, jinak zdravých mužů s negativní anamnézou, u nichž může detekce karcinomu vést k diagnostikování a vyléčení onemocnění, ovšem za cenu nad­bytečné léčby. Naopak u staršího řidiče může být s velkou pravděpodobností detekován karcinom, ale otázkou zůstává, jaký význam má detekce potenciálně neškodného karcinomu, která povede k indikaci zbytečné léčby spojené se zbytečnou morbiditou.

Výsledky obou studií (ERSPC a PLCO) je třeba chápat ve správném kontextu.

Nejkompletnější informace týkající se epidemiologie karcinomu prostaty v USA poskytuje program SEER (Surveillance, Epidemiology, and End results) Národního ústavu pro výzkum rakoviny (National Cancer Institute) [4]. Údaje týkající se incidence karcinomu prostaty pro období 1973–1999 lze rozdělit do dvou skupin: pre-PSA a PSA. Éra PSA začíná na počátku 80. let minulého století. V období před zavedením testování PSA bylo zaznamenáno postupné zvyšování míry detekce karcinomu prostaty, což lze přičítat častějšímu provádění transuretrální resekce. Po zavedení PSA testu byl pozorován prudký nárůst případů karci-nomu prostaty, který vrcholí v roce 1992 (237 případů/100 000 člověko-let). Pak následoval pokles incidence (až do roku 1995), který lze přičítat tomu, že v dů­sledku detekce karcinomu prostaty v předešlých letech ubylo počtu mužů, kteří by podstoupili opakovaný screening. V období 1995–1999 byla zaznamenána poměrně stabilní míra incidence. Od té doby míra incidence kolísá – v roce 1995 klesla na 169/100 000 případů, v roce 2001 se zvyšuje opět na 183,45/100 000 případů, s dalším propadem v nedávné době: 152/100 000 případů v roce 2005 a 162/100 000 případů v roce 2006 [5].

Ideální screeningový nástroj je mini­málně invazivní, snadno dostupný, přija­telný pro obecnou veřejnost, přesný a vý­znamně ovlivňuje výsledné parametry, jako je např. míra mortality. Měření séro­vých hodnot PSA není ideálním screenin­govým nástrojem, neboť tato metoda screeningu (jak prokázaly nejnovější výsledky studií ERSPC a PLCO) nesnižuje u testované populace míru mortality. Navzdory tomu je PSA screening v USA doporučován od počátku 90. let minulého století a většina studií (provedených po zahájení PSA screeningu) uvádí objektivní hodnocení benefitů, které tato screeni­n­gová modalita poskytuje. Vzhledem k tomu, že nejnovější studie ukazují, že screening karcinomu prostaty nemusí nutně vést ke snížení mortality (viz ERSPC a PLCO), může být další modalitou časná detekce. Časnou detekci lze definovat jako detekci karcinomu v předvybrané populaci (zatímco screening je uplatňován na celkovou populaci). Oba zde uváděné případy tedy kolísají mezi screeningem a časnou detekcí, což odpovídá prostředí skutečného světa, do něhož je nutné vý­sledky obou studií vhodně implementovat.

POSUN STADIA KARCINOMU (SMĚREM K NIŽŠÍMU STADIU)

Nejvýznamnější změnou po zavedení PSA testu je jistě posun stadia karcinomu (tzv. „stage migration“). Catalona v roce 1993 popsal jako první pokles incidence pokročilého karcinomu prostaty v populaci, v níž byl proveden screening [6]. Nebyl zaznamenán ani nárůst počtu latentních onemocnění díky screeningu. 70 % případů karcinomu prostaty detekovaných na základě PSA screeningu bylo ohraničeno na orgán oproti 51 % v populaci odeslané k další léčbě. Podle databáze CPDR (Centre for Prostate Disease Research) došlo k poklesu podílu pacientů s metastazujícím onemocněním, a to z 19,8 % v roce 1989 na 3,3 % v roce 1998 [7]. Rovněž data z dalších amerických proto­kolů potvrzují tendenci poklesu incidence vzdálených metastáz (po přizpůsobení věkové kategorii) o přibližně 50 %. Vzhle­dem k tomu, že dosud neexistuje terapie, která by umožňovala vyléčení metastazujícího onemocnění, dá se očekávat, že pokles incidence onemocnění se vzdá­le­nými metastázami povede ke snížení míry mortality. Roehl et al uvádí, že zatímco v období po zavedení PSA testu připadá více než 60 % případů karcinomu prostaty na tumory ve stadiu T1c, v době před zavedením PSA testu tvořily více než 70 % případů tumory T2 [8]. Celkově byla zaznamenána tendence diagnostikování one­moc­nění v časnějším stadiu. To by bylo ideálním cílem v našem prvním modelovém případě, pakliže bychom předpokládali přítomnost karcinomu.

