Obsah

16. Souhrn poznatků pro primární léčbu karcinomu prostaty 47 

17. Sledování: po léčbě s kurativním záměrem 48

• 17.1 Definice 48
• 17.2 Proč provádět sledování? 48
• 17.3 Jak provádět sledování? 48
• 17.3.1 Monitorování PSA 48
• 17.3.2 Definice progrese PSA 48
• 17.3.3 Monitorování PSA po radikální prostatektomii 49
• 17.3.4 Monitorování PSA po radioterapii 49
• 17.3.5 Digitální rektální vyšetření (DRE) 49
• 17.3.6 Transrektální ultrazvukové vyšetření (TRUS), kostní scintigrafie, počítačová tomografie (CT), magnetická rezonance (MRI), ¹¹C-cholin-PET/CT 49
• 17.4 Kdy provádět sledování?
• 17.5 Guidelines pro sledování po léčbě s kurativním záměrem 49
• 17.6 Literatura 49 

18. Sledování během hormonální léčby 50

• 18.1 Úvod 50
• 18.2 Cíl sledování 50
• 18.3 Metody sledování 50
• 18.3.1 Monitorování PSA 50
• 18.3.2 Monitorování hladiny kreatininu, hemoglobinu a funkce jater 50
• 18.3.3 Kostní scan, ultrazvukové vyšetření a RTG hrudníku 51
• 18.4 Monitorování hladiny testosteronu 51
• 18.5 Monitorování metabolických komplikací 51
• 18.6 Kdy provádět sledování? 52
• 18.6.1 Pacienti s karcinomem ve stadiu M0 52
• 18.6.2 Pacienti s karcinomem ve stadiu M1 52
• 18.6.3 Karcinom prostaty refrakterní na kastrační léčbu 52
• 18.7 Guidelines pro sledování po hormonální léčbě 52
• 18.8 Literatura 52

19. Léčba (pouze) biochemické recidivy po terapii s kurativním záměrem 53

• 19.1 Kontext 53
• 19.2 Definice 53
• 19.2.1 Definice biochemické recidivy 53
• 19.3 Přirozený vývoj biochemické recidivy 53
• 19.3.1 Biochemická recidiva po RP 53
• 19.3.2 Biochemická recidiva po RT 53
• 19.4 Vyšetření metastatického šíření 53
• 19.4.1 Kostní scan a CT břicha a pánve 53
• 19.4.2 PET/CT s aplikací cholinu a acetátu 54
• 19.4.3 Další radionuklidové techniky 55
• 19.4.4 Celotělová a axiální MRI 55
• 19.5 Hodnocení lokální recidivy 55
• 19.5.1 Lokální recidiva po RP 55
• 19.5.2 Lokální recidiva po RT 55
• 19.6 Léčba pouze biochemické recidivy 55
• 19.6.1 Radioterapie (záchranná radioterapie – SRT) s androgenní deprivací i bez androgenní deprivace při léčbě pouze biochemické recidivy po RP 56
• 19.6.1.1 Dávka, cílový objem, toxicita 57
• 19.6.1.2 Srovnání ART a SRT 57
• 19.6.2 Hormonální terapie 57
• 19.6.2.1 Pooperační hormonální terapie u pacientů, u nichž dojde jen k biochemické recidivě 57
• 19.6.3 Vyčkávací strategie „wait-and-see“ 58
• 19.7 Postup při biochemické recidivě po RP 58
• 19.7.1 Záchranná radikální prostatektomie (SRP) 58
• 19.7.1.1 Onkologické výsledky 58
• 19.7.1.2 Morbidita 59
• 19.7.1.3 Souhrn dat týkajících se záchranné radikální prostatektomie 59
• 19.7.2 Záchranná kryoblace prostaty 59
• 19.7.2.1 Onkologické výsledky 59
• 19.7.2.2 Morbidita 59
• 19.7.2.3 Souhrn údajů týkajících se záchranné kryoablace prostaty 60
• 19.7.3 Záchranná brachytherapie při selhání RT 60
• 19.7.4 Cílený ultrazvuk o vysoké intenzitě (HIFU) jako záchranná modalita 60
• 19.7.4.1 Onkologické výsledky 60
• 19.7.4.2 Morbidita 60
• 19.7.4.3 Souhrn dat týkajících se záchranné HIFU 60
• 19.7.5 Pozorování 60
• 19.8 Guidelines pro zobrazovací vyšetření a terapii druhé volby po léčbě s kurativním záměrem 61
• 19.9 Literatura 61 

20. Karcinom prostaty rezistentní na kastrační léčbu (CRPC) 64

• 20.1 Kontext 64
• 20.1.1 Mechanizmy independentní naandrogenním receptoru 64
• 20.1.2 Mechanizmy dependentní naandrogenním receptoru 64
• 20.2 Definice recidivy karcinomu prostaty po kastraci 64
• 20.3 Hodnocení výsledků léčby u mužů s CRPC 64
• 20.3.1 PSA jako ukazatel odpovědi na léčbu 64
• 20.3.2 Další parametry 65
• 20.4 Androgenní deprivace u pacientů s CRPC 65
• 20.5 Sekundární hormonální terapie 65
• 20.6 Alternativy klasické hormonální léčby u pacientů s CRPC 65
• 20.6.1 Bicalutamid 65
• 20.6.2 Vysazení antiandrogenní léčby 65
• 20.6.3 Estrogeny 66
• 20.7 Nové hormonální preparáty zacílené na edokrinní dráhy 66
• 20.8 Jiná než hormonální léčba 66
• 20.8.1 Docetaxel 67
• 20.8.2 Další klasické protokoly 67
• 20.8.2.1 Mitoxantron v kombinaci s kortikosteroidy 67
• 20.8.2.2 Další režimy chemoterapeutické léčby 67
• 20.8.3 Vakcinace 67
• 20.9 Jak vybrat „první léčbu druhé volby“ u pacientů s CRPC 67
• 20.10 Záchranná terapie po selhání léčby první volby na bázi docetaxelu 67
• 20.10.1 Kabazitaxel 69
• 20.10.2 Enzalutamid 69
• 20.10.3 Abirateron acetát 69
• 20.11 Závěry a doporučení pro záchrannou léčbu po selhání terapie na bázi docetaxelu 69
• 20.12 Terapie zacílené na metastázy ve skeletu u mužů s mCRPC 69
• 20.12.1 Běžné komplikace související s výskytem metastáz ve skeletu 69
• 20.12.2 Bolestivé metastázy ve skeletu 70
• 20.12.2.1 Ra 223 a další radiofarmaka 70
• 20.12.3 Bisfosfonáty 70
• 20.12.4 Inhibitory RANK ligandu 70
• 20.13 Souhrn možností léčby po hormonální terapii (jako první modality v rámci léčby druhé volby) u mužů s metastazujícím CRPC 71
• 20.14 Cytotoxická léčba a léčba před terapií/po terapii na bázi docetaxelu u mužů s mCRPC 71
• 20.15 Doporučení pro „nespecifickou“ léčbu mCRPC 71
• 20.16 Literatura 71 

21. Zkratky užité v textu 74

16. Souhrn poznatků pro primární léčbu karcinomu prostaty 

17. Sledování: po léčbě s kurativním záměrem 

17.1 Definice 

Kurativní léčba je definována jako radikální prostatektomie (radical prostatectomy – RP) nebo radioterapie v podobě ozařování zevním paprskem nebo brachyterapie s aplikací nízké nebo vysoké dávky nebo kombinace obou modalit. Alternativní modality, které nejsou ještě zcela zavedené (např. HIFU), nemají dostatečně definovanou a validovanou prahovou hodnotu PSA pro definici biochemického selhání, ale obecně lze postupovat podle dále uvedených postupů. 

17.2 Proč provádět sledování?

U značného procenta pacientů, kteří podstoupili léčbu s kurativním záměrem, dojde k recidivě onemocnění. Recidiva se může objevit v nejrůznějších časových intervalech po primární léčbě.

Důvody pro sledování se mohou lišit v závislosti na typu léčby, věku a komorbiditách a vlastních preferencích pacienta. Obecně platí, že pacienti podstupující kurativní léčbu jsou sledováni pro diagnózu recidivy nebo komplikací a hodnocení:

• potenciální indikace léčby druhé volby s kurativním záměrem,
• potenciální indikace časné hormonální terapie po selhání primární léčby. 

17.3 Jak provádět sledování?

Vyšetření indikovaná při kontrolních návštěvách se liší v závislosti na klinické situaci. Dále uváděné testy jsou běžně indikovány s cílem detekce progrese karcinomu prostaty nebo reziduálního onemocnění. Jediná vyšetření, která je nezbytné provádět zcela rutinně, jsou PSA test a DRE. Při každém kontrolním vyšetření by měla být odebrána anamnéza specifická pro onemocnění zaměřující se rovněž na psychologické aspekty, známky progrese onemocnění a komplikace související s léčbou. Vyšetření komplikací souvisejících s léčbou je třeba přizpůsobit individuálním okolnostem a sahá nad rámec tohoto dokumentu. Další kapitoly poskytují přehled vyšetření, která jsou nejčastěji indikována v rámci sledování po operační léčbě s kurativním záměrem nebo po radioterapii.

17.3.1 Monitorování PSA

Měření hladiny PSA představuje základní test při sledování pacientů po kurativní léčbě. Po radikální prostatektomii a radioterapii lze očekávat odlišný výsledek PSA, biochemická recidiva však téměř vždy nastane před klinickou recidivou bez ohledu na zvolenou léčbu, často o mnoho let dříve [1,2]. Před zahájením léčby druhé volby, která by vycházela výhradně z jediného zvýšení hladiny PSA v séru, se doporučuje měření opakovat.

17.3.2 Definice progrese PSA

Hladina PSA definující selhání léčby je u pacientů léčených pomocí radikální prostatektomie a radioterapie rozdílná. Podle mezinárodního konsenzu lze o recidivě karcinomu po radikální prostatektomii hovořit, pokud dvě po sobě jdoucí měření PSA prokáží hladinu ≥ 0,2 ng/ml [3]. Někteří autoři však doporučují pro definici u pacientů s vyšším rizikem klinické progrese ještě vyšší hranici PSA 0,4 ng/ml [2].

Užívání ultrasenzitivního PSA (US PSA) testu v rámci rutinního kontrolního vyšetření pacientů po RP je rozporuplné. Bylo prokázáno, že muži dosahující US PSA nadir < 0,01 ng/ml mají nízké riziko (4 %) časné biochemické recidivy [4]. Navzdory své prediktivní hodnotě však detekovatelná pooperační hladina US PSA nemusí stoprocentně predikovat biochemickou recidivu. Jiná studie prokázala, že u 66,8 % mužů s detekovatelnou hladinou US PSA (> 0,05 ng/ml) nedošlo ani po pěti letech k biochemické recidivě [5]. Pokud právě probíhající randomizované studie potvrdí, že časná adjuvantní léčba po radikální prostatektomii (zahájená před tím, než PSA přesáhne 0,2 ng/ml) zlepšuje dobu přežití, bude možné vhodné kandidáty identifikovat na základě vyšších hladin US PSA nadir.

Na konferenci RTOG-ASTRO v roce 2006 byla navržena nová definice selhání léčby ozařováním. Cílem této definice bylo vytvoření lepší korelace mezi definicí a klinickým výsledkem. Selhání radioterapie je nově definováno jako zvýšení PSA o 2 ng/ml nad hladinu PSA nadir po léčbě (nejnižší hodnota) [6]. Definice se vztahuje na všechny pacienty bez ohledu na to, zda podstoupili hormonální terapii, nebo nikoli.

Pro biochemickou recidivu po léčbě pomocí HIFU nebo kryoterapie se užívají nejrůznější definice [7]. Většina ­využívá prahovou hodnotu PSA kolem 1 ng/ml, případně v kombinaci s negativním výsledkem biopsie (provedené po léčbě). Žádný z těchto cílových parametrů však nebyl dosud validován ve vztahu ke klinické progresi nebo době přežití, v současné době tedy nelze stanovit žádné jednoznačné doporučení pro definici biochemické recidivy.

17.3.3 Monitorování PSA po radikální prostatektomii

Očekává se, že hladina PSA bude šest týdnů po úspěšné radikální prostatektomii nedetekovatelná [8]. Trvale zvýšený PSA u pacientů po RP je obvykle připisován přítomnosti reziduálního karcinomu, ať již v podobě mikrometastáz nebo reziduálního onemocnění v pánvi.

Rychle se zvyšující hladina PSA (vysoká PSA velocita, krátká PSADT) svědčí o přítomnosti vzdálených metastáz, zatímco pomalejší a pozdější nárůst PSA pravděpodobně indikuje lokální recidivu. Mezi další významné prediktivní faktory umožňující odlišit lokální a systémovou recidivu patří doba do vzniku biochemické recidivy a diferenciace tumoru [9]. Byly prokázány případy lokální recidivy i vzdálených metastáz při nedetekovatelné hladině PSA. Jedná se však o výjimečné případy vyskytující se téměř výhradně u ­pacientů s nediferenciovanými tumory [10].

Při sledování pacientů s relativně příznivým patologickým nálezem (< pT3, pN0, Gleasonovo skóre < 8) tedy může měření PSA (spolu s anamnézou specifickou pro onemocnění) postačovat jako jediné kontrolní vyšetření po radikální prostatektomii.

17.3.4 Monitorování PSA po radioterapii

Ve srovnání s radikální prostatektomií klesá hladina PSA po radioterapii pomalu. Na optimální hraniční hodnotu „příznivého PSA nadir“ po radioterapii existují rozporuplné názory. PSA nadir < 0,5 ng/ml pravděpodobně souvisí s příznivým výsledkem [11]. Interval před dosažením PSA nadir může být velmi dlouhý, v některých případech může dosažení PSA nadir trvat déle než tři roky. V současné době se užívá následující definice biochemického selhání po radioterapii: zvýšení PSA o více než 2 ng/ml nad PSA nadir [6]. U pacientů po radioterapii navíc PSADT koreluje s místem recidivy tumoru: u pacientů s lokální recidivou dojde ke zdvojnásobení PSA za 13 měsíců, zatímco u pacientů se vzdálenou recidivou za tři měsíce [12].

17.3.5 Digitální rektální vyšetření (DRE)

Jak již bylo uvedeno, k lokální recidivě po kurativní léčbě může dojít i bez současného zvýšení hladiny PSA [10]. Tato skutečnost však byla prokázána pouze u pacientů s nepříznivou patologií, tj. s nediferenciovanými tumory. Měření hladiny PSA spolu s DRE představují nejužitečnější kombinaci vyšetření první linie při sledování pacientů po radioterapii a radikální prostatektomii, u jedinců s příznivou patologií může posloužit i samotný PSA test [13].

17.3.6 Transrektální ultrazvukové vyšetření (TRUS), kostní scintigrafie, počítačová tomografie (CT), magnetická rezonance (MRI), ¹¹C-cholinPET/CT

Zobrazovací techniky nemají při rutinním sledování lokalizovaného karcinomu prostaty žádné opodstatnění. Indikace zobrazovacího vyšetření má význam pouze v případě biochemické recidivy nebo u pacientů se symptomy, u nichž nález ovlivní volbu léčby (podrobnější informace v kapitole 19). 

Biopsie naváděná pomocí TRUS/MRI

Biopsie prostatického lůžka a uretrovezikální anastomózy jsou indikovány pouze v případě, že nález lokální recidivy ovlivní volbu léčby.

17.4 Kdy provádět sledování?

U většiny pacientů, u nichž léčba karcinomu prostaty selže, se tak stane brzy, i když klinicky se recidiva může projevit až po letech. Sledování by tedy mělo být pečlivější během několika prvních let po léčbě, kdy je riziko selhání nejvyšší. PSA test, anamnézu specifickou pro onemocnění a DRE se doporučuje provádět v následujících intervalech: 3., 6. a 12. měsíc po výkonu, v následujících dvou letech každých šest měsíců a poté jednou ročně. Cílem prvního kontrolního vyšetření by měla být zejména detekce komplikací souvisejících s léčbou a pomoc pacientovi vypořádat se s novou situací. Na základě individuálních parametrů tumoru a pacienta lze výše uvedený režim modifikovat. Kupříkladu pacienti se špatně diferenciovanými a lokálně pokročilými tumory nebo s pozitivními chirurgickými okraji mohou vyžadovat pečlivější sledování než jedinci s dobře diferenciovanými tumory ohraničenými kapsulou. Naopak u starších asymptomatických pacientů a pacientů s komorbiditami může být další sledování nadbytečné.

17.5 Guidelines pro sledování po léčbě s kurativním záměrem (tab. 17.1)

 

17.6 Literatura

1. Horwitz EM, Thames HD, Kuban DA et al. Definitions of biochemical failure that best predict clinical failure in patients with prostate cancer treated with external beam radiation alone: a multi-institu­tional pooled analysis. J Urol 2005; 173(3): 797–802.
2. Stephenson AJ, Kattan MW, Eastham JA et al. Defining biochemical recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy: a proposal for a standardized definition. J Clin Oncol 2006; 24(24): ­3973–3978.
3. Boccon-Gibod L, Djavan WB, Hammerer P et al. Management of prostate-specific antigen relapse in prostate cancer: a European Consensus. Int J Clin Pract 2004; 58(4): 382–390.
4. Shen S, Lepor H, Yaffee R et al. Ultrasensitive serum prostate specific antigen nadir accurately predicts the risk of early relapse after radical prostatectomy. J Urol 2005; 173(3): 777–780.
5. Eisenberg ML, Davies BJ, Cooperberg MR et al. Prognostic implications of an undetectable ultrasensitive prostate-specific antigen level after radical prostatectomy. Eur Urol 2010; 57(4): 622–629. doi: 10.1016/j.eururo.2009.03.077.
6. Roach M 3rd, Hanks G, Thames H Jr et al. Defining biochemical failure following radiotherapy with or with­out hormonal therapy in men with clinically localized prostate cancer: recommendations of the RTOG-ASTRO Phoenix Consensus Conference. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 65(4): 965–974.
7. Aus G. Current status of HIFU and cryotherapy in prostate cancer – a review. Eur Urol 2006; 50(5): 927–934.
8. Stamey TA, Kabalin JN, McNeal JE et al. Prostate specific antigen in the diagnosis and treatment of adenocarcinoma of the prostate. II. Radical prostatectomy treated patients. J Urol 1989; 141(5): ­1076–1083.
9. Partin AW, Pearson JD, Landis PK et al. Evaluation of serum prostate-specific antigen velocity after radical prostatectomy to distinguish local recurrence from distant metastases. Urology 1994; 43(5): ­649–659.
10. Oefelein MG, Smith N, Carter M et al. The ­incidence of prostate cancer progression with undetectable serum prostate specific antigen in a series of 394 radical prostatectomies. J Urol 1995; 154(6): 2128–2131.
11. Ray ME, Thames HD, Levy LB et al. PSA nadir predicts biochemical and distant failures after external beam radiotherapy for prostate cancer: a multi-institutional analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 64(4): 1140–1150.
12. Hancock SL, Cox RS, Bagshaw MA. Prostate specific antigen after radiotherapy for prostate cancer: a reevaluation of long-term biochemical control and the kinetics of recurrence in patients treated at Stanford University. J Urol 1995; 154(4): 1412–1417.
13. Chaplin BJ, Wildhagen MF, Schroder FH et al. Digital rectal examination is no longer necessary in the routine follow-up of men with undetectable prostate specific antigen after radical prostatectomy: the implications for follow-up. Eur Urol 2005; 48(6): 906–910. 

18. Sledování během hormonální léčby

18.1 Úvod

U značného procenta pacientů podstupujících hormonální léčbu jsou při diagnostikování onemocnění přítomny metastázy nebo lokálně pokročilý nádor. Tato skutečnost je důležitá pro monitorovací protokol, protože biochemické selhání často souvisí s rychlou progresí symptomů.

18.2 Cíl sledování

Sledování této populace pacientů si klade za cíl následující:

• monitorování odpovědi na léčbu,
• kontrola dodržování terapeutického režimu,
• detekce potenciálních komplikací endokrinní léčby,
• indikace paliativní symptomatické léčby ve fázi CRPC. 

Abychom omezili indikaci zbytečných testů a s nimi související zbytečný nárůst nákladů, je nezbytné přesně stanovit, která doplňující vyšetření jsou prospěšná v různých stadiích onemocnění. Současné poznatky neumožňují stanovit doporučení pro sledování pacientů po hormonální terapii na základě důkazů první úrovně.

