Léčba středně těžkých až těžkých jímacích a mikčních symptomů spojených s benigní hyperplazií prostaty

Súhrn

Symptomy dolních cest močových (LUTS) u mužů mají multifaktoriální etiologii. U mužů bývá tendence podíl jímacích příznaků LUTS odpovídající hyperaktivnímu měchýři (OAB) přičítat LUTS v souvislosti s obstrukcí při hyperplazii prostaty. Data studií zahrnujících i urodynamické metody zdůrazňují přítomnost poměrně vysoké prevalence obou skupin příznaků (mikční LUTS a OAB) u obou pohlaví. Monoterapie kombinované symptomatologie LUTS a OAB nemůže účinně ovlivnit symptomy pacienta s hyperplazií prostaty, neléčí-li se adekvátně obě skupiny příznaků. Kvalita života dosahuje u pacienta s LUTS a OAB léčeného kombinovanou terapií alfalytiky a anticholinergiky vyšší účinnosti než u pacienta s monoterapií.

Klíčová slova:
hyperplazie prostaty, hyperaktivní měchýř, kombinovaná symptomatologie LUTS, kombinovaná léčba, alfalytika, anticholinergika, β3-sympatomimetika

Úvod

Symptomy dolních cest močových (lower urinary tract symptoms – LUTS) u mužů a žen byly dlouhá léta členěny na mikční symptomy u mužů spojené s hyperplazií prostaty a symptomy hyperaktivního měchýře (overactive bladder – OAB) pouze u žen. Chapple v roce 2008 zdůrazňoval, že muži i ženy si stěžují společně na jímací, mikční a postevakuační LUTS a že tyto obtíže nelze klasifikovat podle pohlaví [1]. Prokázalo se, že obě skupiny příznaků se v různé míře překrývají jak u mužů, tak u žen. Data ze studie EPIC ukazují, že 9 % mužů a 8 % žen má smíšené příznaky jímací a mikční a dokonce 9 % mužů a 7 % žen má současně vyjádřené mikční, jímací i postmikční LUTS [2]. Na základě této studie se začalo více uvažovat o patofyziologii onemocnění dolních cest močových jako o jedné nozologické jednotce, nikoli o členění příznaků na základě pohlaví nebo jednotlivých orgánů. Prohlubující se znalosti ve složitosti patofyziologických procesů dolních cest močových evokují náhled na dolní cesty močové jako na integrální funkční jednotku.

Patofyziologie

V průběhu času přístup k léčbě LUTS u mužů doznal značného posunu [3]. V minulosti byly LUTS u starších mužů považovány za přímý důsledek zvětšeného objemu prostaty na podkladě zvýšené uretrální rezistence. Tyto symptomy dříve nazývané jako „prostatizmus“ byly léčeny alfalytiky, chirurgicky a později též inhibitory 5α-reduktázy (5-AR) [4]. Nyní je problematika LUTS u mužů vysvětlována jako kombinace obstrukce výtokové části měchýře (bladder outlet obstruction – BOO) při zvětšené prostatě (benign prostatic enlargement – BPE) a sekundární OAB. Předpokládá se, že na rozvoji OAB u mužů se podílí alterovaná funkce detruzoru na základě postupné hypertrofie stěny s trabekulizací a potenciací mediátorových signálních drah od receptorů detruzoru vedoucí k hypersenzitivitě nebo hyperaktivitě měchýře. Na základě tohoto nového pohledu na patofyziologii LUTS u mužů se i přes prvotní obavy z ovlivnění evakuace měchýře u mužů s hyperplazií prostaty začala v poslední době čím dále více uplatňovat kombinovaná léčba LUTS zahrnující ovlivnění BOO a OAB současně [5]. Prokázalo se, že pacienti s kombinovanou symptomatologií dolních cest močových zahrnující i symptomy OAB neprofitují ani z kombinované terapie alfalytiky a inhibitory 5-AR a kvalita života (quality of life – QoL) z důvodu přetrvávání jímacích symptomů nedosahuje zlepšení [6]. Tato skupina pacientů s OAB příznaky má také horší výsledky, podstoupí-li transuretrální resekci prostaty [7].