VĚK PACIENTA V DOBĚ DIAGNOSTIKOVÁNÍ ONEMOCNĚNÍ

Po zavedení PSA testu se průměrnýi střední věk mužů v době diagnostikování onemocnění významně snížil [6]. Na zá­kladě údajů databáze SEER byl v letech 1990–1994 zaznamenán pokles věku mužů, u nichž byl diagnostikován karcinom, ze 72 na 69,4 let [9]. Teoreticky platí, že čím mladší je pacient v době diagnostikování onemocnění, tím nižší je stadium karcinomu. Carter et al hodnotili vliv věku na pravděpodobnost vyléčení onemocnění prostaty u mužů s nehmatným karcinomem [10]. Mladší pacienti měli větší šanci, že u nich bude přítomno vyléčitelné onemocnění, a nižší pravděpodobnost, že na toto onemocnění zemřou. Smith et al dospěli k podobnému závěru, že nižší věk v době diagnostikování onemocnění představuje nezávislý predikátor pro lepší prognózu [11]. Nižší věk v době diagnostikování karcinomu a přesun stadia po zavedení PSA testování vedly k časnější diagnóze nejméně o 3–5 let. Tento fakt („lead time bias“) je třeba uvážit ve studiích, které prokazují zlepšení doby přežití v období po zavedení PSA testování.

HLADINA PSA V DOBĚ DIAGNOSTIKOVÁNÍ ONEMOCNĚNÍ

Hladinu PSA v době diagnostikování onemocnění lze považovat za indikátor objemu nebo zátěže tumoru. Studie provedené po zavedení PSA testu demonstrují pokles hladiny PSA v době diagnostikování onemocnění [9]. Střední hodnota PSA v době diagnostikování klesla z 11,8 ng/dl v roce 1990 na 6,3 ng/dl v roce 1998 [12]. V současné době se za hranici pro pozitivní diagnózu karcinomu prostaty pova­žuje 3–4 ng/dl [3,13]. U pacientů, u nichž je naměřena tato hodnota, jsou indikovány další testy a vyšetření.

Obecně platí, že nižší hladina PSA v době diagnostikování onemocnění je spojena s lepším patologickým výsledkem a lepší dobou přežití. Stávající trend po­klesu PSA v době diagnostikování one­mocnění v éře PSA je dalším indikátorem posunu stadia, který mluví pro podporu screeningu. I v případě, že přeceňujeme nevýhody screeningu, nelze zanedbávat jeho pozitivní dopad na posun stadia (směrem k nižším hodnotám). Mladší pa­cienti tak mohou mít benefit ze skutečně „časnějšího stadia“ v době diagnózy, jestliže je u nich diagnostikován karcinom.

INDOLENTNÍ TUMORY

Časná detekce karcinomu však s sebou přináší problematiku detekce a léčby indolentních tumorů. Indolentní tumory jsou obvykle definovány jako malé (< 0,5 ml), dobře diferencované (Gleasonův stupeň 1 nebo 2) tumory, které neinvadují okolní struktury a nemají sklon penetrovat mimo prostatickou kapsulu. Humphrey et al ve své prospektivní studii prokázali, že 68 % karcinomů detekovaných díky PSA scree­ningu bylo větších než 0,5 ml a 94 % z nich mělo Gleasonovo skóre > 4 [14]. Autoři dospěli k závěru, že většina karcinomů prostaty detekovaných na základě PSA screeningu se nepodobá karcinomům identifikovaným během pitvy a že většina karcinomů detekovaných v rámci scree­nin­gových programů byla klinicky významná. Několik epidemiologických studií rovněž prokázalo, že v období po zavedení PSA testování převažují mírně diferencované tu­mory s Gleasonovým skóre 5–7 [9,14,15], což je skutečnost relevantní zejména pro starší pacienty. U pacienta s pozitivní rodinnou anamnézou, u něhož lze očekávat vyšší hladinu PSA (kdyby byla testována), může být přítomen signifikantní karcinom, jenž v případě, že lze předpo­kládat dlouhou dobu očekávaného zbytku života, představuje potenciálně smrtelné onemocnění.