18.3 Metody sledování

18.3.1 Monitorování PSA

Prostatický specifický antigen představuje vhodný marker pro monitorování průběhu nemoci u pacientů s metastazujícím karcinomem prostaty. Počáteční hladina PSA může signalizovat rozsah metastického onemocnění, ačkoli některé špatně diferenciované tumory PSA nevylučují.

U pacientů s nově diagnostikovaným metastazujícím karcinomem prostaty lze pro hodnocení odpovědi na léčbu po zahájení hormonální terapie užívat změnu PSA v séru (jako zástupný marker pro dobu přežití). Nejlepší doba přežití byla prokázána u pacientů s nejnižší absolutní hodnotou PSA v séru (< 0,2 ng/ml) po sedmiměsíční léčbě (ve srovnání s pacienty s PSA 0,2–4,0 ng/ml nebo > 4,0 ng/ml) [1]. Podobné výsledky uvádějí i další studie zahrnující pacienty s lokálně pokročilým a metastazujícím karcinomem prostaty [2,3]. Odpověď PSA je u pacientů podstupujících hormonální terapii po zvýšení PSA po léčbě s kurativním záměrem významná. U pacientů s nejlepší PSA odpovědí byla rovněž zaznamenána nejlepší doba přežití [4].

Po počátečním úspěchu endokrinní léčby musí být pacient pravidelně monitorován pro případnou detekci a léčbu jakýchkoli komplikací souvisejících se selháním hormonální kontroly. U pacientů s onemocněním ve stadiu M1 dochází ke klinické progresi po trvání léčby s mediánem 12–18 měsíců. Je známou skutečností, že pravidelné monitorování PSA u asymptomatických pacientů umožňuje časnější detekci biochemického selhání, protože nárůst PSA obvykle předchází nástupu klinických symptomů o několik měsíců. Zde je však nutné zdůraznit, že hladina PSA není absolutním indikátorem selhání, a neměla by tedy být indikována jako jediný kontrolní test. Byly zaznamenány případy klinické progrese onemocnění (obvykle bolest ve skeletu) při normální hladině PSA.

18.3.2 Monitorování hladiny kreatininu, hemoglobinu a funkce jater

Monitorování hladiny kreatininu může být přínosné, protože umožňuje u pacientů s pokročilým karcinomem detekovat obstrukci horních cest močových, jež může vyžadovat zavedení perkutánní nefrostomie nebo JJ stentu. Měření hemoglobinu a testy jaterní funkce mohou prokázat progresi onemocnění a/nebo toxicitu hormonální léčby, což může vést k jejímu přerušení (tj. jaterní toxicita v důsledku působení nesteroidních antiandrogenů). Pokles hladiny hemoglobinu po třech měsících ADT je nezávislým prediktorem kratší doby přežití bez progrese i celkové doby přežití [5].

Alkalická fosfatáza a její izoenzymy specifické pro skelet nejsou (ve srovnání s PSA) přímo ovlivněny hormonální léčbou. Tyto markery lze využít při monitorování pacientů s onemocněním ve stadiu M1b. Je však třeba mít na paměti, že nárůst hladiny alkalické fosfatázy v séru může být vyvolán osteoporózou v důsledku androgenní léčby [6]. V tomto kontextu může být užitečné stanovit hladinu alkalické fosfatázy specifickou pro skelet.

18.3.3 Kostní scan, ultrazvukové vyšetření a RTG hrudníku

V běžné praxi se u asymptomatických pacientů se stabilní hladinou PSA indikace kostního scanu v pravidelných intervalech nedoporučuje, protože progresi onemocnění lze spolehlivěji a levněji detekovat pomocí PSA [7].

Interpretace nálezu kostního scanu může být navíc v některých případech obtížná. U asymptomatických pacientů tedy vznik nových lézí nebo zhoršení stávajících lézí nemá vliv na terapeutický přístup. Pracovní skupina Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 před nedávnem definovala progresi na kostním scanu jako nález alespoň dvou nových lézí [8].

V případě klinického nebo laboratorního podezření na progresi onemocnění je indikováno RTG vyšetření hrudníku a ultrazvukové vyšetření ledvin a jater. Zobrazovací vyšetření musí být zvoleno na základě symptomů. V rámci rutinního postupu u asymptomatických pacientů se však tato vyšetření nedoporučují. U pacientů s CRPC by měla být kontrolní vyšetření zvolena na míru podle individuálních potřeb, s ohledem na zachování kvality života pacienta.

Při dlouhodobé ADT může být nezbytné pravidelné měření denzity kostních minerálů (úroveň důkazu: 3) v závislosti na počátečním T-skóre [9]. U pacientů s počátečním T-skóre < 1,0 se měření denzity kostních minerálů doporučuje jednou za dva roky, u pacientů s T-skóre v rozmezí 1,0–2,5, bez souvisejících rizikových faktorů, jednou ročně (úroveň důkazu: 4). Při zahájení ADT se doporučuje podávat přípravky pro ochranu skeletu (kapitola 12).

18.4 Monitorování hladiny testosteronu

U většiny pacientů s karcinomem prostaty, kteří jsou léčeni analogy LHRH, dojde k poklesu hladiny testosteronu v séru na kastrační hladinu nebo ještě níže (< 20 ng/dl). Přibližně 13–38 % pacientů však této hladiny nedosáhne a u 2–17 % pacientů hladina testosteronu neklesne pod 50 ng/dl [10,11]. Až u 24 % mužů užívajících analogy LHRH může během dlouhodobé léčby při opakovaném zahájení terapie pomocí agonistů dojít ke vzplanutí testosteronu (testosteron > 50 ng/dl), což se popisuje jako „akutní chronický efekt“ nebo tzv „breakthrough response“ [10].

Ve světle těchto výsledků se doporučuje zvážit u pacientů podstupujících LHRH terapii měření hladiny testosteronu a PSA v séru jako součást klinického postupu. Vhodné načasování tohoto měření však nebylo dosud přesně definováno. První měření hladiny testosteronu se doporučuje provádět měsíc po zahájení LHRH terapie s cílem zkontrolovat nadir testosteronu dosažený před opakovanou aplikací agonisty. Po šesti měsících lze pomocí opakovaného testu posoudit účinnost léčby a ověřit kastrační hladinu. V případě, že kastrační hladina nezůstala zachována, lze zvolit jiný LHRH prostředek nebo přistoupit k operační orchiektomii. U pacientů se zvyšující se hladinou PSA a/nebo klinickými symptomy progrese je měření testosteronu nezbytné pro potvrzení kastračně rezistentního stavu.

18.5 Monitorování metabolických komplikací

Pacientům s karcinomem prostaty přináší androgenní deprivace benefit, tato léčba je však spojena s větším výskytem komplikací, než bychom očekávali (kapitola 12). Mezi nejčastější nežádoucí účinky nízké hladiny testosteronu patří návaly horka, absence libida, erektilní dysfunkce, gynekomastie a úbytek denzity kostních minerálů. Podle nejnovějších studií mají muži s nízkou hladinou testosteronu navíc vyšší prevalenci metabolických komplikací [12] včetně inzulinové rezistence, diabetu a metabolického syndromu a zhoršení arteriální elasticity. Výzkumy ukazují, že metabolický syndrom se vyskytuje u více než 50 % mužů podstupujících dlouhodobou ADT, což je predisponuje k vyššímu kardiovaskulárnímu riziku [13]. Muži s metabolickým syndromem mají téměř trojnásobné riziko úmrtí na onemocnění věnčitých tepen a další kardiovaskulární onemocnění [14], jež v současné době představují nejčastější příčinu úmrtí u mužů s karcinomem prostaty, dokonce ­častější než úmrtí na samotný karcinom [15].

Ve světle těchto údajů může být u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního onemocnění a u mužů starších 65 let před zahájením ADT prospěšná konzultace kardiologa. U všech pacientů se doporučuje provést screening na diabetes analýzou glukózy na lačno a HbA1c (na počátku léčby a následně každé tři měsíce; úroveň důkazu: 3). Ve vybraných případech může být nutný test glukózové tolerance. Muži s poruchou glukózové tolerance a/nebo diabetem by měli být odesláni na endokrinologické vyšetření. Pacientům podstupujícím ADT se doporučuje poskytnout poradenství v oblasti úpravy životního stylu (např. dieta, pohybová aktivita, nekuřáctví atd.). Dále je třeba léčit jakékoli stávající onemocnění jako diabetes, hyperlipidemie a/nebo hypertenze [16,17]. U pacientů s rizikem kardiovaskulárního onemocnění by měl být do léčby více zapojen i praktický lékař (např. monitorování glukózy na lačno, lipidového profilu a krevního tlaku, což se doporučuje u všech pacientů podstupujících dlouhodobou ADT). U pacientů s vyšším rizikem kardiovaskulárních komplikací je nutné uvážit riziko léčby ADT v kontextu jejího benefitu zejména v případě, že lze léčbu odložit [12].

Dále se doporučuje monitorování stavu skeletu, zejména hladiny vitaminu D a kalcia v séru. V případě potřeby je vhodné podávat doplňky stravy, aby denní příjem kalcia činil minimálně 1 200 mg a denní příjem vitaminu D 1 000 UI. U pacientů s počátečním T-skóre < –2,5 na denzitometrickém vyšetření (DEXA) (= definice osteoporózy) se doporučuje zvážit preventivní aplikaci bisfosfonátů nebo denosumabu ve speciálním dávkování (které se liší od dávky užívané u pacientů s CRPC). Pro hodnocení rizika fraktury u jednotlivých pacientů může být užitečné skóre FRAX (http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.aspx). Optimální monitorování skeletu pomocí DEXA však stále představuje kontroverzní téma a vyžaduje hodnocení v prospektivních studiích. V současné době se monitorování skeletu doporučuje provádět po zahájení kastrace každé dva roky u pacientů bez dalších rizikových faktorů [18] a jednou ročně u pacientů s rizikovými faktory [9,19].

18.6 Kdy provádět sledování?

Po zahájení hormonální léčby se doporučuje pacienta sledovat po 3–6 měsících. Tato obecná doporučení je však třeba upravit pacientovi na míru a pacienta vybídnout, aby kontaktoval v případě obtěžujících symptomů svého lékaře.

18.6.1 Pacienti s karcinomem ve stadiu M0 

V případě dobré odpovědi na léčbu, tj. zlepšení symptomů, dobrý psychický stav, dodržování léčby pacientem a PSA < 4 ng/ml, probíhají kontrolní vyšetření každých šest měsíců.

18.6.2 Pacienti s karcinomem ve stadiu M1 

V případě dobré odpovědi na léčbu, tj. zlepšení symptomů, dobrý psychický stav, dodržování léčby pacientem a PSA < 4 ng/ml, probíhají kontrolní vyšetření každých 3–6 měsíců.

18.6.3 Karcinom prostaty refrakterní na kastrační léčbu

U pacientů s progresí onemocnění a pacientů, kteří nereagují na léčbu podle výše uvedených kritérií, je nezbytný indivi­duální protokol.

18.7 Guidelines pro sledování po hormonální léčbě (tab. 18.1)

Tyto parametry lze potenciálně užívat při volbě léčby u pacientů se znaky významnější progrese onemocnění v rámci preventivních strategií.

18.8 Literatura

1. Hussain M, Tangen CM, Higano C et al. Absolute prostate-specific antigen value after androgen deprivation is a strong independent predictor of survival in new metastatic prostate cancer: data from Southwest Oncology Group Trial 9346 (INT-0162). J Clin Oncol 2006; 24(24): 3984–3990.
2. Collette L, de Reijke TM, Schröder FH et al. Prostate specific antigen: a prognostic marker of survival in good prognosis metastatic prostate cancer? Eur Urol 2003; 44(2): 182–189.
3. Robinson D, Sandblom G, Johansson R et al. Prediction of survival of metastatic prostate cancer based on early serial measurements of prostate specific antigen and alkaline phosphatase. J Urol 2008; 179(1): 117–122.
4. Stewart AJ, Scher HI, Chen MH et al. Prostate--specific antigen nadir and cancer-specific mortality following hormonal therapy for prostate-specific antigen failure. J Clin Oncol 2005; 23(27): 6556–6560.
5. Beer TM, Tangen CM, Bland LB et al. The prognostic value of hemoglobin change after initiating androgen-deprivation therapy for newly diagnosed metastatic prostate cancer: a multivariate analysis of Southwest Oncology Group Study 8894. Cancer 2006; 107(3): 489–496.
6. Daniell HW. Osteoporosis due to androgen deprivation therapy in men with prostate cancer. Urology 2001; 58 (2 Suppl 1): 101–107.
7. Miller PD, Eardley I, Kirby RS. Prostate specific antigen and bone scan correlation in the staging and monitoring of patients with prostatic cancer. Br J Urol 1992; 70(3): 295–298.
8. Scher HI, Halabi S, Tannock I et al. Design and end points of clinical trials for patients with progres­sive prostate cancer and castrate levels of testosterone: recommendations of the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group. J Clin Oncol 2008; 26(7): ­1148–1159. doi: 10.1200/JCO.2007.12.4487.
9. Higano CS. Bone loss and the evolving role of bisphosphonate therapy in prostate cancer. Urol Oncol 2003; 21(5): 392–398.
10. Morote J, Esquena S, Abascal JM et al. Failure to maintain a suppressed level of serum testosterone during long-acting depot luteinizing hormone-releasing hormone agonist therapy in patients with advanced prostate cancer. Urol Int 2006; 77(2): 135–138.
11. Yri OE, Bjoro T, Fossa SD. Failure to achieve castration levels in patients using leuprolide acetate in locally advanced prostate cancer. Eur Urol 2006; 49(1): 54–58.
12. Saylor PJ, Smith MR. Metabolic complications of androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Urol 2009; 181(5): 1998–2006; discussion: ­2007–2008. doi: 10.1016/j.juro.2009.01.047.
13. Braga-Basaria M, Dobs AS, Muller DC et al. Metabolic syndrome in men with prostate cancer undergoing long-term androgen-deprivation therapy. J Clin Oncol 2006; 24(24): 3979–3983.
14. Tsai HK, D’Amico AV, Sadetsky N et al. Androgen deprivation therapy for localized prostate cancer and the risk of cardiovascular mortality. J Natl Cancer Inst 2007; 99(20): 1516–1524.
15. Lu-Yao G, Stukel TA, Yao SL. Changing patterns in competing causes of death in men with prostate cancer: a population based study. J Urol 2004; 171(6 Pt 1): 2285–2290.
16. Shahani S, Braga-Basaria M, Basaria S. Androgen deprivation therapy in prostate cancer and metabolic risk for atherosclerosis. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93(6): 2042–2049. doi: 10.1210/jc.2007-2595.
17. Mohile SG, Mustian K, Bylow K et al. Management of complications of androgen deprivation therapy in the older man. Crit Rev Oncol Hematol 2009; 70(3): 235–255. doi: 10.1016/j.critrevonc.2008.09.004.
18. Conde FA, Aronson WJ. Risk factors for male osteoporosis. Urol Oncol 2003; 21(5): 380–383.
19. Hamdy RC, Baim S, Broy SB et al. Algorithm for the management of osteoporosis. South Med J 2010; 103(10): 1009–1015. doi: 10.1097/SMJ.0b013e3181f0e8d6.

19. Léčba (pouze) biochemické recidivy po terapii s kurativním záměrem

19.1 Kontext

Primární kurativní modality jako radikální prostatektomie, brachyterapie a radioterapie jsou dobře zavedené modality pro léčbu lokalizovaného KP. Navzdory všem technickým zdokonalením jsou však všechny přístupy spojeny s významným rizikem recidivy. U 27–53 % pacientů podstupujících RP nebo RT dojde k biochemické recidivě a přibližně 16–35 % pacientů bude vyžadovat léčbu druhé volby (kapitoly 9 a 10). Je třeba zdůraznit, že léčbu je třeba u těchto pacientů zvolit po konzultaci v rámci multidisciplinárního týmu.

19.2 Definice

19.2.1 Definice biochemické recidivy

Hraniční hodnota PSA pro definici selhání léčby je rozdílná po RP a radioterapii. Podle mezinárodního konsenzu je recidiva karcinomu po RP definována dvěma po sobě jdoucími hodnotami PSA > 0,2 ng/ml [1]. Ideální prahová hodnota pro definici biochemické recidivy (BCR) byla stanovena na základě retrospektivní analýzy zahrnující 2 782 mužů s klinicky lokalizovaným KP, kteří podstoupili RP [2]. Po detekci biochemické recidivy byl u pacientů zaznamenán nárůst hladiny PSA: u 49 % mužů s PSA 0,2 ng/ml, u 62 % mužů s PSA 0,3 ng/ml a 72 % mužů s PSA 0,4 ng/ml [2].

Definice biochemické recidivy podle kritérií RTOG-ASTRO Phoenix Consensus Conference po primární RT (s krátkodobou hormonální manipulací i bez ní) je následující: (s přesností > 80 %) v případě jakéhokoli zvýšení hladiny PSA > 2 ng/ml nad PSA nadir, bez ohledu na koncentraci nadir v séru [3].

19.3 Přirozený vývoj biochemické recidivy

Po diagnostikování biochemické recidivy je nezbytné ji lokalizovat (lokální vs vzdálená).

19.3.1 Biochemická recidiva po RP

Podle Pounda et al [4] nemusí nutně u všech pacientů s BCF po RP dojít ke vzniku klinické recidivy. Autoři hodnotili údaje sledování celkem 1 997 pacientů po RP – a pouze u 34 % jedinců s BCF došlo ke vzniku klinické recidivy. Tyto výsledky potvrdili i Boorjian et al ve studii zahrnující přibližně 2 400 pacientů; pouze u malého procenta pacientů s BCF po RP došlo ke vzniku klinicky zřejmé recidivy (22,9 %) a pouze minimum pacientů zemřelo na karcinom prostaty (5,8 %) [5].

Pro rozlišení lokální a vzdálené recidivy se doporučují následující důležité parametry:

• Přesná doba zvýšení PSA po operační léčbě – nárůst PSA během prvních dvou let po operaci častěji signalizuje vzdálenou recidivu [3,4].
• PSADT – bylo prokázáno, že medián PSADT 4,3 měsíce může častěji souviset se vzdálenou recidivou, zatímco medián PSADT 11,7 měsíce predikuje lokální selhání [6].
• Histopatologické stadium – stadium pT2–3a N0 signalizuje spíše lokální recidivu, zejména v případě negativních chirurgických okrajů (karcinom ohraničený na preparát). Naopak stadia pT3b–4 a/nebo pN1 predikují spíše systémovou recidivu a úmrtí na karcinom prostaty [7].
• Gleasonovo skóre ze vzorku získaného při prostatektomii – Gleasonovo skóre < 8 bývá spojováno spíše s lokální recidivou a Gleasonovo skóre ≥ 8 se systémovou recidivou a úmrtím na karcinom prostaty [1,5].

19.3.2 Biochemická recidiva po RT

ASTRO konsenzus definuje biochemickou progresi u pacientů po radioterapii jako nárůst hladiny PSA o 2 ng/ml nad nadir po léčbě [3]. Pozdější a pomalý nárůst PSA může signalizovat pouze lokální recidivu.

19.4 Vyšetření metastatického šíření

19.4.1 Kostní scan a CT břicha a pánve

Standardní postup při detekci metastáz u pacientů s karcinomem prostaty většinou zahrnuje provedení kostního scanu (pro detekci kostních metastáz) a CT břicha a pánve (pro detekci zasažení lymfatických uzlin). Vzhledem k tomu, že k biochemické recidivě po RP nebo RT dochází průměrně 7–8 let před vznikem klinických metastáz, však u asymptomatických pacientů nemají zobrazovací techniky přílišnou diagnostickou hodnotu [8]. U mužů, u nichž dojde po RP pouze k biochemické recidivě (pakliže je PSA < 7 ng/ml), je pravděpodobnost pozitivního výsledku kostního scanu méně než 5 % [9,10]. PSADT < 6 měsíců a PSA velocitu > 0,5 ng//ml/měsíc lze považovat za prediktory pozitivního výsledku kostního scanu [9,11].

Při detekci lokální recidivy i metastáz do lymfatických uzlin má CT vyšetření nízkou senzitivitu. Pouze u 11–14 % pacientů, u nichž dojde po RP k biochemické recidivě, prokáže CT vyšetření pozitivní výsledek [9]. Ve studii zahrnující 132 mužů, u nichž došlo po RP k biochemické recidivě, souvisely hodnoty PSA 27,4 ng/ml a PSA velocity 1,8 ng/ml//měsíc s pozitivním výsledkem CT [11]. Kostní scan a CT břicha a pánve se tedy doporučuje zvážit pouze u pacientů s biochemickou recidivou po RP, kteří mají vysokou počáteční hodnotu PSA (> 10 ng/ml) nebo vysokou PSA velocitu (> 0,5 ng/ml/měsíc) nebo u pacientů se symptomy metastáz do skeletu [9]. V případě biochemické recidivy po RT závisí pozitivní výsledek kostního scanu a CT rovněž na hladině PSA a jeho kinetice [9]. Detekce okultních metastáz u asymptomatických pacientů má smysl pouze v případě, že je zamýšlena záchranná lokální léčba.