Epidemiologie

Několik populačních studií ukázalo, jak výrazně je rozšířena symptomatologie LUTS a OAB v populaci a jak velký má vliv na QoL jedinců. Odhaduje se, že v Evropě žije 24 mil. mužů, kteří mají obtěžující symptomatologii OAB a/nebo LUTS. EPIC studie, která na základě telefonického rozhovoru u 19 165 respondentů nad 18 let zkoumala prevalenci OAB, urgentní inkontinence a LUTS, zjistlila, že jeden nebo více příznaků LUTS udávalo 62,5 % mužů a jejich prevalence narůstala s věkem. Jímací příznaky byly u mužů uváděny častěji než mikční příznaky (51,3 vs. 25,7 %) s predominancí nykturie jako hlavního jímacího příznaku (46,8 %). Prevelance OAB byla u mužů 10,8 % a přibližně 28 % z těchto mužů přiznalo i výskyt min. jedné epizody urgentní inkontinence. Prevalence jímacích příznaků se zvyšovala s věkem. QoL u mužů s přítomností OAB byla horší než u pacientů s pouhými evakuačními LUTS příznaky bez OAB. U mužů, kteří udávali přítomnost OAB, bylo IPSS skóre téměř 3× vyšší ve srovnání s běžnou populací. S narůstající mírou tíže urgencí narůstala i tíha vnímání obtíží [8]. Ze studie EpiLUTS vyplývá, že 34 % mužů se smíšenými LUTS popisuje stav svých močových funkcí jako krajně neuspokojivý, nešťastný nebo strašný, 36 % mužů trpí na podkladě LUTS příznaků klinickou úzkostí a až 30 % mužů depresí [9].

Diagnostika

Na odhad míry prostatické obstrukce (benign prostatic obstruction – BPO) lze kromě urodynamických tlakově manometrických metod využít i některé metody neinvazivní, které se čím dál více v rámci diagnostiky uplatňují. Intravezikální prostatická protruze (IPP) využívá měření cirkularity prostaty transrektální ultrasonografií. Čím více se index blíží k 1,0, tím více je tvar prostaty kulovitý a při hodnotě PCAR nad 0,8 dosahuje senzitivita přítomnosti BPO 77 % se specificitou 75 % [10]. IPP též dobře koreluje s urodynamicky prokázanou obstrukcí. Jinou metodou je měření tloušťky stěny měchýře, resp. ultrazvukem odhadovanou hmotnost měchýře. Arbitrálně stanovená síla přední stěny měchýře odpovídající obstrukci je při náplni 150 ml stanovena na 5 mm a více. Síla stěny měchýře nad 2,9 mm při náplni nad 250 ml odpovídá téměř jistě BPO určené tlakově manometrickou studií. Ultrazvukem měřená hmotnost stěny měchýře přesahující 35 g má přibližně 86% diagnostickou přesnost BPO.

Na základě urodynamických studií bylo zjištěno, že u 61 % mužů s příznaky LUTS a BPE je přítomna i hyperaktivita detruzoru (detrusor overactivity – DO) nezávisle na stupni BOO a věku pacienta [11]. Prevalence detruzorové hypoaktivity je u pacientů se středně těžkými a těžkými příznaky LUTS přibližně 21–40 %.

U všech pacientů s přítomností kombinované symptomatologie LUTS a OAB se provádí rozbor moči k vyloučení mikrohematurie a infekce moči. U pacientů s predominancí jímacích příznaků a OAB by měla být zvážena ve věku nad 40 let a zejména u kuřáků cystoskopie k vyloučení uroteliální malignity. Mezi povinná vyšetření patří též stanovení hladiny kreatininu v séru, provedení uroflowmetrie a stanovení postmikčního rezidua. V rámci odběru anamnézy se využívá dotazníků (IPSS, OAB V8) a pitných/mikčních diářů k objektivizaci symptomatologie.