NADBYTEČNÁ DIAGNOSTIKA A NADBYTEČNÁ LÉČBA (TZV. „OVERDIAGNOSIS“ A „OVERTREATMENT“)

Se zavedením testování PSA se pojí rovněž problematika nadbytečného diagnostiko­vání onemocnění a indikace nadbytečné léčby. Častější výskyt těchto dvou fenoménů lze přičítat několika faktorům: a) delší přirozený vývoj karcinomu pro­staty, kdy k úmrtí pacienta na karcinom prostaty dochází pravděpodobně až několik desítek let od diagnostikování onemocnění bez ohledu na to, zda pacient podstoupil léčbu, nebo nikoli; b) obecně vyšší věk mužů v momentě diagnostikování karcinomu prostaty, kdy se na úmrtí pacienta podílejí i další komorbidity; c) detekce indolentních tumorů v obecné populaci.

Albertson et al prokázali, že řada pacientů, kteří byli v období před zavedením PSA screeningu sledováni bez indikace jakékoli léčby, zemřela na jinou příčinu než na karcinom prostaty [16]. Při hodnocení dat z databáze SEER je zjevné, že zvětšující se rozdíl mezi mírou incidence a mortality svědčí o zvyšující se míře „overdiagnosis“. Pokles mortality je poměrně nízký v poměru k velkému počtu mužů, u nichž byl diagnostikován karcinom prostaty. Což znamená, že pokud by bylo možné mortalitu na karcinom prostaty úplně vymýtit, bylo by tohoto cíle dosaženo za cenu indikace zbytečné léčby. Nejnovější studie demonstrují další znepo­kojující aspekt tzv. „overdiagnosis“ karcinomu prostaty, a to dopad diagnostiky karcinomu na kvalitu života pacienta. Bylo prokázáno, že i pacienti s čistě indolen­tními karcinomy významně trpí diagnosti­kou onemocnění. Hlavním důvodem pro volbu aktivní léčby je často ve skutečnosti strach a nikoli progrese onemocnění [17].

HRANICE PSA PRO SCREENING

Spolu se zvyšujícím se počtem karci-nomů de­tekovaných u mužů s hladinou PSA < 4,0 ng/dl [18,19] se jeví užívání hraniční hodnoty 4,0 ng/dl jako diskuta-bilní. Poté, co Osterling et al [20] uveřejnili jako první referenční rozmezí PSA na zá­kladě věku pacienta a později Morgan et al [21] doplnili tuto diferenciaci o rasu, bylo prokázáno, že detekce a následně i léčba karcinomu prostaty je proces, který závisí na věku a případně také etniku pacienta. Zatímco studie PLCO užívá jedinou hraniční hodnotu 4,0 ng/dl jako indikátor karcinomu prostaty [2], ERSPC je flexibilnější. Většina center užívá hraniční hod­notu 3,0 ng/dl. V případě, že byla užita hodnota 4,0 ng/dl, byly u pacientů s hladinou v rozmezí 2,5–3,9 a 3,0–3,9 indi­ko­vány další testy. Je tedy zřejmé, že ideální screeningový nástroj je třeba teprve stanovit.

MÍRA MORTALITY V TYROLSKÉ STUDII

Nejdůležitější otázkou zůstává snížení mortality na karcinom prostaty za pomoci screeningu. Bartsch et al provedli zajímavou studii v Tyrolsku (Rakousko), kde je screening na PSA k dispozici bezplatně od roku 1993 [22]. Vzhledem k tomu, že 2/3 všech (vhodných) mužů v Tyrolsku bylo testováno alespoň jednou, byl zaznamenán významnější pokles míry mortality (42 %) než ve zbytku Rakouska. Autoři dospěli k závěru, že tento pokles byl z velké části způsoben agresivním sní­že­ním stadia onemocnění a účinnou léčbou. Zdůrazňují však, že jakýkoli benefit časné detekce karcinomu díky PSA screeningu bude zjevný až v následujících letech. V první randomizované populační scree­nin­gové studii popsali Labrie et al signifikantní pokles počtu úmrtí na karcinom prostaty v populaci mužů, kteří podstoupili screening [23]. V letech 1989–1996 došlo u 38 056 pacientů, kteří nepodstou­pili žádný screening, k 137 úmrtím na karcinom prostaty ve srovnání s pouze pěti úmrtími u 8 137 pacientů, kteří podstoupili screening. Problém této studie spočíval v nízké míře akceptování této strategie v intervenčním rameni studie – 23 %. Ačkoli analýza intention-to-screen neodhalila žádný statisticky významný rozdíl v poklesu mortality na karcinom, je design této studie diskutabilní.