19.4.2 PET/CT s aplikací cholinu a acetátu

Běžné radiofarmakum užívané v onkologii (¹⁸F-fluorodeoxyglukóza (FDG)) má vzhledem k nízkému metabolizmu buňkami KP omezenou roli. Slibnější výsledky byly zaznamenány při užívání ¹¹C- nebo ¹⁸F-cholinu a ¹¹C-acetátu [12]. Posoudit přesnost PET/CT v rámci detekce lokální i vzdálené recidivy karcinomu prostaty je obtížné, neboť většina publikovaných studií má retrospektivní design, zahrnuje nesourodé populace pacientů (často různé druhy recidivy po různých formách primární léčby), užívá nestandardizované definice pro biochemickou recidivu a chybí spolehlivá histologická metoda (jako zlatý standard). Výsledky se mohou dále uvádět pro jednotlivé pacienty nebo naopak jednotlivé léze a kombinovat lokální recidivu se vzdálenými metastázami [12].

Nejnovější studie uvádějí 55–96% míru celkové senzitivity a 57–100% míru specificity [12], tyto výsledky jsou však s největší pravděpodobností významně ovlivněny složením studované populace. Senzitivita PET/CT s aplikací cholinu a acetátu úzce souvisí s hladinou PSA a PSA velocitou (tab. 19.1) [13–21]. U pacientů s biochemickou recidivou po RP s hladinou PSA < 1 ng/ml umožňuje PET/CT scan detekci recidivy pouze v 5–24 % případů, což významně limituje klinický význam tohoto vyšetření vzhledem k tomu, že provedení záchranné RT se doporučuje před tím, než hladina PSA dosáhne 0,5 ng/ml. Vynikající senzitivity dosahuje PET/CT scan u pacientů s vyšší hladinou PSA, u pacientů s hladinou PSA > 5 ng/ml umožňuje PET/CT scan detekci recidivy v 67–100 % případů. Senzitivita PET/CT scanu se rovněž zvyšuje u pacientů s PSA velocitou > 2 ng/ml/rok nebo PSADT << 3 měsíce (tab. 19.1) [19,20,22].

Tři studie hodnotí roli ¹¹C-cholin PET/CT v rámci stanovení stadia invaze do lymfatických uzlin u pacientů, u nichž došlo po primární léčbě k biochemickému selhání (lymfadenektomie užita jako zlatý standard). Scattoni et al uvádí následující údaje: 64% senzitivitu, 90% specificitu, pozitivní prediktivní hodnotu 86 % a negativní prediktivní hodnotu 72 % [23]. Nízká senzitivita PET/CT scanu byla přičítána zejména nedostatečné detekci mikrometastáz do lymfatických uzlin. Rinnab et al uvádějí 100% senzitivitu ¹¹C-cholin PET/CT scanu, pozitivní prediktivní hodnota však činila pouze 53 % [24]. Jiná studie rovněž uvádí znepokojující míru falešně pozitivních výsledků: u tří pacientů z deseti s metastázami do pánevních uzlin na PET/CT neprokázalo patologické vyšetření přítomnost tumoru [25]. ¹¹C-cholin PET/CT může pomoci detekovat mnohačetné kostní metastázy u pacientů, u nichž kostní scintigrafie prokáže přítomnost jediné metastázy [26] a dále může odhalit pozitivní nález kostních metastáz až u 15 % pacientů s biochemickou recidivou po RP a negativním kostním scanem [15]. Jiné studie uvádějí srovnatelnou (nebo o něco nižší) senzitivitu ¹¹C-cholin PET/CT s kostním scanem nebo ¹⁸F-fluorid PET, zejména u pacientů se sklerotickými lézemi. Většina studií se však shoduje na tom, že toto vyšetření vykazuje vyšší specificitu s menším výskytem falešně pozitivních výsledků a nejednoznačných nálezů [27,28].

Celkem je výsledek PET/CT s aplikací cholinu a acetátu příčinou pro změnu medikamentózní léčby u 28–48 % pacientů s biochemickou recidivou po primární léčbě (tab. 19.1) [16,17,21].

19.4.3 Další radionuklidové techniky

¹¹¹In-capromab pendetid scan (Prosta­Scint™) vykazoval u pacientů, u nichž došlo po RP nebo RT k biochemické recidivě, nepovzbudivé výsledky [8,9]. Tuto modalitu tedy nelze doporučit.

Při detekci kostních metastáz vykazují ¹⁸F-fluorid PET a PET/CT scan vyšší senzitivitu než kostní scan [27]. ¹⁸F-fluorid však není specifický pro nádor a akumuluje se v benigních kostních abnormalitách. Ve studii zahrnující 38 pacientů s karcinomem prostaty (u 21 pacientů došlo po léčbě k progresi) vykazovala při detekci kostních metastáz ¹⁸F-fluorid ­PET/CT vyšší senzitivitu (81 vs 74 %; p = 0,12), ovšem významně nižší specificitu (93 vs 99 %; p = 0,01) než ¹⁸F-cholin PET/CT [28]. Dále je třeba zdůraznit limitaci ¹⁸F-fluorid scanu, protože nehodnotí metastázy do měkkých tkání.

19.4.4 Celotělová a axiální MRI

Difuzně vážená celotělová MRI a tzv. ­axiál­ní MRI (MRI vyšetření páteře a pelvifemorální oblasti) vykazuje lepší senzitivitu než kostní scan a cílená radiografie [29–31] a stejný účinek jako ¹¹C-cholin PET/CT [32] v rámci detekce kostních metastáz u pacientů s KP s vysokým rizikem. Senzitivita techniky při detekci metastáz do lymfatických uzlin zůstává nízká, ačkoli u pacientů s vysokým rizikem je o něco vyšší než u ¹¹C-cholin PET/CT scanu [33].

S ohledem na přesnost celotělové nebo axiální MRI u populace pacientů s biochemickou recidivou po RP nebo RT však máme k dispozici minimum informací [34]. Roli těchto technik v rámci detekce okultních metastáz do skeletu nebo lymfatických uzlin u pacientů s biochemickou recidivou je nutné teprve posoudit.

19.5 Hodnocení lokální recidivy

19.5.1 Lokální recidiva po RP

Přesná lokalizace lokální recidivy pomocí zobrazovacích technik je nezbytná pouze v případě, že je před zahájením záchranné terapie vyžadován histologický důkaz recidivy, a/nebo v případě, že lokalizace recidivy může mít vliv na zvolenou léčbu (např. celková dávka nebo a/nebo cílený objem při RT).

Transrektální ultrazvuk nevykazuje senzitivitu ani specificitu pro detekci lokální recidivy po RP. Dokonce biopsie anastomózy naváděná pomocí TRUS má nízkou senzitivitu: 40–71 % u pacientů s PSA > 1 ng/ml a 14–45 % u pacientů s PSA < 1 ng/ml [8]. Vzhledem k tomu, že negativní biopsie neumožňuje vyloučit přítomnost lokální recidivy a pozitivní biopsie neumožňuje vyloučit přítomnost metastáz, je o indikaci záchranné RT obvykle rozhodnuto na základě biochemické recidivy, bez histologického průkazu lokální recidivy. Při ozařování prostatického lůžka se užívá jednotné dávkování, protože dosud nebylo prokázáno, že by eskalace fokální dávky v místě recidivy zlepšovala výsledek. Většina pacientů tak podstoupí záchrannou radioterapii bez lokálního zobrazovacího vyšetření.

Několik studií však uvádí slibné výsledky při detekci lokální recidivy pomocí MRI (zejména dynamické MRI s kontrastní látkou): 84–88% senzitivitu a 89–100% specificitu [35–37]. Průměrná hodnota PSA v těchto studiích však činila 0,8–1,9 ng/ml, což je více než obvykle užívaná hranice pro záchranou terapii – 0,5 ng/ml. Studie testující multiparametrickou MRI u 88 pacientů v nedávné době prokázala 37% míru detekce lokální recidivy u mužů s PSA > 0,3 ng/ml a pouze 13% míru u mužů s PSA < 0,3 ng/ml [38]. Je nutné posoudit, zda MRI umožňuje přesně detekovat lokální recidivu u pacientů s PSA < 0,5 ng/ml ve snaze umožnit stereotakticky zacílenou aplikaci vyšší dávky na místo recidivy během záchranné RT. PET/CT s aplikací cholinu nebo acetátu rovněž umožní detekovat lokální recidivu, při hodnotách PSA < 1 ng/ml však vykazují nižší senzitivitu než MRI [39].

19.5.2 Lokální recidiva po RT

U pacientů, u nichž došlo po RT k biochemickému selhání, lze výsledek biopsie považovat za hlavní prediktor výsledného stavu (pakliže byla biopsie odebrána 18–24 měsíců po léčbě). Vzhledem k morbiditě, která je spojena se záchrannou léčbou, je nezbytné histologicky prokázat lokální recidivu před zahájením léčby [8].

TRUS neumožňuje spolehlivě definovat lokální recidivu po RT. Naproti tomu multiparametrická MRI vykazuje vynikající výsledky (tab. 19.2) [8,40–42]. Tuto modalitu tedy lze využít pro navigaci biopsie i záchranné léčby. Recidivu lze detekovat rovněž pomocí cholin/acetát PET/CT, ovšem PET/CT nabízí horší prostorové rozlišení než MRI [16,17,19].

19.6 Léčba pouze biochemické recidivy

Na načasování a způsob léčby pacientů, u nichž dojde po RP a RT pouze k biochemické recidivě, existují stále rozporuplné názory.

Po radikální prostatektomii se nabízejí následující alternativy:

• ozařování alespoň prostatického lůžka,
• (úplná) androgenní deprivace (CAD, AD),
• intermitentní androgenní deprivace (IAD),
• vyčkávací strategie „wait-and-see“. 

Po radioterapii lze s ohledem na biochemickou recidivu užívat stejná terapeutická pravidla, s výjimkou opakované perkutánní radioterapie. U velmi dobře zvolené populace pacientů lze indikovat SRP, kryoterapii nebo brachyterapii. 

19.6.1 Radioterapie (záchranná radioterapie – SRT) s androgenní deprivací i bez androgenní deprivace při léčbě pouze biochemické recidivy po RP

Časná SRT umožňuje vyléčit pacienty se zvyšujícím se nebo trvale zvýšeným PSA po radikální prostatektomii. Více než 60 % pacientů, kteří podstoupí léčbu před tím, než hladina PSA stoupne nad > 0,5 ng/ml, dosáhne opět nedetekovatelné hladiny PSA [43–46], což znamená, že mají _~ 80% šanci, že u nich během dalších pět let nedojde k progresi [47]. Retrospektivní analýza zahrnující 635 pacientů, kteří podstoupili radikální prostatektomii v letech 1982–2004 a byli sledováni až do prosince roku 2007 a kteří po biochemické a/nebo lokální recidivě nepodstoupili žádnou záchrannou léčbu (n = 397) nebo pouze záchrannou radioterapii (n = 160) během dvou let od biochemické recidivy, prokázala, že SRT vedla k trojnásobnému zvýšení doby přežití specifické pro KP (oproti žádné záchranné léčbě) (p < 0,001). Záchranná radioterapie přináší benefit rovněž u pacientů s krátkou PSADT [48]. U pacientů s PSADT > 12 měsíců je navzdory indikaci SRT alternativou rovněž vyčkávací strategie „wait and see“ [5]. Podrobný přehled je v tab. 19.3 [43,47,49–56].

Kombinace HT a SRT (n = 78) nevedla k dalšímu zlepšení CSS (ve srovnání se samotnou SRT) [48]. S ohledem na kombinaci ADT a SRT prokázaly některé retrospektivní studie benefit v době přežití bez biochemické progrese po pěti letech [50,57] a době přežití bez progrese u tumorů „s vysokým rizikem“ [56], k dispozici však nemáme žádná data z prospektivních randomizovaných studií. V současné době očekáváme výsledky z ukončené randomizované kontrolované studie fáze III RTOG-9061 (Radiation Therapy Oncology Group), která srovnávala radioterapii + placebo vs kombinaci radioterapie + bicalutamid (150 mg denně) po operační léčbě. V současné době nelze stanovit žádná doporučení pro kombinovanou léčbu pomocí SRT a ADT u pacientů, u nichž je při RP diagnostikováno primární stadium pN0.

19.6.1.1 Dávka, cílový objem, toxicita

Optimální dávkování pro SRT nebylo dosud přesně definováno. Přesto se doporučuje aplikovat minimálně 66 Gy do prostatického lůžka (plus/minus do lůžka semenných váčků na základě patologického stadia po RP) [44]. Podobně americký panel odborníků doporučuje 64–65 Gy jako minimální dávku pro aplikaci po RP [58]. Nejnovější údaje však nasvědčují tomu, že aplikací vyšších dávek lze dosáhnout lepší biochemické kontroly během 3–5 let [52]. Systematický přehled ukazuje korelaci pre-SRT hladiny PSA a dávky aplikované při SRT s biochemickou recidivou: pokles doby přežití bez recidivy o 2,6 % na 0,1 ng/ml PSA a zlepšení o 2 % na jeden Gy, což nasvědčuje tomu, že dávka > 70 Gy by měla být aplikována při nejnižší možné hladině PSA [44,59,60].

Různí autoři se pokoušeli definovat obecná kritéria pro „klinický cílový objem“ KP [61–63] a orgány, kde hrozí riziko vzniku komplikací [64]. S ohledem na užívané techniky a známá omezení nebylo dosud dosaženo konsenzu. Konsenzu RTOG bylo dosaženo na základě dvou případů KP: jeden KP ve stadiu T2c s pozitivními okraji na obou stranách apexu a druhý ve stadiu T3b s extrakapsulárním rozšířením v oblasti báze prostaty vpravo a pravého semenného váčku, ovšem s negativními okraji [61].

Studie testující SRT s dávkováním 66,6–70,2 Gy ve frakcích po 1,8 Gy uvádí výskyt středně závažné proktitidy nebo cystitidy II. stupně u 2,7 % pacientů. U čtyř pacientů (1,3 %) se vyskytla cystitida III. stupně. U šesti z celkem 301 pacientů (2 %) se vyskytla uretrální striktura, jejíž vznik nebyl zapříčiněn pouze SRT, ale rovněž RP [45]. V retrospektivní skupině 285 mužů podstupujících 3D-CRT (38 %) nebo IMRT (62 %) (s aplikací dávky 66 Gy v 95 % případů) nebyl v podskupině pacientů léčených pomocí vyšší dávky pozorován signifikantní nárůst toxicity [50]. Program pro hodnocení kvality hodnotící cílové objemy, různé RT techniky (3D-CRT, IMRT, VMAT) a dávkování při RT (64 vs 70 Gy) (v analýze zahrnující 30 center) prokázal, že téměř v polovině center byla užita 3D-CRT, která ve srovnání s IMRT nesouvisela při užití dávky 70 Gy s významným zhoršením DVH parametrů rekta a močového měchýře [65].

Při eskalaci dávky (72 Gy) nebo až do výše 76 Gy (medián) se míra výskytu závažných vedlejších účinků, zejména v močopohlavním systému, jednoznačně zvyšuje, a to dokonce při užití novějších plánovacích a terapeutických technik [66,67]. Ve srovnání s 3D-CRT souvisela IMRT s redukcí GI toxicity 2. stupně z 10,2 na 1,9 % (p = 0,02), zatímco volba RT techniky neměla významný dopad na poměrně vysokou míru GU toxicity (po 5 letech: 3D-CRT 15,8 % vs IMRT 16,8 %) [66]. Při záchranné léčbě pomocí IMRT s dávkováním 76 Gy (medián) vzrostlo riziko GU toxicity 2.–3. stupně po pěti letech na 22 % a riziko GI toxicity 2.–3. stupně na 8 % [67].

19.6.1.2 Srovnání ART a SRT

Analýza srovnává 361 pacientů podstupujících ART a 722 pacientů, kteří nepodstoupili ART, s odpovídajícími parametry v době léčby, věku, pre-RP PSA, stadia tumoru, Gleasonova skóre a stavu chirurgických okrajů. Ačkoli ART vedla k významnému zlepšení bNED po 10 letech (ve srovnání s non-ART) (63 vs 45 %), nebyl zaznamenán žádný rozdíl v celkové době přežití. V rámci stejné studie bylo 856 pacientů podstupujících SRT po biochemickém selhání (medián PSA 0,8 ng/ml) sledováno po medián 5,9 let. 63 % pacientů po SRT dosáhlo nedetekovatelné hladiny PSA, poměr rizik pro lokální recidivu po SRT činil 0,13. Stejně jako v případě ART však nebylo po SRT zaznamenáno zlepšení celkové doby přežití [68].

Největší retrospektivní studie srovnávající ART vs časnou SRT zahrnovala pouze pacienty s pT3N0 R0/R1 (pacienti po HT byli vyloučeni). Bylo srovnáváno 390 z celkem 500 pacientů po časné SRT (medián pre-SRT PSA činil 0,2 ng/ml) s 390 ART pacienty. Studie uvádí následující míru bNED po dvou a pěti letech po operaci (ve stejném pořadí): 91 a 78 % u pacientů po ART vs 93 a 82 % u pacientů po SRT. Analýzy podskupin neprokázaly signifikantní rozdíly mezi oběma přístupy. Autoři dospěli k závěru, že časná SRT neohrožuje kontrolu karcinomu, ale pomáhá redukovat nadbytečnou léčbu, což je zásadní problém ART [69].

Tři prospektivní randomizované klinické studie: Medical Research Council (MRC) Radiotherapy and Androgen Deprivation In Combination After Local Surgery (RADICALS) ve Velké Británii, the Trans-Tasman Oncology Group (TROG) Radiotherapy Adjuvant Versus Early Salvage (RAVES) a Groupe d’Etude des Tumeurs Uro-Génitales (GETUG) srovnávají oba přístupy (ART a SRT) spolu s účinností neoadjuvantní hormonální terapie.

Volba mezi adjuvantní radioterapií u pacientů s KP s vysokým rizikem – pT3–4 pN0 M0 s nedetekovatelným PSA po radikální prostatektomii nebo odložením radioterapie jako časné záchranné intervence až v případě biochemického selhání je stále obtížná. V běžné praxi by měl urolog pacientovi před radikální prostatektomií vysvětlit, že v případě negativních prognostických rizikových faktorů může být nutná adjuvantní radioterapie. Konečné rozhodnutí vyžaduje multidisciplinární přístup zohledňující optimální načasování radioterapie v případě její indikace a poskytující opodstatnění pro její případnou neindikaci, což usnadní i komunikaci mezi lékařem a pacientem.

19.6.2 Hormonální terapie

19.6.2.1 Pooperační hormonální terapie u pacientů, u nichž dojde jen k biochemické recidivě

Androgenní deprivační terapie

Ačkoli řada pacientů, u nichž dojde po operaci k biochemické recidivě, často podstoupí ADT ještě před jakýmkoli důkazem metastatického šíření, je benefit tohoto přístupu nadále rozporuplný. Retrospektivní studie zahrnující 1 352 pacientů, u nichž došlo po operaci k biochemické recidivě, neprokázala žádný signifikantní rozdíl v době do vzniku klinických metastáz mezi časnou ADT (po biochemickém selhání, před vznikem klinických metastáz) vs odloženou ADT (v době klinického průkazu metastáz). Po stratifikaci pacientů na základě rizika však bylo zjištěno, že časná ADT vedla k pozdějšímu vzniku metastáz u pacientů s vysokým rizikem s Gleasonovým skóre > 7 a/nebo PSADT < 12 měsíců. Celkově neměla ADT žádný vliv na mortalitu specifickou pro karcinom [70].