Léčba

První linie léčby pacientů s příznaky LUTS zahrnuje preparáty obsahující α1-sympatolytika a inhibitory 5-AR. Všechny druhy alfalytik mají podobný efekt a žádný z preparátů není nadřazený z hlediska efektu nad jiným. Selektivněji účinné látky k α-1A receptorům jsou tamsulosin a silodosin omezující míru nežádoucích účinků. Alfablokátory signifikantně zlepšují IPSS skóre dokonce i u pacientů bez urodynamicky prokázané obstrukce [12]. Inhibitory 5-AR působí na žláznatou složku prostaty, zmenšují celkový objem prostaty a snižují riziko retence moči (studie MTOPS). Finasterid ovlivňuje druhý typ izoenzymu, dutasterid působí na oba typy izoenzymů 5-AR. Kombinovaná léčba alfalytiky a inhibitory 5-AR se využívá v léčbě středně těžkých a těžkých LUTS při velikosti prostaty nad 30–40 g. Z literatury je patrné, že již prosté zmírnění BOO může sekundárně vést ke zlepšení míry DO [13].

Kombinovaná léčba

Několik randomizovaných a prospektivních studií zkoumalo možnost kombinované léčby alfalytiky a anticholinergiky současně buď již primárně nebo přidáním anticholinergik k již započaté léčbě alfalytiky, nezlepší-li se příznaky LUTS ­[14–16]. Kombinovaná léčba je více účinná v rámci ovlivnění symptomů urgencí, urgentní inkontinence, polakisurie a nykturie, dochází ke snížení počtu bodů IPSS a zlepšení QoL skóre v porovnání s monoterapií alfalytiky nebo placebem. Zlepšení příznaků LUTS je při kombinované léčbě nezávislé na hodnotě prostatického specifického antigenu (PSA) na rozdíl od prokázaného lepšího efektu léčby OAB tolterodinem u pacientů s PSA méně než 1,3 ng/ml. Některé vedlejší účinky léčby (xerostomie, retrográdní ejakulace) jsou při kombinované léčbě více zvýrazněné a toto zvýraznění nelze přičítat pouhé sumaci účinku alfalytik a anticholinergik. Navýšení postmikčního rezidua bývá při léčbě kombinovanými preparáty vídáno, ale nevede k významnému navýšení rizika retence moči [17]. Opatrnosti je třeba dbát u starších pacientů, kde zhoršení proudu moči není na vrub pouhé obstrukce, ale podílí se na něm již rozvíjející se hypoaktivita detruzoru. U těchto pacientů často dochází již primárně k nárůstu postmikčního rezidua. Přidávání anticholinergik do kombinace se u této skupiny pacientů nedoporučuje. Dále je vhodné před zahájením kombinované terapie stanovit mikční objemy a vyloučit podíl noční polyurie. K tomu primárně dobře slouží pitný a mikční deník vyplněný alespoň tři dny po sobě.

Mezi významné randomizované studie zkoumající kombinovanou léčbu alfalytiky a anticholiergiky patří srovnání efektu léčby tamsulosinu, tolterodinu s okamžitým a prodlouženým uvolňováním a placeba. Přidáním tolterodinu do medikace se signifikantně snížila míra urgencí, nykturií a počet epizod urgentní inkontinence moči u mužů [18]. Podobná randomizovaná, dvojitě zaslepená studie zahrnovala srovnání efektu tamsulosinu, solifenacinu 5 a 10 mg a placeba. I zde byl prokázán významný efekt přidání anticholinergika do medikace na zmírnění příznaků OAB, zlepšení IPSS a QoL. Navýšení dávky solifenacinu na 10 mg mělo však výraznější vliv na rozvoj anticholinergních nežádoucích účinků [18]. V roce 2013 vstoupil na trh kombinovaný preparát Urizia obsahující vyvážený poměr 0,4 mg tamsulosinu a 6 mg solifenacinu reflektující přijatelnou míru nežádoucích účinků. Zásadní studií v tomto ohledu, která uváděla preparát na trh, byl Neptun trial. Porovnával efekt kombinace tamsulosin + solifenacin 6 mg, tamsulosin + solifenacin 9 mg vs. tamsulosin a placebo u pacientů se středně těžkými a těžkými příznaky LUTS [19]. Kombinace tamsulosinu a solifenacinu 6 mg snížila významně mírů jímacích i mikčních příznaků LUTS za cenu dobré tolerability nežádoucích účinků a nezvýšila míru retencí moči.