MÍRA MORTALITY VE STUDII ERSPC

Evropská studie ERSPC (The European Randomized Screening for Prostate Cancer) [3] užívá údaje ze sedmi center různých států. Do studie bylo zařazeno celkem 167 387 mužů, 72 952 z nich podstoupilo screening, zbývajících 89 245 mužů bylo zařazeno do kontrolní skupiny. V jednotlivých státech byly užity mírně rozdílné metody a programy sledování: hranice PSA se pohybovala v jednotlivých státech v rozmezí 3–4, hranice pro indi­kaci dalších testů v rozmezí 2,5–3,9. Rovněž nebylo možné zjistit, kolik pacientů z kontrolní skupiny podstoupilo screening. Obecně však byly výsledky v jednotlivých centrech velmi srovnatelné, nebyly zjištěny žádné významné anomálie. Ve screenin­gové skupině byly zjištěny velké intervaly mezi jednotlivým testováním – 87 % mužů podstoupilo screening s intervalem čtyř let, což je mnohem déle, než je doporučovaný interval jednoho roku. Po průměrné době sledování 8,8 let (střední doba sledování 9,0 let) bylo ve skupině pacientů, kteří podstoupili screening, zaznamenáno 214 úmrtí na karcinom prostaty, v kontrolní skupině 326 úmrtí. To činí ve screenin­gové skupině s nekorigovanou mírou pro úmrtí poměr 0,80 (95% CI, 0,67–0,95; p = 0,01), po korekci 0,80 (95% CI, 0,65–0,98; p = 0,04). Což znamená, že abychom zabránili jednomu úmrtí na karcinom prostaty, musí 1 410 mužů ­(95% CI, 1 132–1 721) podstoupit scree­ning a 48 mužů musí podstoupit léčbu (NNT = Number Needed to Treat = počet pacientů, které je nutné léčit). Po přizpůsobení nespolupráci pacienta dostáváme následující údaje: 1 068 mužů by muselo podstoupit léčbu; poměr po devíti letech byl 0,73 (95% CI, 0,56–0,90). Autoři předpokládali, že populace, která má benefit ze screeningu, je omezena na muže ve věku 55–69 let (na počátku studie), u ostatních věkových skupin nebylo proká­záno, že by screening vedl k poklesu mortality. Při zpětném hodnocení případů jsme si vědomi významu i nevýhod NNT. Mladší pacient je jistě motivován svým věkem – detekce i léčba karcinomu může být nezbytná, neboť spolu s tím, jak budou k dispozici údaje delší doby sledování v ERSPC, se může snižovat NNT. ­Vý­znamným faktorem při rozhodování je tedy věk a nikoli riziko a míra „overdiagnosis“ a „overtreatment“.