Na velké skupině pacientů s KP s vysokým rizikem [71] bylo prokázáno, že adjuvantní ADT (indikovaná do 90 dnů po operaci) mírně zlepšuje CSS a systémovou PFS po RP. Tento benefit v době přežití zanikl, pakliže byla ADT indikována v pozdější fázi přirozeného vývoje onemocnění – při biochemické recidivě nebo systémové progresi. Je třeba zdůraznit absenci jakéhokoli benefitu v OS (83 % v obou skupinách) a pouze 3% rozdíl v CSS a 5% rozdíl v systémové PFS. V retrospektivní studii zahrnující 422 pacientů, u nichž došlo po operaci k biochemické recidivě, se u 123 mužů rozvinuly vzdálené metastázy. Devadesát jedna jedinců (s kompletními zdravotními záznamy) podstoupilo po identifikaci metastáz odloženou ADT. Autoři dospěli k závěru, že při pečlivém sledování pacientů po biochemickém selhání může odložená ADT přinášet vynikající výsledky s dlouhou dobou přežití. Medián intervalu mezi RP a úmrtím činí 169 měsíců [72]. Limitace všech tří studií zahrnují jejich retrospektivní design a hodnocení vedlejších účinků dlouhodobé ADT. Autoři si netroufají stanovit žádné definitivní závěry týkající se časné hormonální terapie v klinické praxi.

V problematice pouze biochemické recidivy neexistují žádné prospektivní randomizované studie ani klinické studie disponující dostatečnými údaji pro hodnocení dlouhodobé účinnosti, na jejichž základě by bylo možné doporučit IAD pro běžnou klinickou praxi, a to i navzdory potenciálním benefitům. Ve studiích, v nichž byli pomocí IAD léčeni pacienti s pouze biochemickou recidivou [73–76], byly zaznamenány významné rozdíly v hladině PSA na počátku studie stejně jako po ukončení HT. Crook et al randomizovali 690 pacientů k IAD a 696 pacientů k CAD. Mezi oběma skupinami nebyly zaznamenány významné rozdíly s ohledem na výskyt nežádoucích příhod. U 35 % pacientů léčených IAD došlo k plné obnově hladiny testosteronu a u 79 % pacientů ve stejné skupině došlo k obnově hladiny na hodnotu na počátku studie. Intermitentní androgenní deprivace přináší potenciální benefit v doménách fyzické funkce, únavy, mikčních problémů, návalů horka, libida a erektilní funkce [77].

19.6.3 Vyčkávací strategie „wait-and-see“

Monitorování stavu až do stadia vzniku klinicky zjevných metastáz může představovat schůdnou alternativu pro pacienty v celkově špatném zdravotním stavu s očekávanou délkou života < 10 let a/nebo pacienty, kteří si nepřejí podstoupit záchrannou léčbu. U těchto pacientů činí medián doby do vzniku metastáz osm let a medián intervalu mezi vznikem metastáz a úmrtím dalších pět let [4].

19.7 Postup při biochemické recidivě po RP

Terapeutické možnosti u těchto pacientů zahrnují ADT nebo lokální výkony jako např. SRP, kryoterapii, intersticiální brachyterapii a HIFU [78–87]. Vzhledem k (velmi) nízké kvalitě důkazů podporujících tyto léčebné modality nelze stanovit žádná konečná doporučení pro volbu konkrétní techniky. Další podkapitoly uvádějí přehled nejdůležitějších údajů týkajících se jednotlivých technik s doporučením pro jejich indikaci.

19.7.1 Záchranná radikální prostatektomie (SRP)

Záchranná radikální prostatektomie po RT je nejdéle užívanou technikou ze všech modalit pro tuto indikaci a nabízí největší pravděpodobnost lokální kontroly karcinomu. Benefit léčby je však nutné uvážit v kontextu s možnými nežádoucími příhodami, jejichž výskyt je vzhledem k riziku fibrózy a špatnému hojení ran v důsledku ozáření častější než po primární operační léčbě.

19.7.1.1 Onkologické výsledky

Chade et al v nedávném systematickém přehledu prokázali u pacientů po SRP 47–82% míru doby přežití bez biochemické recidivy (biochemical recur­rence-free survival – BCR-FS) po pěti letech a 28–53% míru po deseti letech. Míra doby přežití specifické pro karcinom po 10 letech se pohybovala v rozmezí 70–83 % a OS po 10 letech v rozmezí 54–89 %. Hodnota PSA před SRP a Gleasonovo skóre ze vzorku biopsie představovaly nejvýznamnější prediktory přítomnosti na orgán ohraničeného onemocnění, progrese a CSS [88].

Většina nejnovějších studií řadí onemocnění ohraničené na orgán, negativní SM a absenci invaze do semenných váčků a/nebo lymfatických uzlin mezi příznivé prognostické faktory související s lepší dobou přežití bez karcinomu (přibližně 70–80 % ve srovnání s pouze 40–60 % u pacientů s lokálně pokročilým KP) [87] (tab. 19.4) [86,89–91].

19.7.1.2 Morbidita

Ve srovnání s primární otevřenou RP souvisí SRP s vyšším rizikem pozdějšího vzniku striktury anastomózy (47 vs 5,8 %), močové retence (25,3 vs 3,5 %), močové píštěle (4,1 vs 0,06 %), abscesu (3,2 vs 0,7 %) a poranění rekta (9,2 vs 0,6 %) [92]. Novější studie uvádějí méně častý výskyt těchto komplikací [85,88]. Záchranná léčba je ve srovnání s primární operací spojena rovněž s horšími funkčními výsledky: močová inkontinence (UI) se vyskytuje u 21–90 % pacientů a erektilní dysfunkce téměř u všech pacientů [88] (tab. 19.5) [85,86,89,92,93].

19.7.1.3 Souhrn dat týkajících se záchranné radikální prostatektomie

Obecně se SRP doporučuje pouze u pacientů s malým počtem komorbidit, očekávanou délkou života alespoň 10 let, onemocněním ohraničeným na orgán ≤ T2b, Gleasonovým skóre ≤ 7 a předoperační hladinou PSA < 10 ng/ml.

19.7.2 Záchranná kryoablace prostaty

19.7.2.1 Onkologické výsledky

V případě selhání radioterapie se jako alternativa SRP doporučuje záchranná kryoablace prostaty (SCAP), která dosahuje stejného účinku při potenciálně nižším riziku morbidity. Malý počet studií, které jsou k dispozici, však ukazuje nepovzbudivé výsledky. Přehled studií zabývajících se SCAP při léčbě recidivujícího karcinomu po RT uvádí 50–70% míru BDFS po pěti letech. Trvalé odpovědi lze dosáhnout přibližně u 50 % pacientů s pre-SCAP hladinou PSA < 10 ng/ml [94]. V multicentrické studii uvádějící nejnovější výsledky u 279 pacientů po SCAP činil odhad BCR-FS po pěti letech podle kritérií Phoenix 54,5 ± 4,9 %. U 15/46 pacientů (32,6 %), kteří podstoupili po SCAP biopsii prostaty, byl prokázán pozitivní nález [95].

Kontrolní studie srovnává SRP a SCAP u mužů s recidivujícím karcinomem prostaty po RT. Autoři srovnávali onkologické výsledky dvou záchranných technik po průměrné době sledování 7,8 let (SRP skupina) a 5,5 let (SCAP skupina). Míra BCR-FS po pěti letech činila 61 % po SRP, což je významně lepší výsledek než 21% míra zaznamenaná po SCAP. Rovněž míra OS po pěti letech byla významně příznivější u pacientů podstupujících SRP (95 vs 85 %) [96] (tab. 19.6) [94,95,97–100].

19.7.2.2 Morbidita

Cespedes et al [101] uvádějí 12 měsíců po SCAP 28% riziko UI a 90% riziko erektilní dysfunkce. 8–40 % pacientů uvádělo navíc přetrvávající bolest v rektu a další 4 % pacientů podstoupila operační intervenci pro léčbu komplikací souvisejících s léčbou. Močová inkontinence se vyskytla u 4,4 % pacientů. Rektální píštěl se vyskytla u 1,2 % pacientů a 3,2 % pacientů musela podstoupit transuretrální resekci prostaty (TURP) pro odstranění odlučující se tkáně [95]. Díky užívání technologií třetí generace byl v posledních deseti letech zaznamenán významně menší výskyt závažných komplikací jako např. rektouretrální píštěl [102] (tab. 19.7) [94,95,97,98,103].

19.7.2.3 Souhrn údajů týkajících se záchranné kryoablace prostaty

Obecně se SCAP doporučuje pouze u pacientů s malým počtem komorbidit, očekávanou délkou života alespoň deset let, onemocněním ohraničeným na orgán cT1c až cT2, Gleasonovým skóre ≤ 7, předoperační PSADT ≥ 16 měsíců a předoperační hladinou PSA < 10 ng/ml.

19.7.3 Záchranná brachytherapie při selhání RT

U pacientů, u nichž dojde po definitivní RT k lokální recidivě, neexistuje indikace pro záchranné ozařování zevním paprskem, protože celková dávka je omezená, a šance na vyléčení tedy malá. U pečlivě vybraných pacientů s primárním lokalizovaným KP a histologicky prokázanou lokální recidivou zůstává účinnou modalitou brachyterapie s aplikací vysoké i nízké dávky (H/LDR), která má přijatelný profil toxicity [104–106]. Vzhledem k malému vzorku pacientů v publikovaných studiích by měla tato léčba probíhat pouze ve specializovaných centrech. 52 pacientů podstoupilo v průběhu devíti let ­HDR-brachyterapii v klinice Scripps [104]. Po sledování s mediánem 60 měsíců činila biochemická kontrola po pěti letech 51 %. Výskyt GU toxicity 3. stupně byl zaznamenán pouze u 2 % pacientů. Srovnatelné výsledky byly zaznamenány u 42 pacientů ve studii fáze II v newyorském centru MSCCC [107]. Předléčebná dávka aplikovaná při IMRT činila 81 Gy (medián) a HDR dávka 32 Gy byla podávána ve čtyřech frakcích během 30 hod. Míra doby přežití bez biochemické recidivy po pěti letech činila 69 % (sledování s me­­diánem 36 měsíců). Pozdní vedlejší účinky 2. stupně se vyskytly u 15 % pacientů, u jednoho pacienta došlo ke vzniku inkontinence 3. stupně. Starší publikace však uvádějí vyšší míru výskytu vedlejších účinků [108].

Byly publikovány dlouhodobé výsledky u 37 pacientů podstupujících LDR-bra­chyterapii s (103)-Pd (palladiem) po sledování s mediánem 86 měsíců [105]. Míra biochemické kontroly po deseti letech činila 54 %. Incidence toxicity ≥ 2. stupně činila 46 % a toxicity ≥ 3. stupně 11 %. Tento výskyt vedlejších účinků byl srovnatelný s výsledky nizozemské studie zahrnující 31 pacientů, kteří podstoupili záchrannou (125)-I brachyterapii. Tyto menší studie tedy uvádějí menší výskyt pozdějších nežádoucích účinků při HDR-brachyterapii [109].

Závěrem lze říci, že výsledky prokazující absenci BCR po záchranné HDR/LDR--brachyterapii jsou slibné a míra výskytu závažných vedlejších účinků ve specializovaných centrech se zdá být přijatelná. Tato modalita tedy zůstává možností volby u vybraných pacientů s histologicky prokázanou lokální recidivou po RT.

19.7.4 Cílený ultrazvuk o vysoké intenzitě (HIFU) jako záchranná modalita

19.7.4.1 Onkologické výsledky

Záchranný HIFU se před nedávnem objevil jako alternativa termální ablace u pacientů s recidivujícím KP po radioterapii. Většina údajů pochází z jediného centra s velkým objemem případů HIFU. Medián intervalu sledování je velmi krátký a výsledné parametry nejsou standardizovány (tab. 19.8) [110–114].

19.7.4.2 Morbidita

Většina údajů opět pochází z jediného centra s velkým objemem případů HIFU. Zpráva obsahuje informace o výskytu zásadních komplikací, jež jsou přinejmenším srovnatelné s ostatními záchrannými technikami. 

19.7.4.3 Souhrn dat týkajících se záchranné HIFU

Vzhledem k nedostatku údajů není možné stanovit jakákoli doporučení s ohledem na indikaci záchranné HIFU.

19.7.5. Pozorování

U pacientů se symptomy pouze lokální recidivy (tj. pacientů s nízkým rizikem, pozdní recidivou a pomalým nárůstem PSA), kteří si nepřejí podstoupit kurativní léčbu druhé volby, je nejvhodnějším řešením pouhé sledování. Retrospektivní kohortová analýza HT vs pozorného vyčkávání u 248 mužů, u nichž došlo k selhání PSA po RT, neprokázala žádný benefit HT v podskupině mužů s PSADT > 12 měsíců po RT. Míra přežití bez metastáz po dobu pěti let činila 88 % po hormonální léčbě vs 92 % u pacientů zařazených do programu pozorného vyčkávání (p = 0,74) [115].