Urodynamicky laděná randomizovaná studie Abramse prokázala u pacientů se středně těžkými a těžkými příznaky LUTS a OAB benefit kombinované léčby tamsulosin + tolterodin se snížením detruzorového tlaku v době Qmax o 7 cm H₂0, snížení obstrukčního indexu o 9, zvýšení objemu, při kterém došlo k první netlumené kontrakci, o 59 ml a zlepšení cystometrické kapacity o 67 ml vs. placebo [5]. Navýšení postmikčního rezidua bylo při kombinované terapii pouze o 25 ml v porovnání s placebem. Zejména tato studie ukazuje, že kombinovaná léčba je bezpečná a efektivní u pacientů s kombinovanými příznaky LUTS a OAB. Podobné studie využívající kombinovanou léčbu u pacientů s urodynamicky prokázanou BOO a DO a též prokazující efekt a bezpečnost kombinované léčby zahrnovaly kombinace preparátů doxazosin + tolterodin nebo doxazosin + propiverin.

Několik studií bylo prováděno i na kombinaci inhibitorů 5-AR a anticholinergik. Chung prokázal účinnost kombinované terapie dutasterid 0,5 mg + tolterodin 4 mg u pacientů s perzistujícími symptomy OAB a LUTS po předchozí neúspěšné monoterapii dutasteridem. Průměrný objem prostaty byl v této studii 54 g a IPSS ≥ 12. Na této léčbě poklesl počet denních močení o 3,1; nykturie o 0,9; IPSS pokleslo z 19,3 na 7,1 a počet urgentních epizod se snížil o tři za 24 hod. Postmikční reziduum v průměru stouplo jen o 4,2 ml a u 3,9 % pacientů se zhoršily sexuální funkce [20].

Betasympatomimetika

V roce 2014 vstoupila na trh nová účinná látka na léčbu hyperaktivního měchýře. Jedná se o skupinu β3-sympatomimetika s účinnou látkou mirabegron. Stimulace β3-adrenergních receptorů vede k relaxaci hladkých svalových buněk detruzoru. Výhodné je spektrum nežádoucích účinků s absencí xerostomie a obstipace, opatrnosti je třeba dbát pouze u pacientů s kolísajícím krevním tlakem a u těžkých hypertoniků [21]. Výhodou je též možnost podávání mirabegronu u pacientů s glaukomem. Studie hodnotící urodynamické parametry při léčbě mirabegronem u pacientů s kombinovanými příznaky LUTS a OAB prokazuje, že mirabegron nezhoršuje mikční urodynamické parametry (detruzorový tlak v době maximálního průtoku ani index kontraktility BCI) vs. placebo [22]. V současnosti však ještě není dostatečné množství dat z dlouhodobých randomizovaných studií na kombinaci alfablokátorů a mirabegronu při léčbě kombinovaných příznaků LUTS umožňující vysoký stupeň doporučení v rámci doporučených postupů.

Závěr

Je zcela evidentní, že LUTS u pacientů s hyperplazií prostaty ve vysoké míře zahrnují jímací a evakuační příznaky LUTS vč. OAB. Nedostatečně volená léčba ovlivňující pouze jednu skupinu příznaků nemůže vést k významnému zmírnění příznaků, IPSS ani zlepšení QoL. Kombinační terapie alfablokátorem a anticholinergikem může být použita u pacientů s mírnými až středně těžkými LUTS zahrnujícími OAB v případě dosud neúspěšné léčby monoterapií jednou ze složek kombinace. Tuto kombinovanou terapii bychom neměli volit u pacientů s významnými postmikčními rezidui a u těch pacientů, u kterých máme podezření na přítomnost hypoaktivity detruzoru.

Seznam zkratek:

OAB – hyperaktivní měchýř
LUTS – symptomy dolních cest močových
QoL – kvalita života
BPO – obstrukce způsobená hyperplazií prostaty
IPP – intravezikální prostatická protruze
PSA – prostatický specifický antigen
BPE – zvětšení prostaty
DO – hyperaktivita detruzoru

MUDr. Roman Sobotka, FEBU

Urologická klinika

1. LF UK a VFN v Praze

Ke Karlovu 6

128 08 Praha 2

roman.sobotka@vfn.cz