MÍRA MORTALITY VE STUDII PLCO

V americké studii PLCO (The American Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial) byla jako cílový parametr užita míra mortality. Do studie bylo zařazeno celkem 76 639 mužů z deseti amerických center – 38 343 mužů do screeningové skupiny a 38 350 mužů do kontrolní skupiny. Muži ve screeningové skupině podstoupili screening jednou ročně, muži v kontrolní skupině nepodstoupili aktivní screening, ale byli informování o této možnosti, v důsledku čehož došlo mnohokrát ke kontaminaci kontrolní skupiny. Incidence úmrtí na 10 000 člo­věko-let činila 2,0 (50 úmrtí) ve scree­ningové studii a 1,7 (44 úmrtí) v kontrolní skupině (rate ratio, 1,13; 95% CI, 0,75–1,70). Všechna úmrtí související s karcinomem byla hodnocena zaslepeně (tzn. hodnotitel nevěděl o skutečnosti, zda byl subjekt zařazen do screeningové, či kontrolní skupiny), čímž bylo minimalizováno riziko kontaminace. Význam tohoto postupu byl prokázán v předchozích výzkumech. Předpokládá se, že příčina úmrtí bude přičítána s menší pravdě­-po­dobností karcinomu prostaty, pakliže subjekt podstoupil léčbu s cílem vyléčit onemocnění. Většina detekovaných karcinomů byla ve stadiu II, téměř vždy se jednalo o adenokarcinomy a více než v 50 % případů bylo stanoveno Gleasonovo skóre 5–6. Tyto údaje byly v obou větvích (screeningové vs kontrolní) srovnatelné. Incidence karcinomu v pokročilejším stadiu (stadium III nebo IV) byla v obou sku­pinách rovněž srovnatelná, s tím rozdílem, že v kontrolní skupině byla zaznamenána vyšší incidence karcinomu s Gleasonovým skóre 8–10 (341) než ve screeningové skupině (289). Tyto výsledky demonstrují, že po průměrné době sledování sedmi let se mortalita mezi oběma skupinami vý­znamně neliší. Screening tedy v této studii nesouvisí s mírou mortality (rate ratio, 1,13), interval CI je však velmi široký. Dále lze předpokládat, že jakýkoli screening, jenž podstoupili pacienti v kontrolní sku­pině mimo studii, mohl mít významný vliv na výsledky každoročního testování pa­cientů ve screeningové skupině.

STUDIE HODNOTÍCÍ KVALITU ŽIVOTA PACIENTŮ

Obě studie (ERSPC i PLCO) zmiňují nutnost provedení dalších studií, které budou mimo jiné hodnotit souvislost mezi screeningem karcinomu prostaty, léčbou a kvalitou života (QoL). Tyto informace budou mít význam zejména v případě, že výsledky studií prokáží, že screening karcinomu prostaty má pouze minimální dopad na mortalitu, a vliv screeningu na ostatní aspekty pacientova života tak nabude většího významu. V nedávné době provedená studie, jež hodnotila rozdíly mezi jednotlivými terapiemi, konkrétně radikální prostatektomií (RRP) a permanentní brachyterapií (BT), prokázala, že existuje rozdíl v kvalitě života v závislosti na užité metodě. Kobuke at al [24] prokázali, že pacienti, kteří podstoupili RRP, uvádějí lepší skóre v doméně týkající se celkové QoL (s výjimkou prvního měsíce po výkonu). Podobné studie lze užít jako výchozí bod pro screeningové studie, které budou hodnotit QoL během screeningu a diagnostiky a rovněž v průběhu léčby a po ní.

ZÁVĚR

Ačkoli obě dlouhodobé studie ERSPC a PLCO představují významný krok, je třeba jejich výsledky dále přezkoumat. Výsledky této studie je třeba dále monitorovat spolu s dalším sledováním, zejména pokud uvážíme nevýhody při užívání mortality jako cílového parametru. Již v počáteční fázi studie ERSPC bylo zjištěno, že míra úmrtí na karcinom prostaty se začíná mezi oběma skupinami (screening vs kontrolní skupina) lišit až po 7–8 letech. Tento rozdíl se v průběhu času dále prohlubuje, což jasně poukazuje na nutnost delší doby sledování. Jak autoři studie později zjistili, benefit screeningu byl zaznamenán pouze ve věkové skupině 55–69 let. Tento parametr však nebyl hodnocen mezi jednotlivými centry a v rámci jednotlivých věkových skupin, což by mělo být dalším krokem při hodnocení současných screeningových metod.

Otázka užívání PSA jako screeningo­vého testu pro detekci karcinomu prostaty je předmětem vášnivých debat. Na zá­kladě informací ze studií provedených v období po zavedení testu PSA lze PSA screening v současné době pacientovi doporučit, přičemž je ovšem nutné zdůraznit všechny benefity i nevýhody. Podle nejnovějšího doporučení American Cancer Society se screening PSA v případě, že se pacient nemůže rozhodnout, doporučuje. Věk pacienta zůstává nadále jedním z nejvýznamnějších faktorů pro volbu screeningu vzhledem k tomu, že ani ERSPC ani PLCO neodrážejí běžnou kli­nickou praxi, s níž se dnes setkáváme.

prof. Dr. Bob Djavan, MD, PhD

Department of Urology
New York University School of Medicine (NYU)
New York University Hospital
150 East 32nd Street
10016 New York, NY
bdjavan@hotmail.com