19.8 Guidelines pro zobrazovací vyšetření a terapii druhé volby po léčbě s kurativním záměrem (tab. 19.9)

19.9 Literatura

1. Moul JW. Prostate specific antigen only progres­sion of prostate cancer. J Urol 2000; 163(6): ­1632–1642.
2. Amling CL, Bergstralh EJ, Blute ML et al. Defining prostate specific antigen progression after radical prostatectomy: what is the most appropriate cut point? J Urol 2001; 165(4): 1146–1151.
3. Roach M 3rd, Hanks G, Thames H Jr et al. Defining biochemical failure following radiotherapy with or with­out hormonal therapy in men with clinically localized prostate cancer: recommendations of the RTOG-ASTRO Phoenix Consensus Conference. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 65(4): 965–974.
4. Pound CR, Partin AW, Eisenberger MA et al. Natural history of progression after PSA elevation following radical prostatectomy. JAMA 1999; 281(17): ­1591–1597.
5. Boorjian SA, Thompson RH, Tollefson MK et al. Long-term risk of clinical progression after biochemical recurrence following radical prostatectomy: the impact of time from surgery to ­recurrence. Eur Urol 2011; 59(6): 893–899. doi: 10.1016/j.eururo.2011.02.026.
6. Trapasso JG, deKernion JB, Smith RB et al. The incidence and significance of detectable levels of serum prostate specific antigen after radical prostatectomy. J Urol 1994; 152(5 Pt 2): 1821–1825.
7. Briganti A, Joniau S, Gontero P et al. Identifying the best candidate for radical prostatectomy among patients with high-risk prostate cancer. Eur Urol 2012; 61(3): 584–592. doi: 10.1016/j.eururo.2011.11.043.
8. Rouviere O, Vitry T, Lyonnet D. Imaging of prostate cancer local recurrences: why and how? Eur Radiol 2010; 20(5): 1254–1266. doi: 10.1007/s00330-009-1647-4.
9. Beresford MJ, Gillatt D, Benson RJ et al. A systematic review of the role of imaging before salvage radiotherapy for post-prostatectomy biochemical recur­rence. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2010; 22(1): ­46–55. doi: 10.1016/j.clon.2009.10.015.
10. Gomez P, Manoharan M, Kim SS et al. Radio­nuclide bone scintigraphy in patients with biochemical recurrence after radical prostatectomy: when is it indicated? BJU Int 2004; 94(3): 299–302.
11. Kane CJ, Amling CL, Johnstone PA et al. Limited value of bone scintigraphy and computed tomography in assessing biochemical failure after radical prostatectomy. Urology 2003; 61(3): 607–611.
12. Brogsitter C, Zöphel K, Kotzerke J. ¹⁸F-choline, ¹¹C-choline and ¹¹C-acetate PET/CT: comparative analysis for imaging prostate cancer patients. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2013; 40 (Suppl 1): S18–S27. doi: 10.1007/s00259-013-2358-2.
13. Giovacchini G, Picchio M, Briganti A et al. [¹¹C]choline positron emission tomography/computerized tomography to restage prostate cancer cases with biochemical failure after radical prostatectomy and no dis­ease evidence on conventional imaging. J Urol 2010; 184(3): 938–943. doi: 10.1016/j.juro.2010.04.084.
14. Giovacchini G, Picchio M, Coradeschi E et al. Predictive factors of [⁽¹¹⁾C]choline PET/CT in patients with biochemical failure after radical prostatectomy. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2010; 37(2): 301–309. doi: 10.1007/s00259-009-1253-3.
15. Fuccio C, Castellucci P, Schiavina R et al. Role of ¹¹C-choline PET/CT in the re-staging of prostate cancer patients with biochemical relapse and negative results at bone scintigraphy. Eur J Radiol 2012; 81(8): e893–e896. doi: 10.1016/j.ejrad.2012.04.027.
16. Mitchell CR, Lowe VJ, Rangel LJ et al. Operational characteristics of ⁽¹¹⁾c-choline positron emission tomography/computerized tomography for prostate cancer with biochemical recurrence after initial treatment. J Urol 2013; 189(4): 1308–1313. doi: 10.1016/j.juro.2012.10.069.
17. Soyka JD, Muster MA, Schmid DT et al. Clinical impact of ¹⁸F-choline PET/CT in patients with recurrent prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2012; 39(6): 936–943. doi: 10.1007/s00259-012-2083-2.
18. Ceci F, Castellucci P, Mamede M et al. ⁽¹¹⁾C-Cho­line PET/CT in patients with hormone-resistant prostate cancer showing biochemical relapse after radical prostatectomy. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2013; 40(2): 149–155. doi: 10.1007/s00259-012-2272-z.
19. Rybalov M, Breeuwsma AJ, Leliveld AM et al. Impact of total PSA, PSA doubling time and PSA velocity on detection rates of ¹¹C-Choline positron emission tomography in recurrent prostate cancer. World J Urol 2013; 31(2): 319–323. doi: 10.1007/s00345-012-0908-z.
20. Castellucci P, Fuccio C, Nanni C et al. Influence of trigger PSA and PSA kinetics on ¹¹C-choline PET/CT detection rate in patients with biochemical relapse after radical prostatectomy. J Nucl Med 2009; 50(9): 1394–1400. doi: 10.2967/jnumed.108.061507.
21. Wachter S, Tomek S, Kurtaran A et al. ¹¹C-acetate positron emission tomography imaging and image fusion with computed tomography and magnetic resonance imaging in patients with recurrent prostate cancer. J Clin Oncol 2006; 24(16): 2513–2519.
22. Giovacchini G, Picchio M, Scattoni V et al. PSA doubling time for prediction of [⁽¹¹⁾C]choline PET/CT findings in prostate cancer patients with biochemical failure after radical prostatectomy. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2010; 37(6): 1106–1116. doi: 10.1007/s00259-010-1403-7.
23. Scattoni V, Picchio M, Suardi N et al. Detection of lymph-node metastases with integrated [¹¹C]choline PET/CT in patients with PSA failure after radical retropubic prostatectomy: results confirmed by open pelvic-retroperitoneal lymphadenectomy. Eur Urol 2007; 52(2): 423–429.
24. Rinnab L, Mottaghy FM, Simon J et al. [¹¹C]choline PET/CT for targeted salvage lymph node dis­section in patients with biochemical recurrence after primary curative therapy for prostate cancer. Preliminary results of a prospective study. Urol Int 2008; 81(2): 191–197. doi: 10.1159/000144059.
25. Schilling D, Schlemmer HP, Wagner PH et al. Histological verification of ¹¹C-choline-positron emis­sion/computed tomography-positive ­lymph nodes in patients with biochemical failure after treatment for localized prostate cancer. BJU Int 2008; 102(4):­ ­446–451. doi: 10.1111/j.1464-410X.2008.07592.x.
26. Fuccio C, Castellucci P, Schiavina R et al. Role of ¹¹C-choline PET/CT in the restaging of prostate cancer patients showing a single lesion on bone scintigraphy. Ann Nucl Med 2010; 24(6): 485–492. doi: 10.1007/s12149-010-0390-x.
27. Beer AJ, Eiber M, Souvatzoglou M et al. Radionuclide and hybrid imaging of recurrent prostate cancer. Lancet Oncol 2011; 12(2): 181–191. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70103-0.
28. Beheshti M, Vali R, Waldenberger P et al. Detection of bone metastases in patients with prostate cancer by ¹⁸F fluorocholine and ¹⁸F fluoride PET-CT: a comparative study. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008; 35(10): 1766–1774. doi: 10.1007/s00259-008-0788-z.
29. Gutzeit A, Doert A, Froehlich JM et al. Comparison of diffusion-weighted whole body MRI and skeletal scintigraphy for the detection of bone metastases in patients with prostate or breast carcinoma. Skeletal Radiol 2010; 39(4): 333–343. doi: 10.1007/s00256-009-0789-4.
30. Lecouvet FE, El Mouedden J, Collette L et al. Can whole-body magnetic resonance imaging with diffusion-weighted imaging replace Tc 99m bone scanning and computed tomography for single-step detection of metastases in patients with high-risk prostate cancer? Eur Urol 2012; 62(1): 68–75. doi: 10.1016/j.eururo.2012.02.020.
31. Lecouvet FE, Geukens D, Stainier A et al. Magnetic resonance imaging of the axial skeleton for detecting bone metastases in patients with high-risk prostate cancer: diagnostic and cost-effectiveness and comparison with current detection strategies. J Clin Oncol 2007; 25(22): 3281–3287.
32. Luboldt W, Küfer R, Blumstein N et al. Prostate carcinoma: diffusion-weighted imaging as potential alternative to conventional MR and ¹¹C-choline PET/CT for detection of bone metastases. Radiology 2008; 249(3): 1017–1025. doi: 10.1148/radiol.2492080038.
33. Budiharto T, Joniau S, Lerut E et al. Prospective evaluation of ¹¹C-choline positron emission tomography/computed tomography and diffusion-weigh­ted magnetic resonance imaging for the nodal staging of prostate cancer with a high risk of lymph node metastases. Eur Urol 2011; 60(1): 125–130. doi: 10.1016/j.eururo.2011.01.015.
34. Eiber M, Holzapfel K, Ganter C et al. Whole-body MRI including diffusion-weighted imaging (DWI) for patients with recurring prostate cancer: technical feasibility and assessment of lesion conspicuity in DWI. J Magn Reson Imaging 2011; 33(5): 1160–1170. doi: 10.1002/jmri.22542.
35. Cirillo S, Petracchini M, Scotti L et al. Endorectal magnetic resonance imaging at 1.5 Tesla to ­assess local recurrence following radical prostatectomy using T2-weighted and contrast-enhanced imaging. Eur Radiol 2009; 19(3): 761–769. doi: 10.1007/s00330-008-1174-8.
36. Sciarra A, Panebianco V, Salciccia S et al. Role of dynamic contrast-enhanced magnetic resonance (MR) imaging and proton MR spectroscopic imaging in the detection of local recurrence after radical pros­tatectomy for prostate cancer. Eur Urol 2008; 54(3): 589–600. doi: 10.1016/j.eururo.2007.12.034.
37. Casciani E, Polettini E, Carmenini E et al. Endorectal and dynamic contrast-enhanced MRI for detection of local recurrence after radical prostatectomy. Am J Roentgenol 2008; 190(5): 1187–1192. doi: 10.2214/AJR.07.3032.
38. Liauw SL, Pitroda SP, Eggener SE et al. Evaluation of the prostate bed for local recurrence after radical prostatectomy using endorectal magnetic resonance imaging. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013; 85(2): 378–384. doi: 10.1016/j.ijrobp.2012.05.015.
39. Vees H, Buchegger F, Albrecht S et al. ¹⁸F-choline and/or ¹¹C-acetate positron emission tomography: detection of residual or progressive subclinical dis­ease at very low prostate-specific antigen values (<1 ng/mL) after radical prostatectomy. BJU Int 2007; 99(6): 1415–1420.
40. Arumainayagam N, Kumaar S, Ahmed HU et al. Accuracy of multiparametric magnetic resonance imaging in detecting recurrent prostate cancer after radiotherapy. BJU Int 2010; 106(7): 991–997. doi: 10.1111/j.1464-410X.2010.09291.x.
41. Akin O, Gultekin DH, Vargas HA et al. Incremental value of diffusion weighted and dynamic contrast enhanced MRI in the detection of locally recurrent prostate cancer after radiation treatment: preliminary results. Eur Radiol 2011; 21(9): 1970–1978. doi: 10.1007/s00330-011-2130-6.
42. Donati OF, Jung SI, Vargas HA et al. Multi­parametric prostate MR imaging with T2-weigh­ted, diffusion-weighted, and dynamic contrast-enhanced sequences: are all pulse sequences necessary to detect locally recurrent prostate cancer after radiation therapy? Radiology 2013; 268(2): 440–450. doi: 10.1148/radiol.13122149.
43. Stephenson AJ, Scardino PT, Kattan MW et al. Predicting the outcome of salvage radiation therapy for recurrent prostate cancer after radical prostatectomy. J Clin Oncol 2007; 25(15): 2035–2041.
44. Pfister D, Bolla M, Briganti A et al. Early salvage radiotherapy following radical prostatectomy. Eur Urol 2014; 65(6): 1034–1043. doi: 10.1016/j.eur­uro.2013.08.013.
45. Siegmann A, Bottke D, Faehndrich J et al. Salvage radiotherapy after prostatectomy – what is the best time to treat? Radiother Oncol 2012; 103(2): ­239–243. doi: 10.1016/j.radonc.2011.10.024.
46. Ohri N, Dicker AP, Trabulsi EJ et al. Can early implementation of salvage radiotherapy for prostate cancer improve the therapeutic ratio? A systematic review and regression meta-analysis with radiobiological modelling. Eur J Cancer 2012; 48(6): 837–844. doi: 10.1016/j.ejca.2011.08.013.
47. Wiegel T, Lohm G, Bottke D et al. Achieving an undetectable PSA after radiotherapy for biochemical progression after radical prostatectomy is an independent predictor of biochemical outcome – results of a retrospective study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009; 73(4): 1009–1016. doi: 10.1016/j.ijrobp.2008.06.1922.
48. Trock BJ, Han M, Freedland SJ et al. Prostate cancer-specific survival following salvage radiotherapy vs observation in men with biochemical recurrence after radical prostatectomy. JAMA 2008; 299(23): ­2760–2769. doi: 10.1001/jama.299.23.2760.
49. Siegmann A, Bottke D, Faehndrich J et al. Dose escalation for patients with decreasing PSA during radiotherapy for elevated PSA after radical prostatectomy improves biochemical progression-free survival: results of a retrospective study. Strahlenther Onkol 2011; 187(8): 467–472. doi: 10.1007/s00066-011-2229-3.
50. Goenka A, Magsanoc JM, Pei X et al. Long-term outcomes after high-dose postprostatectomy salvage radiation treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012; 84(1): 112–118. doi: 10.1016/j.ijrobp.2011.10.077.
51. Cremers RG, van Lin EN, Gerrits WL et al. Efficacy and tolerance of salvage radiotherapy after radical pros­tatectomy, with emphasis on high-risk patients suited for adjuvant radiotherapy. Radiother Oncol 2010; 97(3): 467–473. doi: 10.1016/j.radonc.2010.05.023.
52. Bernard JR Jr, Buskirk SJ, Heckman MG et al. Salvage radiotherapy for rising prostate-specific antigen levels after radical prostatectomy for pros­tate cancer: dose-response analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 76(3): 735–740. doi: 10.1016/j.ijrobp.2009.02.049.
53. Buskirk SJ, Pisansky TM, Schild SE et al. Salvage radiotherapy for isolated prostate specific antigen increase after radical prostatectomy: evaluation of prognostic factors and creation of a prognostic scoring system. J Urol 2006; 176(3): 985–990.
54. Pazona JF, Han M, Hawkins SA et al. Salvage radiation therapy for prostate specific antigen progression following radical prostatectomy: ­10-year outcome estimates. J Urol 2005; 174(4 Pt 1): ­1282–1286.
55. Pisansky TM, Kozelsky TF, Myers RP et al. Radiotherapy for isolated serum prostate specific antigen elevation after prostatectomy for prostate cancer. J Urol 2000; 163(3): 845–850.
56. Soto DE, Passarelli MN, Daignault S et al. Concurrent androgen deprivation therapy during salvage prostate radiotherapy improves treatment outcomes in high-risk patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012; 82(3): 1227–1232. doi: 10.1016/j.ijrobp.2010.08.030.
57. Choo R, Danjoux C, Gardner S et al. Efficacy of salvage radiotherapy plus 2-year androgen suppres­sion for postradical prostatectomy patients with PSA relapse. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009; 75(4): ­983–989. doi: 10.1016/j.ijrobp.2008.12.049.
58. Valicenti RK, Thompson I Jr, Albertsen P et al. Adjuvant and salvage radiation therapy after prostatectomy: American Society for Radiation Oncology//American Urological Association guidelines. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013; 86(5): 822–828. doi: 10.1016/j.ijrobp.2013.05.029.
59. King CR. The timing of salvage radiotherapy after radical prostatectomy: a systematic review. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012; 84(1): 104–111. doi: 10.1016/j.ijrobp.2011.10.069.
60. King CR, Kapp DS. Radiotherapy after prostatectomy: is the evidence for dose escalation out there? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 71(2): 346–350. doi: 10.1016/j.ijrobp.2007.10.008.
61. Michalski JM, Lawton C, El Naqa I et al. Development of RTOG consensus guidelines for the definition of the clinical target volume for postoperative conformal radiation therapy for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 76(2): 361–368. doi: 10.1016/j.ijrobp.2009.02.006.
62. Poortmans P, Bossi A, Vandeputte K et al. Guidelines for target volume definition in post-operative radiotherapy for prostate cancer, on behalf of the EORTC Radiation Oncology Group. Radiother Oncol 2007; 84(2): 121–127.
63. Wiltshire KL, Brock KK, Haider MA et al. Anatomic boundaries of the clinical target volume (prostate bed) after radical prostatectomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 69(4): 1090–1099.
64. Gay HA, Barthold HJ, O’Meara E et al. Pelvic normal tissue contouring guidelines for radiation therapy: a Radiation Therapy Oncology Group consensus panel atlas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012; 83(3): e353–e362. doi: 10.1016/j.ijrobp.2012.01.023.
65. Sassowsky M, Gut P, Hölscher T et al. Use of EORTC target definition guidelines for dose-intensified salvage radiation therapy for recurrent prostate cancer: results of the quality assurance program of the randomized trial SAKK 09/10. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013; 87(3): 534–541. doi: 10.1016/j.ijrobp.2013.06.2053.
66. Goenka A, Magsanoc JM, Pei X et al. Improved toxicity profile following high-dose postprostatectomy salvage radiation therapy with intensity-modulated radiation therapy. Eur Urol 2011; 60(6): 1142–1148. doi: 10.1016/j.eururo.2011.08.006.
67. Ost P, Lumen N, Goessaert AS et al. High-dose salvage intensity-modulated radiotherapy with or with­out androgen deprivation after radical prostatectomy for rising or persisting prostate-specific antigen: 5-year results. Eur Urol 2011; 60(4): 842–849. doi: 10.1016/j.eururo.2011.04.021.
68. Boorjian SA, Karnes RJ, Crispen PL et al. Radiation therapy after radical prostatectomy: impact on metastasis and survival. J Urol 2009; 182(6): 2708–2714. doi: 10.1016/j.juro.2009.08.027.
69. Briganti A, Wiegel T, Joniau S et al. Early salvage radiation therapy does not compromise cancer control in patients with pT3N0 prostate cancer after radical prostatectomy: results of a match-controlled multi-institutional analysis. Eur Urol 2012; 62(3): ­472–487. doi: 10.1016/j.eururo.2012.04.056.
70. Moul JW, Wu H, Sun L et al. Early versus delayed hormonal therapy for prostate specific antigen only recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy. J Urol 2004; 171(3): 1141–1147.
71. Siddiqui SA, Boorjian SA, Inman B et al. Timing of androgen deprivation therapy and its impact on survival after radical prostatectomy: a matched cohort study. J Urol 2008; 179(5): 1830–1837. doi: 10.1016/j.juro.2008.01.022.
72. Makarov DV, Humphreys EB, Mangold LA et al. The natural history of men treated with deferred androgen deprivation therapy in whom metastatic prostate cancer developed following radical prostatectomy. J Urol 2008; 179(1): 156–161; discus­sion: 161–162.
73. Goldenberg SL, Gleave ME, Taylor D et al. Clinical experience with intermittent androgen suppression in prostate cancer: minimum of 3 years’ follow-up. Mol Urol 1999; 3(3): 287–292.
74. Higano CS, Ellis W, Russell K et al. Intermittent androgen suppression with leuprolide and flutamide for prostate cancer: a pilot study. Urology 1996; 48(5): 800–804.
75. Tunn UW. Intermittent endocrine therapy of prostate cancer. Eur Urol 1996; 30 (Suppl 1): 22–25; discussion: 38–39.
76. Grossfeld GD, Small EJ, Carroll PR. Intermittent androgen deprivation for clinically localized prostate cancer: initial experience. Urology 1998; 51(1): 137–144.
77. Crook JM, O’Callaghan CJ, Duncan G et al. Intermittent androgen suppression for rising PSA level after radiotherapy. N Engl J Med 2012; 367(10): 895–903. doi: 10.1056/NEJMoa1201546.
78. Heidenreich A, Semrau R, Thüer D et al. Radical salvage prostatectomy: treatment of local recurrence of prostate cancer after radiotherapy. Urologe A 2008; 47(11): 1441–1446. doi: 10.1007/s00120-008-1726-1.
79. Ahlering TE, Lieskovsky G, Skinner DG. Salvage surgery plus androgen deprivation for radioresistant prostatic adenocarcinoma. J Urol 1992; 147(3 Pt 2): 900–902.
80. Zincke H. Radical prostatectomy and exenterative procedures for local failure after radiotherapy with curative intent: comparison of outcomes. J Urol 1992; 147(3 Pt 2): 894–899.
81. Lerner SE, Blute ML, Zincke H. Critical evaluation of salvage surgery for radio-recurrent/resistant prostate cancer. J Urol 1995; 154(3): 1103–1109.
82. Rogers E, Ohori M, Kassabian S et al. Salvage radical prostatectomy: outcome measured by serum prostate specific antigen levels. J Urol 1995; 153(1): 104–110.
83. Garzotto M, Wajsman Z. Androgen deprivation with salvage surgery for radiorecurrent prostate cancer: results at 5-year followup. J Urol 1998; 159(3): 950–954; discussion: 954–955.
84. Vaidya A, Soloway MS. Salvage radical prostatectomy for radiorecurrent prostate cancer: morbidity revisited. J Urol 2000; 164(6): 1998–2001.
85. Stephenson AJ, Scardino PT, Bianco FJ Jr et al. Morbidity and functional outcomes of salvage radical prostatectomy for locally recurrent prostate cancer after radiation therapy. J Urol 2004; 172(6 Pt 1): 2239–2243.
86. Heidenreich A, Ohlmann C, Ozgür E et al. Functional and oncological outcome of salvage pros­tatectomy of locally recurrent prostate cancer fol­lowing radiation therapy. Urologe A 2006; 45(4): 474–481.
87. Heidenreich A, Richter S, Thüer D et al. Prognostic parameters, complications, and oncologic and functional outcome of salvage radical prostatectomy for locally recurrent prostate cancer after 21st-century radiotherapy. Eur Urol 2010; 57(3): 437–443. doi: 10.1016/j.eururo.2009.02.041.
88. Chade DC, Eastham J, Graefen M et al. Cancer control and functional outcomes of salvage radical prostatectomy for radiation-recurrent prostate cancer: a systematic review of the literature. Eur Urol 2012; 61(5): 961–971. doi: 10.1016/j.eururo.2012.01.022.
89. Sanderson KM, Penson DF, Cai J et al. Salvage radical prostatectomy: quality of life outcomes and long-term oncological control of radiorecurrent pros­tate cancer. J Urol 2006; 176(5): 2025–2031; dis­cussion: 2031–2032.
90. Leonardo C, Simone G, Papalia R et al. Salvage radical prostatectomy for recurrent prostate cancer after radiation therapy. Int J Urol 2009; 16(6): ­584–586. doi: 10.1111/j.1442-2042.2008.02209.x.
91. Chade DC, Shariat SF, Cronin AM et al. Salvage radical prostatectomy for radiation-recurrent prostate cancer: a multi-institutional collaboration. Eur Urol 2011; 60(2): 205–210. doi: 10.1016/j.eur­uro.2011.03.011.
92. Gotto GT, Yunis LH, Vora K et al. Impact of ­prior prostate radiation on complications after radical prostatectomy. J Urol 2010; 184(1): 136–142. doi: 10.1016/j.juro.2010.03.031.
93. Ward JF, Sebo TJ, Blute ML et al. Salvage surgery for radiorecurrent prostate cancer: contemporary outcomes. J Urol 2005; 173(4): 1156–1160.
94. Ismail M, Ahmed S, Kastner C et al. Salvage cryotherapy for recurrent prostate cancer after radiation failure: a prospective case series of the first 100 patients. BJU Int 2007; 100(4): 760–764.
95. Pisters LL, Rewcastle JC, Donnelly BJ et al. Salvage prostate cryoablation: initial results from the cryo on-line data registry. J Urol 2008; 180(2): 559–563; discussion: 563–564. doi: 10.1016/j.juro.2008.04.005.
96. Pisters LL, Leibovici D, Blute M et al. Locally recur­rent prostate cancer after initial radiation therapy: a comparison of salvage radical prostatectomy versus cryotherapy. J Urol 2009; 182(2): 517–525; discussion: 525–527. doi: 10.1016/j.juro.2009.04.006.
97. Pisters LL, von Eschenbach AC, Scott SM et al. The efficacy and complications of salvage cryotherapy of the prostate. J Urol 1997; 157(3): 921–925.
98. Bahn DK, Lee F, Silverman P et al. Salvage cryosurgery for recurrent prostate cancer after radiation therapy: a seven-year follow-up. Clin Prostate Cancer 2003; 2(2): 111–114.
99. Williams AK, Martinez CH, Lu C et al. Disease--free survival following salvage cryotherapy for ­biopsy-proven radio-recurrent prostate cancer. Eur Urol 2011; 60(3): 405–410. doi: 10.1016/j.eur­uro.2010.12.012.
100. Spiess PE, Katz AE, Chin JL et al. A pretreat­ment nomogram predicting biochemical failure after salvage cryotherapy for locally recurrent pros­tate cancer. BJU Int 2010; 106(2): 194–198. doi: 10.1111/j.1464-410X.2009.09078.x.
101. Cespedes RD, Pisters LL, von Eschenbach AC et al. Long-term followup of incontinence and obstruction after salvage cryosurgical ablation of the prostate: results in 143 patients. J Urol 1997; 157(1): 237–240.
102. Mouraviev V, Spiess PE, Jones JS. Salvage cryoablation for locally recurrent prostate cancer following primary radiotherapy. Eur Urol 2012; 61(6): 1204–1211. doi: 10.1016/j.eururo.2012.02.051.
103. Ahmad I, Kalna G, Ismail M et al. Prostate gland lengths and iceball dimensions predict micturition functional outcome following salvage prostate cryotherapy in men with radiation recurrent prostate cancer. PLoS One 2013; 8(8): e69243. doi: 10.1371/journal.pone.0069243.
104. Chen CP, Weinberg V, Shinohara K et al. Salvage HDR brachytherapy for recurrent prostate cancer after previous definitive radiation therapy: 5-year outcomes. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013; 86(2): ­324–329. doi: 10.1016/j.ijrobp.2013.01.027.
105. Burri RJ, Stone NN, Unger P et al. Long-term outcome and toxicity of salvage brachytherapy for local failure after initial radiotherapy for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 77(5): 1338–1344. doi: 10.1016/j.ijrobp.2009.06.061.
106. Gomez-Veiga F, Mariño A, Alvarez L et al. Brachytherapy for the treatment of recurrent pros­tate cancer after radiotherapy or radical prostatectomy. BJU Int 2012; 109 (Suppl 1): 17–21. doi: 10.1111/j.1464-410X.2011.10826.x.
107. Yamada Y, Kollmeier MA, Pei X et al. A Phase II study of salvage high-dose-rate brachytherapy for the treat­ment of locally recurrent prostate cancer after definitive external beam radiotherapy. Brachytherapy 2014; 13(2): 111–116. doi: 10.1016/j.brachy.2013.11.005.
108. Lee B, Shinohara K, Weinberg V et al. Feasibility of high-dose-rate brachytherapy salvage for local prostate cancer recurrence after radiotherapy: the University of California-San Francisco experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 67(4): 1106–1112.
109. Moman MR, van der Poel HG, Battermann JJ et al. Treatment outcome and toxicity after salvage 125-I implantation for prostate cancer recurrences after primary 125-I implantation and external beam radiotherapy. Brachytherapy 2010; 9(2): 119–125. doi: 10.1016/j.brachy.2009.06.007.
110. Colombel M, Poissonnier L, Martin X et al. Clinical results of the prostate HIFU project. Eur Urol Suppl 2006; 5: 491–494.
111. Gelet A, Chapelon JY, Bouvier R et al. Transrectal high-intensity focused ultrasound: minimally invasive therapy of localized prostate cancer. J Endourol 2000; 14(6): 519–528.
112. Gelet A, Chapelon JY, Poissonnier L et al. Local recurrence of prostate cancer after external beam radiotherapy: early experience of salvage therapy using high-intensity focused ultrasonography. Urology 2004; 63(4): 625–629.
113. Uchida T, Shoji S, Nakano M et al. High-intensity focused ultrasound as salvage therapy for patients with recurrent prostate cancer after external beam radiation, brachytherapy or proton therapy. BJU Int 2011; 107(3): 378–382. doi: 10.1111/j.1464-410X.2010.09518.x.
114. Berge V, Baco E, Dahl AA et al. Health-related quality of life after salvage high-intensity focused ultrasound (HIFU) treatment for locally radiorecurrent prostate cancer. Int J Urol 2011; 18(9): 646–651. doi: 10.1111/j.1442-2042.2011.02815.x.
115. Pinover WH, Horwitz EM, Hanlon AL et al. Validation of a treatment policy for patients with prostate specific antigen failure after three-dimensional conformal prostate radiation therapy. Cancer 2003; 97(4): 1127–1133.

20. Karcinom prostaty rezistentní na kastrační léčbu (CRPC)

20.1 Kontext

Naše poznatky týkající se mechanizmu vzniku CRPC jsou stále neúplné, chybějící informace se však začínají pomalu doplňovat [1,2]. Předpokládá se, že klíčovou roli v patogenezi CRPC hrají alterace v androgenní signální dráze [3]. Je zprostředkovávána dvěma hlavními a vzájemně se překrývajícími mechanizmy – dependentními a independentními na androgenním receptoru (androgen receptor – AR).

20.1.1 Mechanizmy independentní na androgenním receptoru

Mechanizmy independentní na androgenním receptoru pravděpodobně souvisí s deregulací apoptózy prostřednictvím deregulace onkogenů. Během progrese karcinomu prostaty se zvyšuje frekvence exprese vyšších hladin bcl-2. Prostřednictvím regulace integrity mikrotubulů může bcl-2 teoreticky vyvolávat svůj antiapoptotický účinek [4,5]. Mechanizmus účinku většiny preparátů aktivních u pacientů s CRPC spočívá v inhibici tvorby mikrotubulů. U pacientů s CRPC se často vyskytují mutace na tumor supresorovém genu p53. Bylo prokázáno, že nadměrná exprese bcl-2 a p53 ve vzorku prostatektomie je prediktorem agresivního klinického průběhu [6,7]. V současné době probíhají klinické studie zkoumající cílení dráhy bcl-2 [8] a onkogenu MDM2 (mouse double minute 2) [9]. Na celém procesu se může podílet rovněž supresorový gen PTEN (homolog fosfatázy a tenzinu) [10].

20.1.2 Mechanizmy dependentní na androgenním receptoru

Mechanizmus přímo dependentní na androgenním receptoru tvoří hlavní patogenetickou dráhu. Předpokládá se ligand-independentní aktivace androgenního receptoru jako např. dráha aktivace tyrosinkinázy (inzulinu podobný růstový faktor-1, keratinocytový růstový faktor a epidermální růstový faktor (EGF)). Epidermální růstový faktor je silný mitogen stromálních a epiteliálních buněk prostaty. Tvoří se lokálně ve velkém množství a účinkuje jako parakrinní stimulátor. V případě AR-independentních tumorů může autokrinní stimulace nabývat na významu, což může způsobovat nekontrolovaný růst.

Přibližně ve třetině případů je ve tkáni CRPC zaznamenáno zesílení a nadměrná exprese androgenního receptoru [11,12], což může vyvolávat hypersenzitivitu AR. Mutace androgenního receptoru mohou způsobovat funkční změny ve funkci receptoru [13]. Současně dochází k nitrobuněčnému nárůstu androgenů v důsledku ­in-situ konverze [14,15]. Tento nárůst může být vyvolán zvýšením hladiny enzymů podílejících se na nitrobuněčné syntéze androgenů [16]. Mutace androgenního receptoru se vyskytují pouze u subpopulací nádorových buněk a z tohoto důvodu pravděpodobně nemohou být zodpovědné za celé spektrum AR-independentních stavů [17]. Mutace AR mohou souviset se selektivním tlakem antiandrogenů [17] a podílejí se na rezistenci na nové antiandrogenní preparáty [18]. Objev fúze genů mezi skupinou onkogenů TMPRSS2 a EGRETS, které jsou stimulovány androgeny [19], vyvolává otázku regulace onkogenů prostřednictvím drah androgenní regulace. V případě fúze genů se element odpovídající na androgeny u genů regulovaných androgeny spojuje s geny, které obvykle androgeny regulovány nejsou, takže se rovněž stávají předmětem androgenní regulace. Jejich význam u CRPC je v současné době čistě hypotetický. Ve tkáni metastáz byly opakovaně prokázány vyšší hladiny androgenů, a to dokonce u pacientů po kastraci, což svědčí o jejich významné intrakrinní syntéze [16,20]. Existuje možnost, že vysoká hladina intraprostatického cholesterolu může aktivovat specifické androgenní dráhy [21].

20.2 Definice recidivy karcinomu prostaty po kastraci

Přesná definice recidivy nebo relapsu KP zůstává nadále kontroverzní. Různí autoři publikovali praktická doporučení pro definici CRPC [20,21]. Tab. 20.1 uvádí klíčové faktory pro definici CRPC.

20.3 Hodnocení výsledku léčby u mužů s CRPC

Přesně vyčíslit účinek léčby u pacientů s metastazujícím onemocněním je ob­tížné, a proto se tento postup v běžné klinické praxi obvykle neužívá. Užívají se parametry jako zlepšení QoL, doba přežití bez progrese a doba přežití specifická pro karcinom, zlatým standardem však nadále zůstává celková doba přežití [23].

20.3.1 PSA jako ukazatel odpovědi na léčbu

Řada nejnovějších studií užívá PSA jako marker odpovědi na léčbu, ačkoli nebylo dosaženo konsenzu ohledně rozsahu a trvání poklesu hladiny PSA. Přestože se PSA užívá jako rychlá screeningová pomůcka při testování účinku nových preparátů, s ohledem na roli PSA jako zástupného markeru existují protichůdné názory. Studie testující vakcíny sipuleucel-T (Provenge) [24] a TRICOM (PROSTVAC) [25] prokázaly signifikantní benefit v OS bez jakékoli změny v PSA, což zpochybňuje význam PSA při hodnocení odpovědi na nonhormonální noncytotoxickou léčbu [26].

Navíc byly zaznamenány velké výkyvy v hladině PSA v důsledku přechodného efektu léčiva na jeho tvorbu. Vliv léku na expresi PSA je vhodné zohlednit při interpretaci PSA odpovědi, kterou je třeba hodnotit spolu s ostatními klinickými údaji [27–34].

Navzdory tomu však studie opakovaně prokázaly, že > 50% pokles PSA po terapii přináší významný benefit v době přežití [35,36]. Jak ukazuje studie TAX 327, lepší PSA odpověď současně souvisela s delší dobou přežití: medián doby přežití 33 měsíců při normální hladině PSA (< 4 ng/ml) vs 15,8 měsíce při abnormálním PSA. Podle nejnovějších aktualizací studií TAX 327 a SWOG 99-16 souvisí >> 30% pokles PSA s významným benefitem v době přežití [37,38], přestože v jiných studiích nebyl tento výsledek zaznamenán.

20.3.2 Další parametry

Několik studií zaznamenalo souvislost mezi počtem cirkulujících nádorových buněk (CTC) a dobou přežití [39–41] a v případě, že tuto skutečnost prokáží prospektivní studie, bude možné CTC užívat jako zástupný marker pro dobu přežití. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) před nedávnem schválil testovací sadu pro CTC.

U pacientů se symptomatickými kostními lézemi lze pro hodnocení účinnosti paliativní léčby užívat parametry jako např. úleva bolesti nebo její úplná eliminace [42]. Významná analýza studie TAX 327 uvádí nezávislou korelaci mezi odpovědí PSA a úlevou bolesti (nikoli však QoL) a dobou přežití [43].

20.4 Androgenní deprivace u pacientů s CRPC

U mužů s KP se mohou nakonec navzdory kastraci vyskytovat známky progrese onemocnění. Jak se domnívají Manni et al [44], testikulární androgenní suprese je v tomto klinickém scénáři u mužů s CRPC diskutabilní [44]. Tento názor podporují dvě studie prokazující pouze okrajový benefit v době přežití u pacientů léčených analogy LHRH během terapie druhé a třetí volby [45,46]. Vzhledem k absenci prospektivních údajů však skromný potenciální benefit konti­nuální kastrační léčby převažuje minimální riziko. Téměř všechny pokračující terapie byly navíc testovány u pacientů podstupujících současně androgenní supresi a z toho důvodu by měla léčba pokračovat bez omezení.

20.5 Sekundární hormonální terapie

Pro léčbu pacientů, u nichž dojde po ADT k progresi, existuje řada terapeutických modalit, jako je např. aplikace antiandrogenů, vysazení antiandrogenů, estrogenní sloučeniny, adrenolytická agens a další moderní přístupy [47]. Schéma 20.1 uvádí přehled terapeutických modalit a očekávaného účinku.

20.6 Alternativy klasické hormonální léčby u pacientů s CRPC

V současné době se stále užívají nejrůznější hormonální protokoly v rámci léčby druhé a třetí volby, a to navzdory absenci jakéhokoli prokázaného benefitu v době přežití.

20.6.1 Bicalutamid

Účinek bicalutamidu závisí na velikosti dávky, aplikace vyšších dávek způsobuje větší pokles hladiny PSA [48]. Zatím největší kohortu tvoří 52 pacientů s CRPC, kteří byli léčeni pomocí 150 mg bicalutamidu [49]. Léčba měla prokazatelný paliativní efekt. Dále byla zaznamenána PSA odpověď u 20 % pacientů (minimálně 50% pokles) bez jakékoli souvislosti s paliativním účinkem. Přidání nesteroidního antiandrogenu ke gonadální supresi v době biochemické recidivy způsobí pokles PSA pouze u malého procenta pacientů [50,51].

20.6.2 Vysazení antiandrogenní léčby

Přibližně třetina pacientů, u nichž byla zaznamenána odpověď PSA na maximální androgenní blokádu, bude reagovat na vysazení antiandrogenů (definováno jako > 50% pokles PSA) po me­­diánu trvání přibližně čtyři měsíce. Účinek vysazení antiandrogenů byl rovněž zaznamenán při aplikaci bicalutamidu a megestrol acetátu [52–57]. Ve studii SWOG 9426 byla biochemická progrese navzdory CAB zaznamenána u podskupiny 210 pacientů s tumory ve stadiu M0 nebo M1 [58]. U 21 % pacientů byla zaznamenána odpověď (navzdory absenci radiografické odpovědi). Medián PFS činil tři měsíce, u 19 % pacientů (všichni M0) činila PFS > 12 měsíců. Lepší PFS a OS souvisely s delším užíváním nesteroidních léčiv, nižší počáteční hladinou PSA a stadiem M0. Tyto výsledky pocházejí od pacientů podstupujících CAB po vysazení androgenní léčby. K dispozici nejsou žádné údaje s ohledem na efekt vysazení antiandrogenů v rámci léčby druhé volby.

20.6.3 Estrogeny

Na zvířecím modelu bylo prokázáno, že karcinom prostaty obvykle vyvolává expresi estrogenních receptorů a po androgenní ablaci dochází k jejich upregulaci. Dietylstilboestrol (DES) [59–61] dosáhl příznivé PSA odpovědi u 24 a 80 % pacientů, celková doba přežití po dvou letech se odhaduje na 63 %. Dokonce při aplikaci menších dávek DES však dojde přibližně u jedné třetiny pacientů (31 %) ke vzniku hluboké žilní trombózy a u 7 % pacientů k infarktu myokardu.

20.7 Nové hormonální preparáty zacílené na edokrinní dráhy

Během uplynulých tří let (na základě výsledků časných studií fáze I/II u pacientů s CRPC) se objevila nová léčiva pro léčbu CRPC (viz 19.4). Většina agens byla vyvinuta pro léčbu po aplikaci docetaxelu, abirateron acetát i enzalutamid se však užívají před chemoterapií. Před nedávnem byly publikovány předběžné výsledky velké studie fáze III COU-AA-302 týkající se aplikace abirateronu u pacientů neléčených docetaxelem. Celkem 1 088 pacientů s CRPC, kteří ještě nepodstoupili chemoterapii, bylo randomizováno k léčbě pomocí abirateron acetátu nebo placebu, obě va­­rianty v kombinaci s prednisonem [62]. CRPC byl diagnostikován na základě kritérií PCWG2. Pacienti měli PS (performance status) 0 nebo 1 podle klasifikace Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), byli bez symptomů nebo pouze s mírnými symptomy. Studie si stanovila dva primární výsledné parametry: OS a radiograficky prokázanou PFS. Publikované výsledky pocházejí z druhé (předem naplánované) interim analýzy. Po sledování s mediánem 22 měsíců byla zaznamenána signifikantní radiologická PFS (medián 16,5 vs 8,3 měsíce, HR: 0,53; p < 0,001). S ohledem na OS byl zaznamenán trend (me­diánu nebylo dosaženo vs 27,2 měsíce, HR: 0,75; p = 0,01). Tato hodnota však byla vyšší než předem specifikovaná hodnota p pro druhou interim analýzu (p < 0,001) způsobující nesignifikantní rozdíl. Všechny analýzy podskupin a analýzy sekundárních výsledných parametrů hovoří konzistentně ve prospěch abirateronu. Aplikace abirateronu byla častěji spojena s nežádoucími účinky v důsledku působení minerálokortikoidů a účinky ovlivňujícími jaterní funkci, obvykle se však jednalo o toxicitu 1./2. stupně. Na základě těchto příznivých výsledků bylo léčivo schváleno Evropskou společností pro léčiva (European Medicines Agency, EMEA).

Studie fáze III testující enzalutamid (PREVAIL) byla rovněž odslepena a prezentována na ASCO-GU 2014. Na podobné populaci pacientů, kteří dosud nepodstoupili chemoterapii, prokázala rovněž signifikantní zlepšení intervalu do radiologické progrese (HR 0,186; CI 0,15–0,23; p < 0,0001) a statistické zlepšení celkové doby přežití (HR 0,706; CI 0,6–0,84; p < 0,001). Tyto výsledky nebyly dosud publikovány a v současné době jsou očekávána kompletní data.

20.8 Jiná než hormonální léčba

Pro léčbu CRPC bylo publikováno několik chemoterapeutických protokolů (na základě studií fáze III) (tab. 20.2). Podrobný přehled sahá mimo záběr tohoto dokumentu [1]. Za standard se v současné době považuje léčba na bázi docetaxelu.

20.8.1 Docetaxel

Při chemoterapii na bázi docetaxelu bylo zaznamenáno signifikantní zlepšení me­­diánu doby přežití o 2–2,5 měsíce (ve srovnání s protokolem mitoxantron + prednison) [63,64]. Studie SWOG 99-16 uvádí srovnatelné zlepšení bolesti v obou skupinách, ačkoli výskyt vedlejších účinků byl významně častější při léčbě docetaxelem než při léčbě mitoxantronem, zejména vzhledem k současnému podávání estramustinu.

Za standard pro cytotoxickou chemoterapii první linie se považuje aplikace docetaxelu ve stejném režimu jako ve studii TAX 327 (75 mg/m² jednou za tři týdny v kombinaci s prednisonem 5 mg dvakrát denně, do celkového počtu 10 cyklů), kdy hlavní cíl léčby spočívá v paliaci symp­tomů a přežití. Vhodní kandidáti představují různorodou populaci pacientů. Bylo popsáno několik nepříznivých faktorů, jako např. PSA > 114 ng/ml, PSADT < 55 dnů nebo přítomnost viscerálních metastáz [65]. Na základě kohorty ze studie TAX 327 byla v nedávné době prezentována vhodnější definice rizikových skupin. Prediktivní faktory jsou následující: viscerální metastázy, bolest, anémie (Hb < 13 g/dl), progrese na kostním scanu a předchozí léčba estramustinem před aplikací docetaxelu. Pacienti byli rozděleni do tří rizikových skupin: s nízkým rizikem (0 nebo 1 faktor), středním rizikem (2 faktory) a vysokým rizikem (3 nebo 4 faktory), kdy každá skupina dosahovala jiné OS (medián): 25,7, 18,7 a 12,8 měsíce, ve stejném pořadí [38]. Dvě nezávislé studie navíc uvádějí, že zlepšení doby přežití lze predikovat na základě hladiny C-reaktivního proteinu (CRP) < 8 mg/l (HR, 2,96) [66,67,72]. Věk sám o sobě se nepovažuje za kontraindikaci pro léčbu docetaxelem [68].

20.8.2 Další klasické protokoly

20.8.2.1 Mitoxantron v kombinaci s kortikosteroidy

Kombinaci mitoxantronu s kortikosteroidy [69,70] se věnuje velké množství ­studií; zejména při léčbě pacientů se symp­tomatickými kostními lézemi sekundárně k CRPC. Paliace je účinná u pacientů s jednoznačnou PSA odpovědí a lepší PFS, kdy vede k významnému zlepšení QoL, nebyl však zaznamenán žádný benefit v době přežití.

20.8.2.2 Další režimy chemoterapeutické léčby

Prospektivní klinické studie ukazují slibné výsledky s ohledem na synergistický účinek estramustinu s dalšími preparáty, které cílí účinek mikrotubulů. Nejčastěji testovanou formou je kombinace s vinblastinem. Při léčbě pomocí této kombinace byla zaznamenána signifikantní PSA odpověď bez jakéhokoli benefitu v době přežití [71].

V nedávné době provedená metaanalýza [72] uvádí, že obohacení chemoterapie o aplikaci estramustinu vede k prodloužení intervalu do biochemické recidivy i prodloužení OS. Bylo však zaznamenáno výrazně vyšší riziko (až 7 %) vzniku tromboembolických příhod [73] vyžadujících systémovou preventivní aplikaci coumadinu.

20.8.3 Vakcinace

Studie fáze III v roce 2010 prokázala při aplikaci Sipuleucelu T benefit v době přežití u 512 pacientů s CRPC [74]. Jednalo se o první případ, kdy byl prokázán benefit vakcíny při léčbě KP, v důsledku čehož byl preparát schválen FDA i EMEA. Sipuleucel T je aktivní buněčný imunoterapeutický přípravek obsahující mononukleární buňky z autologní periferní krve, které jsou aktivovány in vitro rekombinantním fúzním proteinem obsahujícím kyselou prostatickou fosfatázu vázanou na granulocyty-makrofágy stimulující faktor. Ve výše uvedené studii byli pacienti s metastazujícím CRPC, PSA > 5 ng/ml, kastrační hladinou testosteronu a bez viscerálních metastáz randomizováni ke třem infuzím Sipuleucelu T po dvou týdnech nebo k placebu. Byly povoleny až dva předchozí cykly chemoterapie (účinný u 19,6 % pacientů léčených pomocí Sipuleucelu T a 15,2 % placebo pacientů). Hlavním výsledným parametrem studie byla OS. Po sledování s mediá­nem 34 měsíců činil medián doby přežití 25,8 měsíce u pacientů léčených Sipuleucelem T a 21,7 měsíce v placebo skupině, což vedlo k signifikantnímu HR 0,78 (p = 0,03). Překvapivým výsledkem je absence poklesu PSA a ekvivalentní PFS v obou větvích (14 týdnů). Léčba byla celkově dobře snášena, u pacientů léčených pomocí Sipuleucelu T byl zaznamenán větší výskyt nežádoucích příhod souvisejících s cytokiny, v obou větvích se vyskytly vedlejší účinky 3.–4. stupně. Kromě dostupnosti preparátu je hlavním tématem užívání Sipuleucelu T jeho cena.

20.9 Jak vybrat „první léčbu druhé volby“ u pacientů s CRPC

Načasování terapie druhé volby u pacientů s metastazujícím CRPC nebylo dosud definováno, ačkoli u pacientů se symptomatickým metastazujícím onemocněním se logicky doporučuje zahájit léčbu okamžitě. Vzhledem k stále většímu množství účinných terapeutických modalit není jasné, jakým způsobem (bez head-to-head studií nebo údajů analyzujících účinnost různých sekvencí terapií) zvolit první modalitu v rámci léčby druhé volby. Přesto se zdá jasné, že role přidání antiandrogenů se bude zmenšovat.

20.10 Záchranná terapie po selhání léčby první volby na bázi docetaxelu

U všech pacientů podstupujících v rámci léčby CRPC chemoterapii na bázi docetaxelu dojde k progresi. Z tohoto důvodu se celá řada klinických studií zabývá rolí záchranné chemoterapie. Několik skupin testuje intermitentní aplikaci docetaxelu v rámci léčby druhé volby u pacientů, u nichž byla zaznamenána zřejmá odpověď při léčbě docetaxelem při terapii první volby. Obecně platí, že PSA odpovědi lze dosáhnout přibližně u 60 % pacientů s mediánem doby do progrese cca šest měsíců, s minimální toxicitou srovnatelnou s léčbou docetaxelem v rámci léčby první volby [80–82]. Byly provedeny strukturované průzkumy literatury s cílem hodnocení údajů první úrovně pro medikamentózní léčbu CRPC. Hlavní závěry jsou uvedeny v tab. 20.3.

20.10.1 Kabazitaxel

Kabazitaxel je derivát taxanů, jehož působení vykazuje ve srovnání s docetaxelem některé významné rozdíly. Pozitivní výsledky uvádí velká, prospektivní, randomizovaná studie fáze III (studie TROPIC) srovnávající kabazitaxel + prednison vs mitoxantron + prednison u 755 pacientů s CRPC, u nichž došlo během chemoterapie na bázi docetaxelu a po ní k progresi [82]. Pacienti podstoupili maximálně 10 cyklů léčby pomocí kabazitaxelu (25 mg/m²) nebo mitoxantronu (12 mg/m²) plus prednison (10 mg/den). Primárním výsledným parametrem studie byla celková doba přežití, sekundární výsledné parametry zahrnovaly PFS, odpověď na léčbu a bezpečnost. U pacientů léčených pomocí kabazitaxelu byl zaznamenán benefit v OS (15,1 vs 12,7 měsíce; p < 0,0001). Dále bylo zaznamenáno signifikantní zlepšení PFS (2,8 vs 1,4 měsíce; p < 0,0001), objektivní odpovědi podle kritérií RECIST (14,4 vs 4,4 %; p < 0,005) a PSA odpovědi (39,2 vs 17,8 %; p < 0,0002). Nežádoucí příhody WHO stupně 3/4 se vyskytovaly významně častěji u pacientů léčených pomocí kabazitaxelu, zejména hematologická toxicita (68,2 vs 47,3 %; p < 0,0002) a nehematologická toxicita (57,4 vs 39,8 %; p < 0,0002) [82]. Tento preparát by měl podávat lékař disponující zkušenostmi s léčbou neutropenie a sepse pomocí aplikace faktorů stimulujících granulocytární kolonie u pacientů s vysokým rizikem.

20.10.2 Enzalutamid

Enzalutamid je nový antiandrogen blokující vazbu na AR, translokaci v jádře a transkripci. Enzalutamid se podává perorálně jednou denně. V roce 2012 byla uveřejněna předběžná analýza studie AFFIRM [83]. Celkem 1 199 pacientů s metastazujícím CRPC bylo randomizováno v poměru 2 : 1 k léčbě enzalutamidem nebo placebu. U pacientů došlo k progresi po léčbě docetaxelem podle kritérií PCWG2. Léčba kortikosteroidy nebyla nezbytná, ale možná, a celkem tedy byla předepsána 30 % pacientů v této populaci. Za primární výsledný parametr byla stanovena OS s očekávaným benefitem v HR 0,76 ve prospěch léčby enzalutamidem. Po sledování s mediánem 14,4 měsíce činil medián doby přežití u pacientů užívajících enzalutamid 18,4 vs 13,6 měsíce v placebo skupině (HR 0,63; p < 0,001), v důsledku čehož byla studie pozastavena a odslepena. Zaznamenaný benefit nezávisel na věku pacienta, počáteční intenzitě bolesti ani typu progrese. Všechny sekundární výsledné parametry hovořily ve prospěch enzalutamidu (PSA, odpověď měkkých tkání, QoL, doba do biochemické i objektivní progrese). Mezi oběma skupinami nebyl zaznamenán žádný rozdíl s ohledem na výskyt vedlejších účinků, u pacientů léčených enzalutamidem byla pozorována nižší incidence nežádoucích účinků 3.–4. stupně. Na rozdíl od nulového výskytu v placebo skupině byla u pacientů léčených enzalutamidem zaznamenána 0,6% incidence záchvatových stavů, primárně u jedinců s predispozicemi pro toto onemocnění.

20.10.3 Abirateron acetát

Abirateron acetát je ihibitorem CYP17. Podává se jednou denně v kombinaci s prednisonem dvakrát denně (10 mg/den). Po sledování s mediánem 12,8 měsíce uvádí velká studie fáze III COU-AA-301 [79] povzbudivé předběžné výsledky, před nedávnem byly uveřejněny konečné výsledky [78]. Celkem 1 195 pacientů s metastazujícím CRPC bylo randomizováno v poměru 1 : 1 k léčbě pomocí abirateron acetátu nebo placeba. U všech pacientů došlo k progresi na základě kritérií PCWG2 po léčbě docetaxelem (po maximálně dvou chemoterapeutických cyklech). Za primární výsledný parametr byla stanovena OS s očekávaným benefitem v HR 0,8 ve prospěch léčby abirateronem. Po sledování s mediánem 20,2 měsíce činil medián doby přežití u pacientů užívajících abirateron 15,8 vs 11,2 měsíce v placebo skupině (HR 0,74; p < 0,001). Zaznamenaný benefit nezávisel na věku pacienta, počáteční intenzitě bolesti ani typu progrese. Všechny sekundární výsledné parametry hovořily ve prospěch abirateronu (PSA, radiologická odpověď měkkých tkání, QoL, doba do biochemické i objektivní progrese). S ohledem na předchozí léčbu docetaxelem nebyl žádný benefit zaznamenán u pacientů užívajících abirateron po méně než tříměsíčním cyklu léčby docetaxelem, benefit však nezávisel na délce intervalu od poslední dávky docetaxelu (méně nebo více než tři měsíce). Incidence nejčastějších nežádoucích příhod 3./4. stupně se mezi oběma větvemi výrazně nelišila, vedlejší účinky vyvolané působením minerálkortikoidů byly častější při léčbě abirateronem, zejména příhody 1./2. stupně (retence tekutin, edém nebo hypokalemie). Během delšího intervalu sledování nebyl zaznamenán neočekávaný nárůst toxicity (ve srovnání s předběžnou analýzou).

Pro volbu mezi hormonální léčbou třetí linie (enzalutamid nebo abirateron) a chemoterapií druhé linie (kabazitaxel) nebyla dosud publikována žádná jasná pravidla ani principy. V současné době očekáváme studie, které budou analyzovat klinické/biologické faktory usnadňující volbu léčby. Optimální načasování pořadí jednotlivých preparátů není rovněž v současné době známo. Cena jednotlivých léčiv bude zásadní překážkou pro zdravotnické systémy.

20.11 Závěry a doporučení pro záchrannou léčbu po aplikaci docetaxelu (tab. 20.4)

20.12 Terapie zacílené na metastázy ve skeletu u mužů s mCRPC

CRPC nejčastěji postihuje starší pacienty a jedná se o extrémně oslabující onemocnění. Tento klinický scénář často vyžaduje multidisciplinární přístup se spoluúčastí onkologů, urologů, radiačních onkologů, radiologů, zdravotních sester, psychologů a sociálních pracovníků [84].

20.12.1 Běžné komplikace související s výskytem metastáz ve skeletu

Nejčastější komplikace související s kostními metastázami zahrnují bolest ve skeletu, kolaps nebo deformace obratlů, patologické zlomeniny a kompresi míchy. Účinnou léčbou bolestivé fraktury míchy (bez ohledu na příčinu) je použití kostního cementu, tato metoda jednoznačně zmírňuje bolest a zlepšuje QoL [85]. Přesto je důležité pacientům nabízet standardní paliativní operaci, která může přinášet účinek při léčbě osteoplastických metastáz [86,87]. Hrozící komprese míchy představuje akutní stav, který je nezbytné včas rozpoznat. Pacienta je třeba poučit, jak identifikovat varovné signály. V případě podezření na tuto komplikaci je nutné podat vysoké dávky kortikosteroidů a co nejdříve provést MRI. Dále je vhodná konzultace neurochirurga, který uváží případnou dekompresi následovanou ozařováním zevním paprskem [88]. Léčbou volby je ozařování zevním paprskem (se systémovou terapií/bez systémové terapie).

20.12.2 Bolestivé metastázy ve skeletu 20.12.2.1 Ra 223 a další radiofarmaka

Většina pacientů s CRPC trpí bolestivými kostními metastázami. Ozařování zevním paprskem je vysoce účinné [89], dokonce i při aplikaci jediné frakce [90]. Pomocí dvou radioizotopů – stroncia-89 a samaria-153 – lze částečně nebo kompletně odbourat bolest ve skeletu až u 70 % pacientů, léčbu je však nutné zahájit včas, dokud je bolest zvladatelná. Časné zahájení může vést k myelosupresi, která znesnadňuje případnou chemoterapii [91], ačkoli před nedávnem publikovaná studie fáze I ukazuje zvladatelnou hematologickou toxicitu při opakované aplikaci docetaxelu a samaria-153.

Jediný přípravek specifický pro skelet, který přináší benefit v době přežití, je alpharadin – radium 223 α-zářič. Ve velké studii fáze III (ALSYMPCA) bylo 921 pacientů se symptomatickým CRPC, kteří nebyli vhodnými kandidáty pro léčbu docetaxelem nebo u nich tato léčba selhala, randomizováno k aplikaci šesti injekcí 50 kBq/kg alpharadinu nebo placeba. Za primární výsledný parametr byla stanovena OS. Alpharadin signifikantně zlepšoval OS o 3,6 měsíce (HR = 0,70; p < 0,001) [80]. Léčba dále vedla k prodloužení intervalu do vzniku první příhody související se skeletem a zlepšení QoL. Související toxicita (zejména hematologická toxicita) byla minimální a významně se nelišila od placebo skupiny [80].

20.12.3 Bisfosfonáty

Bisfosfonáty se užívají k inhibici kostní resorpce zprostředkované osteoklasty a jejich prekurzy u pacientů s CRPC. V dosud největší studii fáze III [92] bylo 643 pacientů s CRPC s kostními metastázami randomizováno k aplikaci kyseliny zoledronové, 4 nebo 8 mg každé tři týdny po dobu 15 po sobě jdoucích měsíců nebo k placebu. Po 15 a 24 měsících sledování byl u pacientů léčených pomocí 4 mg kyseliny zoledronové zaznamenán menší výskyt nežádoucích příhod souvisejících se skeletem (skeletal-related events, SRE) než u pacientů užívajících placebo (44 vs 33 %; p = 0,021) a menší výskyt patologických fraktur (13,1 vs 22,1 %; p = 0,015). U pacientů užívajících kyselinu zoledronovou byl dále pozorován delší interval do prvního výskytu SRE, a tedy lepší QoL. Pacienti byli na počátku randomizováni k aplikaci 4 mg nebo 8 mg kyseliny zoledronové, 8mg dávka pak byla později vzhledem k související toxicitě modifikována na 4 mg. V žádné ze studií testujících bisfosfonáty nebyl prokázán žádný benefit v době přežití, s výjimkou post hoc analýzy starší sloučeniny, ovšem bez významného dopadu na SRE [93].

V současné době lze léčbu bisfosfonáty nabízet pacientům s CRPC a kostními metastázami v rámci prevence komplikací se skeletem, optimální interval dávkování však nebyl dosud stanoven. V současnosti se lék podává jednou za tři týdny (nebo méně často). V každém případě je třeba vzít v úvahu toxicitu (např. nekróza čelisti) související s touto léčbou, zejména s aplikací aminobisfosfonátu [92]. Před zahájením léčby bisfosfonáty by měl pacient podstoupit zubní vyšetření. Vyšší riziko nekrózy čelisti hrozí pacientům s anamnézou traumatu, operace nebo infekce v dutině ústní a dlouhodobou intravenózní aplikací bisfosfonátů [94].

Bolest vyvolaná kostními metastázami je jednou z nejvíce oslabujících komplikací CRPC. Ačkoli bylo prokázáno, že bisfosfonáty jsou vysoce účinné při redukci bolesti ve skeletu, tento efekt byl dosud zkoumán pouze v malých, otevřených studiích. Výsledky těchto studií nasvědčují tomu, že užívání bisfosfonátů je spojeno s malým výskytem vedlejších účinků ­[95–97]. Aplikaci bisfosfonátů je vhodné zvážit v časné fázi léčby symptomatického CRPC. Při zvažování indikace doplňující systémové léčby je nutné zohlednit časté komplikace související s paliací jako např. řešení bolesti, zácpa, anorexie, nevolnost, únava a deprese (tj. paliativní ozařování zevním paprskem, aplikace kortisonu, analgetik a antiemetik).

20.12.4 Inhibitory RANK ligandu

Denosumab je plně humánní monoklonální protilátka proti RANKL (ligand pro receptor aktivátoru nukleárního faktoru B), klíčový mediátor potřebný pro tvorbu, funkci a přežití osteoklastů. Bylo zjištěno, že u pacientů s CRPC ve stadiu M0 zlepšuje denosumab (ve srovnání s placebem) dobu přežití bez metastáz o 4,2 měsíce (medián), HR 0,85; p = 0,028 [95]. Tento benefit však neznamenal rozdíl v době přežití mezi oběma skupinami (43,9 vs 44,8 měsíce). Praktický rozměr tohoto zjištění však zůstává diskutabilní. Studie fáze III hodnotí účinnost a bezpečnost aplikace denosumabu (n = 950) ve srovnání s kyselinou zoledronovou (n = 951) u pacientů s metastazujícím CRPC. Denosumab vykazoval lepší účinek než kyselina zoledronová s ohledem na oddálení vzniku nebo prevenci vzniku SRE, jak ukazuje doba do první SRE (patologické fraktury, ozařování nebo operace kosti nebo komprese míchy) 20,7 vs 17,1 měsíce (HR 0,82; p = 0,008). Léčba denosumabem vedla k signifikantní supresi NTX a BAP ve srovnání s aplikací kyseliny zoledronové (p < 0,0001 pro obě skupiny). Tyto příznivé výsledky však neprovázel žádný benefit v době přežití.

20.13 Souhrn možností léčby po hormonální terapii (jako první modality v rámci léčby druhé volby) u mužů s metastazujícím CRPC (tab. 20.5)

20.14 Cytotoxická léčba a léčba před terapií/po terapii na bázi docetaxelu u mužů s mCRPC (tab. 20.6)

20.15 Doporučení pro „nespecifickou“ léčbu mCRPC (tab. 20.7)

20.16 Literatura

1. Chi KN, Bjartell A, Dearnaley D et al. Castration-resistant prostate cancer: from new pathophysiology to new treatment targets. Eur Urol 2009; 56(4): ­594–605. doi: 10.1016/j.eururo.2009.06.027.
2. Attard G, Cooper CS, de Bono JS. Steroid hormone receptors in prostate cancer: a hard habit to break? Cancer Cell 2009; 16(6): 458–462. doi: 10.1016/j.ccr.2009.11.006.
3. Schröder FH. Progress in understanding androgen-independent prostate cancer (AIPC): a review of potential endocrine-mediated mechanisms. Eur Urol 2008; 53(6): 1129–1137. doi: 10.1016/j.eururo.2008.01.049.
4. Haldar S, Basu A, Croce CM. Bcl-2 is the guardian of microtubule integrity. Cancer Res 1997; 57(2): 229–233.
5. Stapleton AM, Timme TL, Gousse AE et al. Primary human prostate cancer cells harboring p53 muta­tions are clonally expanded in metastases. Clin Cancer Res 1997; 3(8): 1389–1397.
6. Theodorescu D, Broder SR, Boyd JC et al. p53, ­bcl-2 and retinoblastoma proteins as long-term prognostic markers in localized carcinoma of the pros­tate. J Urol 1997; 158(1): 131–137.
7. MacGrogan D, Bookstein R. Tumour suppressor genes in prostate cancer. Semin Cancer Biol 1997; 8(1): 11–19.
8. Chi KN. Targeting Bcl-2 with oblimersen for pa­tients with hormone refractory prostate cancer. World J Urol 2005; 23(1): 33–37.
9. Zhang Z, Li M, Wang H et al. Antisense therapy targeting MDM2 oncogene in prostate cancer: effects on proliferation, apoptosis, multiple gene expression, and chemotherapy. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100(20): 11636–11641.
10. Verhagen PC, van Duijn PW, Hermans KG et al. The PTEN gene in locally progressive prostate cancer is preferentially inactivated by bi-allelic gene deletion. J Pathol 2006; 208(5): 699–707.
11. Hu R, Dunn TA, Wei S et al. Ligand-independent androgen receptor variants derived from splicing of cryptic exons signify hormone-refractory prostate cancer. Cancer Res 2009; 69(1): 16–22. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-2764.
12. Linja MJ, Savinainen KJ, Saramäki OR et al. Amplification and overexpression of androgen receptor gene in hormone-refractory prostate cancer. Cancer Res 2001; 61(9): 3550–3555.
13. Ruijter E, van de Kaa C, Miller G et al. Molecular genetics and epidemiology of prostate carcinoma. Endocr Rev 1999; 20(1): 22–45.
14. Montgomery RB, Mostaghel EA, Vessella R et al. Maintenance of intratumoral androgens in metastatic prostate cancer: a mechanism for castration-resistant tumor growth. Cancer Res 2008; 68(11): ­4447–4454. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-0249.
15. Locke JA, Guns ES, Lubik AA et al. Androgen levels increase by intratumoral de novo steroidogenesis during progression of castration-resistant prostate cancer. Cancer Res 2008; 68(15): 6407–6415. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-5997.
16. Stanbrough M, Bubley GJ, Ross K et al. Increased expression of genes converting adrenal androgens to testosterone in androgen-independent prostate cancer. Cancer Res 2006; 66(5): 2815–2825.
17. Taplin ME, Rajeshkumar B, Halabi S et al. Androgen receptor mutations in androgen-independent prostate cancer: Cancer and Leukemia Group B Study 9663. J Clin Oncol 2003; 21(14): 2673–2678.
18. Mostaghel EA, Marck BT, Plymate SR et al. Resistance to CYP17A1 inhibition with abiraterone in castration-resistant prostate cancer: induction of steroidogenesis and androgen receptor splice varients. Clin Cancer Res 2011; 17(18): 5913–5925. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-0728.
19. Tomlins SA, Rhodes DR, Perner S et al. Recurrent fusion of TMPRSS2 and ETS transcription factor genes in prostate cancer. Science 2005; 310(5748): 644–648.
20. Scher HI, Halabi S, Tannock I et al. Design and end points of clinical trials for patients with progres­sive prostate cancer and castrate levels of testoste­rone: recommendations of the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group. J Clin Oncol 2008; 26(7): 1148–1159. doi: 10.1200/JCO.2007.12.4487.
21. Heidenreich A, von Knobloch R, Hofmann R. Current status of cytotoxic chemotherapy in hormone refractory prostate cancer. Eur Urol 2001; 39(2): 121–130.
22. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 2009; 45(2): 228–247. doi: 10.1016/j.ejca.2008.10.026.
23. Scher HI, Mazumdar M, Kelly WK. Clinical trials in relapsed prostate cancer: defining the target. J Natl Cancer Inst 1996; 88(22): 1623–1634.
24. Small EJ, Schellhammer PF, Higano CS et al. Placebo-controlled phase III trial of immunologic therapy with sipuleucel-T (APC8015) in patients with metastatic, asymptomatic hormone refractory prostate cancer. J Clin Oncol 2006; 24(19): 3089–3094.
25. Kantoff PW, Schuetz TJ, Blumenstein BA et al. Overall survival analysis of a phase II randomized controlled trial of a poxviral-based PSA-targeted immunotherapy in metastatic castration-resistant pros­tate cancer. J Clin Oncol 2010; 28(7): 1099–1105. doi: 10.1200/JCO.2009.25.0597.
26. Bellmunt J, Rosenberg JE, Choueiri TK. Recent progress and pitfalls in testing novel agents in castration-resistant prostate cancer. Eur Urol 2009; 56(4): 606–608. doi: 10.1016/j.eururo.2009.07.015.
27. Dawson NA, McLeod DG. The assessment of treat­ment outcomes in metastatic prostate cancer: chang­ing endpoints. Eur J Cancer 1997; 33(4): 560–565.
28. Kelly WK, Scher HI, Mazumdar M et al. Prostate-specific antigen as a measure of disease outcome in metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol 1993; 11(4): 607–615.
29. Sella A, Kilbourn R, Amato R et al. Phase II study of ketoconazole combined with weekly doxorubicin patients with androgen-independent prostate cancer. J Clin Oncol 1994; 12(4): 683–688.
30. Pienta KJ, Redman B, Hussain M et al. Phase II evaluation of oral estramustine and oral etoposide in hormone-refractory adenocarcinoma of the prostate. J Clin Oncol 1994; 12(10): 2005–2012.
31. Hudes GR, Greenberg R, Krigel RL et al. Phase II study of estramustine and vinblastine, two microtubule inhibitors, in hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol 1992; 10(11): 1754–1761.
32. Tannock IF, Osoba D, Stockler MR et al. Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone--resis­tant prostate cancer: a Canadian randomized trial with palliative end points. J Clin Oncol 1996; 14(6): 1756–1764.
33. George DJ, Kantoff PW. Prognostic indicators in hormone refractory prostate cancer. Urol Clin North Am 1999; 26(2): 303–310.
34. Scher HI, Curley T, Geller N et al. Trimetrexate in prostatic cancer: preliminary observations on the use of prostate-specific antigen and acid phosphatase as a marker in measurable hormone-refractory disease. J Clin Oncol 1990; 8(11): 1830–1838.
35. Kelly WK, Scher HI, Mazumdar M et al. Prostate--specific antigen as a measure of disease outcome in metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol 1993; 11(4): 607–615.
36. Smith DC, Dunn RL, Strawderman MS et al. Change in serum prostate-specific antigen as a marker of response to cytotoxic therapy for hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol 1998; 16(5): 1835–1843.
37. Petrylak DP, Ankerst DP, Jiang CS et al. Evaluation of prostate-specific antigen declines for surrogacy in patients treated on SWOG 99-16. J Natl Cancer Inst 2006; 98(8): 516–521.
38. Armstrong AJ, Garrett-Mayer E, de Wit R et al. Prediction of survival following first-line chemotherapy in men with castration-resistant metastatic pros­tate cancer. Clin Cancer Res 2010; 16(1): 203–211. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-2514.
39. Scher HI, Jia X, de Bono JS et al. Circulating tumour cells as prognostic markers in progressive, castration-resistant prostate cancer: a reanalysis of IMMC38 trial data. Lancet Oncol 2009; 10(3): 233–239. doi: 10.1016/S1470-2045(08)70340-1.
40. Helo P, Cronin AM, Danila DC et al. Circulating prostate tumor cells detected by reverse transcription-PCR in men with localized or castration-refractory prostate cancer: concordance with Cell Search assay and association with bone metastases and with survival. Clin Chem 2009; 55(4): 765–773. doi: 10.1373/clinchem.2008.117952.
41. Goodman OB Jr, Fink LM, Symanowski JT et al. Circulating tumor cells in patients with castration-resistant prostate cancer baseline values and cor­relation with prognostic factors. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009; 18(6): 1904–1913. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-08-1173.
42. Heidenreich A, Hofmann R, Engelmann UH. The use of bisphosphonate for the palliative treat­ment of painful bone metastasis due to hormone refractory prostate cancer. J Urol 2001; 165(1): 136–140.
43. Berthold DR, Pond GR, Roessner M et al. Treatment of hormone-refractory prostate cancer with docetaxel or mitoxantrone: relationships between prostate-specific antigen, pain, and quality of life response and survival in the TAX-327 ­study. Clin Cancer Res 2008; 14(9): 2763–2767. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-0944.
44. Manni A, Bartholomew M, Caplan R et al. Androgen priming and chemotherapy in advanced prostate cancer: evaluation of determinants of clinical outcome. J Clin Oncol 1988; 6(9): 1456–1466.
45. Taylor CD, Elson P, Trump DL. Importance of continued testicular suppression in hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol 1993; 11(11): ­2167–2172.
46. Hussain M, Wolf M, Marshall E et al. Effects of continued androgen-deprivation therapy and other prognostic factors on response and survival in phase II chemotherapy trials for hormone-refractory pros­tate cancer: a Southwest Oncology Group report. J Clin Oncol 1994; 12(9): 1868–1875.
47. Ryan CJ, Small EJ. Role of secondary hormonal therapy in the management of recurrent prostate cancer. Urology 2003; 62 (Suppl 1): 87–94.
48. McLeod DG. Antiandrogenic drugs. Cancer 1993; 71 (3 Suppl): 1046–1049.
49. Kucuk O, Fisher E, Moinpour CM et al. Phase II trial of bicalutamide in patients with advanced pros­tate cancer in whom conventional hormonal therapy failed: a Southwest Oncology Group study (SWOG 9235). Urology 2001; 58(1): 533–538.
50. Dawson NA. Treatment of progressive metastatic prostate cancer. Oncology 1993; 7(5): 17–24; discussion: 27–29.
51. Fowler JE Jr, Pandey P, Seaver LE et al. Prostate specific antigen after gonadal androgen withdrawal and deferred flutamide treatment. J Urol 1995; 154(2 Pt 1): 448–453.
52. Scher HI, Liebertz C, Kelly WK et al. Bicalutamide for advanced prostate cancer: the natural versus treated history of disease. J Clin Oncol 1997; 15(8): 2928–2938.
53. Joyce R, Fenton MA, Rode P et al. High dose bicalutamide for androgen independent prostate cancer: effect of prior hormonal therapy. J Urol 1998; 159(1): 149–153.
54. Kucuk O, Blumenstein B, Moinpour C et al. Phase II trial of Casodex in advanced prostate cancer (CaP) patients who failed conventional hormonal manipulations: a Southwest Oncology Group study (SWOG 9235). Proc Am Soc Clin Oncol 1996; 15: 245.
55. Osborn JL, Smith DC, Trump DL. Megestrol acetate in the treatment of hormone refractory prostate cancer. Am J Clin Oncol 1997; 20(3): 308–310.
56. Gebbia V, Testa A, Gebbia N. Prospective randomised trial of two dose levels of megestrol acetate in the management of anorexia-cachexia syndrome in patients with metastatic cancer. Br J Cancer 1996; 73(12): 1576–1580.
57. Dawson NA, Conaway M, Halabi S et al. A randomized study comparing standard versus moderately high dose megestrol acetate for patients with advanced prostate carcinoma: cancer and leukaemia group B study 9181. Cancer 2000; 88(4): 825–834.
58. Sartor AO, Tangen CM, Hussain MH et al. Antiandrogen withdrawal in castrate-refractory pros­tate cancer: a Southwest Oncology Group trial (SWOG 9426). Cancer 2008; 112(11): 2393–2400. doi: 10.1002/cncr.23473.
59. Smith DC, Redman BG, Flaherty LE et al. A phase II trial of oral diethylbestrol as a second-line hormonal agent in advanced prostate cancer. Urology 1998; 52(2): 257–260.
60. Klotz L, McNeill I, Fleshner N. A phase 1-2 trial of diethylbestrol plus low dose warfarin in advanced prostate carcinoma. J Urol 1999; 161(1): 169–172.
61. Oh WK, Kanthoff PW, Weinberg V et al. Prospective, multicenter, randomized phase II trial of the herbal supplement PC-SPES and diethylbestrol in patients with androgen-independent prostate cancer. J Clin Oncol 2004; 22(18): 3705–3712.
62. Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 2013; 368(2): 138–148. doi: 10.1056/NEJMoa1209096.
63. Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351(15): 1513–1520.
64. Tannock IF, de Wit R, Berry WR et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351(15): 1502–1512.
65. Eisenberger M, Garrett-Mayer ES, Ou Yang Y et al. A multivariate prognostic nomogram incorporating PSA kinetics in hormone-refractory metastatic prostate cancer (HRPC). J Clin Oncol 2007; 25 (18 Suppl): 5058.
66. Beer TM, Lalani AS, Lee S et al. C-reactive protein as a prognostic marker for men with androgen-independent prostate cancer: results from the ASCENT ­trial. Cancer 2008; 112(11): 2377–2383. doi: 10.1002/cncr.23461.
67. Prins RC, Rademacher BL, Mongoue-Tchokote S et al. C-reactive protein as an adverse prognostic marker for men with castration-resistant prostate cancer (CRPC): confirmatory results. Urol Oncol 2012; 30(1): 33–37. doi: 10.1016/j.urolonc.2009.11.012.
68. Italiano A, Ortholan C, Oudard S et al. Docetaxel-based chemotherapy in elderly patients (age 75 and older) with castration-resistant prostate cancer. Eur Urol 2009; 55(6): 1368–1375. doi: 10.1016/j.eur­uro.2008.07.078.
69. Kantoff PW, Halabi S, Conaway M et al. Hydrocortisone with or without mitoxantrone in men with hormone-refractory prostate cancer: results of the cancer and leukemia group B 9182 Study. J Clin Oncol 1999; 17(8): 2506–2513.
70. Tannock IF, Osoba D, Stockler MR et al. Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: a Canadian randomized trial with palliative end points. J Clin Oncol 1996; 14(6): 1756–1764.
71. Albrecht W, Van Poppel H, Horenblas S et al. Randomized phase II trial assessing estramustine and vinblastine combination chemotherapy vs estramustine alone in patients with progressive hormone-escaped metastatic prostate cancer. Br J Cancer 2004; 90(1): 100–105.
72. Fizazi K, Le Maitre A, Hudes G et al. Addition of estramustine to chemotherapy and survival of pa­tients with castration-refractory prostate cancer: a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol 2007; 8(11): 994–1000.
73. Lubiniecki GM, Berlin JA, Weinstein RB et al. Thromboembolic events with estramustine phosphate-based chemotherapy in patients with hormone-refractory prostate carcinoma: results of a ­meta-analysis. Cancer 2004; 101(12): 2755–2759.
74. Kantoff PW, Higano CS, Shore ND et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med 2010; 363(5): ­411–422. doi: 10.1056/NEJMoa1001294.
75. Beer TM, Garzotto M, Henner WD et al. Multiple cycles of intermittent chemotherapy in metastatic androgen-independent prostate cancer. Br J Cancer 2004; 91(8): 1425–1427.
76. Ohlmann C, Ozgur E, Wille S et al. Second-line chemotherapy with docetaxel for prostate-specific antigen relapse in men with hormone refractory prostate cancer previously treated with docetaxel based chemotherapy. Eur Urol Suppl 2006; 5(2): 93.
77. Ohlmann C, Ozgur E, Engelmann U et al. Molecular triggered therapy in hormone refractory prostate cancer. Eur Urol Suppl 2006; 5(2): 93.
78. Fizazi K, Scher HI, Molina A et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2012; 13(10): 983–992. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70379-0.
79. De Bono JS, Logothetis CJ, Molina A et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011; 364(21): ­1995–2005. doi: 10.1056/NEJMoa1014618.
80. Parker C, Nilsson S, Heinrich D et al. Alpha emit­ter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2013; 369(3): 213–223. doi: 10.1056/NEJMoa1213755.
81. Bahl A, Oudard S, Tombal B et al. Impact of cabazitaxel on 2-year survival and palliation of tumour-related pain in men with metastatic castration-resistant prostate cancer treated in the TROPIC trial. Ann Oncol 2013; 24(9): 2402–2408. doi: 10.1093/annonc/mdt194.
82. De Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progress­ing after docetaxel treatment: a randomized open-label trial. Lancet 2010; 376(9747): ­1147–1154. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61389-X.
83. Scher HI, Fizazi K, Saad F et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012; 367(13): 1187–1197.
84. Esper PS, Pienta KJ. Supportive care in the pa­tient with hormone refractory prostate cancer. Semin Urol Oncol 1997; 15(1): 56–64.
85. Frankel BM, Monroe T, Wang C. Percutaneous vertebral augmentation: an elevation in adjacent-level fracture risk in kyphoplasty as compared with vertebroplasty. Spine J 2007; 7(5): 575–582.
86. Dutka J, Sosin P. Time of survival and quality of life of the patients operatively treated due to pathological fractures due to bone metastases. Ortop Traumatol Rehabil 2003; 5(3): 276–283.
87. Frankel BM, Jones T, Wang C. Segmental polymethylmethacrylate-augmented pedicle screw fixation in patients with bone softening caused by osteoporosis and metastatic tumor involvement: a clinical evaluation. Neurosurgery 2007; 61(3): 531–537; discussion: 537–538.
88. Marco RA, Sheth DS, Boland PJ et al. Functional and oncological outcome of acetabular reconstruction for the treatment of metastatic disease. J Bone Joint Surg Am 2000; 82(5): 642–651.
89. Dy SM, Asch SM, Naeim A et al. Evidence-based standards for cancer pain management. J Clin Oncol 2008; 26(23): 3879–3885. doi: 10.1200/JCO.2007.15.9517.
90. Hartsell WF, Scott CB, Bruner DW et al. Randomized trial of short- versus long-course radiotherapy for palliation of painful bone metastases. J Natl Cancer Inst 2005; 97(11): 798–804.
91. Liepe K, Kotzerke J. A comparative study of 188Re-HEDP, 186Re-HEDP, 153Sm-EDTMP and 89Sr in the treatment of painful skeletal metastases. Nucl Med Commun 2007; 28(8): 623–630.
92. Saad F, Gleason DM, Murray R et al. A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst 2002; 94(19): ­1458–1468.
93. Dearnaley DP, Mason MD, Parmar MK et al. Adjuvant therapy with oral sodium clodronate in locally advanced and metastatic prostate cancer: long-term overall survival results from the MRC PR04 and PR05 randomised controlled trials. Lancet Oncol 2009; 10(9): 872–876. doi: 10.1016/S1470-2045(09)70201-3.
94. Aapro M, Abrahamsson PA, Body JJ et al. Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumours: recommendations of an international expert panel. Ann Oncol 2008; 19(3): 420–432.
95. Diel IJ, Fogelman I, Al-Nawas B et al. Patho­physiology, risk factors and management of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: is there a diverse relationship of amino- and non-aminobisphosphonates? Crit Rev Oncol Hematol 2007; 64(3): 198–207.
96. Heidenreich A, Hofmann R, Engelmann UH. The use of bisphosphonate for the palliative treatment of painful bone metastasis due to hormone refractory prostate cancer. J Urol 2001; 165(1): 136–140.
97. Heidenreich A, Elert A, Hofmann R. Ibandronate in the treatment of prostate cancer associated painful osseous metastases. Prostate Cancer Prostatic Dis 2002; 5(3): 231–235.

21. Zkratky užité v textu

Tento seznam nezahrnuje nejběžnější zkratky. 

3D-US – 3D ultrazvukové vyšetření

aCGA – zkrácená verze geriatrického vyšetření

ADT – androgenní deprivační terapie

AR – androgenní receptor

ART – adjuvantní radioterapie

AS – aktivní sledování

ASAP – atypická proliferace malých acinů

ASCO – American Society of Clinical Oncology (Americká společnost pro klinickou onkologii)

ASTRO – American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (Americká společnost pro terapeutickou radiologii a onkologii)

AUA – Americká urologická asociace

BCF – biochemické selhání

BCR-FS – doba přežití bez biochemické recidivy

BCR – biochemická recidiva

BDFS – doba přežití bez biochemických známek přítomnosti onemocnění

BMD – denzita kostních minerálů

bNED – absence biochemického důkazu onemocnění

BPH – benigní hyperplazie prostaty

BPSA – benigní PSA

CAB – kompletní (rovněž maximální nebo úplná) androgenní blokáda

CAD – kompletní androgenní deprivace

CISR-G – kumulativní skóre „illness score“ rating-geriatrics

CPA – cyproteron acetát

cPSA – komplexní PSA

CRT – konformní radioterapie

CRPC – karcinom prostaty rezistentní na kastrační léčbu

CSAP – kryochirurgická ablace prostaty

CSS – doba přežití specifická pro KP

CT – počítačová tomografie

CTC – cirkulující nádorové buňky

DES – dietylstilbestrol

DRE – digitální rektální vyšetření

DHT – dihydrostestosteron

DSS – doba přežití specifická pro KP

DT – doba do zdvojnásobení (PSA)

EBRT – ozařování zevním paprskem

ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group

EEC – extrakapsulární rozšíření karcinomu

EGF – epidermální růstový faktor

eLND – rozšířená lymfadenektomie

EMEA – Evropská agentura pro léčiva

e-MRI – endorektální MRI

EORTC – European Organisation for Research and Treatment of Cancer

EPC – Early Prostate Cancer Trialists’ Group

EPE – extraprostatické rozšíření

ER-^® – estrogenní receptor-^®

ERSPC – European Randomized Screening for Prostate Cancer

FACT-P – Functional Assessment of Cancer Therapy-prostate

FDA – (USA) Úřad pro kontrolu potravin a léčiv

FDG – fluorodeoxyglukóza

FNAB – aspirační biopsie tenkou jehlou

FSH – folikuly stimulující hormon

GETUG – Groupe d’Etude des Tumeurs Uro-Génitales

GFI – groningen frailty index

GI – gastrointestinální

GR – stupeň doporučení

GU – močopohlavní

HD EBRT – EBRT s aplikací vysoké dávky

HIFU – fokusovaný ultrazvuk o vysoké intenzitě

HR – poměr rizik

HRPC – karcinom prostaty refrakterní na hormonální léčbu

HRQoL – kvalita života související se zdravotním stavem

HT – hormonální terapie

IAD – intermitentní androgenní deprivace

IGRT – radioterapie naváděná zobrazovacím vyšetřením

IMRT – radioterapie s modulovanou intenzitou

iPSA – intaktní PSA

IPSS – mezinárodní skóre prostatických symptomů

LE – úroveň důkazu

LET – lineární přesun energie

LH – luteinizační hormon

LHRH – hormon uvolňující luteinizační hormon

LHRHa – analog hormonu uvolňujícího luteinizační hormon

LND – lymfadenektomie

LRP – laparoskopická radikální prostatektomie

MAB – maximální androgenní blokáda

MDM2 – mouse double minute 2

MRC – Medical Research Council

MRI – zobrazovací vyšetření magnetickou rezonancí

MRS – magnetická rezonanční spektroskopie

NCCN – National Comprehensive Cancer Network

NCIC – National Cancer Institute of Canada

NHT – neoadjuvantní hormonální terapie

NIH – Národní ústav zdraví

NNT – počet pacientů, kteří musejí podstoupit léčbu

NSAA – nesteroidní anti-androgen

NVB – neurovaskulární svazek

OR – poměr šancí

OS – celková doba přežití

PAP – prostatická kyselá fosfatáza

PCa – karcinom prostaty

PCOS – výstup ze studií zabývajících se karcinomem prostaty

PET – pozitironová emisní tomografie

PFS – doba přežití bez progrese

PIN – prostatická intraepiteliální neoplazie

PIVOT – Prostate Cancer Intervention Versus Observation Trial

PLCO – Prostate, Lung, Colorectal and Ovary

PMB – mapovací biopsie prostaty

proPSA – prekurzorové izoformy PSA

PSA – prostatický specifický antigen

PSADT – doba do zdvojnásobení hladiny PSA

PSAV – PSA velocita

PSMA – prostatický specifický membránový antigen

PTEN – homolog fosfatázy a tensinu

QoL – kvalita života

QUALYs – quality adjusted life years (léta přizpůsobená kvalitě života)

RADICALS – kombinace radioterapie a androgenní deprivace po lokální operaci

RARP – roboticky asistovaná radikální prostatektomie

RANKL – ligand pro receptor aktivátoru nukleárního faktoru B

RAVES – radiotherapy adjuvant versus early salvage

RECIST – Response Evaluation Criteria In Solid Tumours

RP – radikální prostatektomie

RR – relativní riziko

RRP – radikální retropubická prostatektomie

RT – radioterapie

RTOG – Radiation Therapy Oncology Group

SCAP – Záchranná kryoblace prostaty

SEER – surveillance, epidemiology, and end results

SELECT – selenium and vitamin E cancer prevention trial

SIOG – Mezinárodní společnost pro geriatrickou ­onkologii

SLN – sentinelová lymfatická uzlina

SLRP – záchranná laparoskopická radikální prostatektomie

SPCG-4 – Scandinavian Prostate Cancer Group Study Number 4

SRE – nežádoucí příhody související se skeletem

SRP – záchranná radikální prostatektomie

SRT – záchranná radioterapie

STAD – krátkodobá androgenní deprivace

SV – semenný váček

SVI – invaze do semenných váčků

SWOG – Southwest Oncology Group

TNM – tumor-uzlina-metastáza

TROG – Trans-Tasman Oncology Group

TRUS – transrektální ultrazvukové vyšetření

TURP – transuretrální resekce prostaty

UI – močová inkontinence

US PSA – ultrasenzitivní PSA

VACURG – Veterans Administration Co-operative Urological Research Group

VES – vulnerable elders survey

WHO – Světová zdravotnická organizace

WW – pozorné vyčkávání