Dopis redakci

Kombinační režim fludarabin + cyklofosfamid u chronické B-lymfocytární leukemie

Reakce na článek Tóthová E, Kafková A, Guman T et al. Efekt a tolerancia kombinovanej liečby fludarabinom s cyklofosfamidom u chorých s chronickou lymfocytovou leukémiou. Vnitř Lék 2005; 51(1): 31-35.

Zmíněný článek dokládá vysokou úspěšnost moderního režimu FC (fludarabin + cyklofosfamid) v léčbě 1. linie u chronické B-lymfocytární leukemie (B-CLL), nicméně podle mého názoru se v něm vyskytuje několik diskutabilních témat. U B-CLL nejsou exprese CD38 ani výskyt cytogenetických abnormalit považovány za známky aktivního onemocnění (jak autoři uvádějí), ale za nepříznivé prognostické faktory, což není totéž - existuje řada nemocných, kteří sice mají laboratorně nepříznivé prognostické faktory, ale jejich onemocnění se přesto chová stabilně. Dále v práci není uvedeno, které cytogenetické abnormality byly detekovány, jakou metodou - klasickou cytogenetikou či FISH, a které z nich byly považovány za prognosticky nepříznivé - např. výskyt delece 13q14 jako samostatné aberace není podle dosavadních poznatků považován za nepříznivý znak [9]. Autoři neuvádějí, jaká hranice byla zvolena pro rozlišení nízké a vysoké exprese CD38, což je stále předmětem diskusí [9]. V publikaci nebyly uvedeny další negativní prognostické faktory - zejména mutační stav genů pro variabilní část těžkého řetězce imunoglobulinu, který je spolu s klinickým stadiem a FISH v současné době naprosto zásadní pro stanovení prognózy onemocnění, a tedy i rozhodování o typu léčby [4].

Z hlediska terapie není jasné, proč autoři nepoužívali standardně žádná antiemetika, i když tento režim má nezanedbatelný emetogenní účinek [2]. Jsou zmíněni dva nemocní se zvracením III./IV. stupně dle WHO, autoři již neuvádějí, kolik nemocných mělo nauzeu/zvracení I./II. stupně. Otázkou je, zda bylo opodstatněné použít dávku cyklofosfamidu 300 mg/m², když posléze těžké infekce představovaly závažný problém, stejně jako ve studii O´Brienové [7]. Naproti tomu ve studii německé CLL skupiny se při použití dávky 250 mg/m² vyskytl v celém souboru nemocných pouze 1 případ herpes zoster [3].

Detekce minimální reziduální choroby (MRN) stanovením koexprese CD5/19 je v současnosti považována za nedostatečnou pro svou nízkou senzitivitu způsobenou mimo jiné přítomností normálních B-lymfocytů exprimujících CD5 v obvodové krvi. K určení MRN v řádu 1 : 10⁵ lze dospět imunofenotypizačně pouze 4barevnou kombinací, např. CD5/19/23/79b užitou Rawstronem [8]. Z tohoto hlediska není překvapivé, že MRN byla detekována pouze u 4 z 22 nemocných v kompletní remisi. Senzitivní zhodnocení minimální reziduální nemoci je považováno za jeden z klíčových parametrů pro další rozhodování o léčbě, neboť nemocní s negativitou MRN mají signifikantně delší přežití [5].

I když režim FC přináší u B-CLL zlepšení léčebných výsledků v léčbě 1. linie, lze se obávat, že u nemocných s vysoce nepříznivými faktory, zejména abnormalitami p53, nebude léčebný efekt dostačující vzhledem k chemorezistenci [10]. V současné době probíhající randomizovaná studie CLL-8 německé CLL skupiny má za úkol posoudit efekt přidání rituximabu k režimu FC na léčebnou odpověď a celkové přežití [1]. Naše zkušenost s režimem FC v léčbě nemocných s B-CLL je velmi dobrá i u nemocných starších 65 let, pokud jsou v dobrém celkovém stavu a bez závažných komorbidit. Tuto kombinaci používáme na našem pracovišti v léčbě 1. linie v perorální podobě (fludarabin 40 mg/m², cyklofosfamid 250 mg/m²), která je „cost-effective“ [6] a navíc pro nemocné přináší komfort užívání chemoterapie doma. Nemocní jsou standardně zajištěni profylaktickými antiemetiky setronového typu a v protiinfekční prevenci je u nemocných s anamnézou opakovaných infekcí podáván kotrimoxazol v dávce 2 x 960 mg 3krát týdně. V našem souboru se nevyskytlo ani zvracení, ani infekce III./IV. stupně (nepublikovaná data).

MUDr. Lukáš Smolej

Oddělení klinické hematologie II. interní kliniky LF UK a FN

Sokolská 581

500 05 Hradec Králové

e-mail: smolej@seznam.cz

Doručeno do redakce: 14. 4. 2005

Odpoveď na list redakcii

Smolej L. Kombinační režim fludarabin + cyklofosfamid u chronické B-lymfocytární leukémie. Vnitř Lék 2005; 51(9): XXX-XXX.

Tóthová E., Kafková A.

Klinika hematológie a onkohematológie Lekárskej fakulty UPJŠ a FNsP, Košice, Slovenská republika, prednosta prof. MUDr. Elena Tóthová, CSc.

V súčasnosti nie sú pochybnosti o efekte kombinovanej liečby purínovým analógom -fludarabínom v kombinácii s cyklofosfamidom v 1. línii B-chronickej lymfocytovej leukémie (výsledky v dosiahnutí kompletnej remisie, ako aj molekulovej remisie). Avšak iba dlhodobé prežívanie (OS), ako aj prežívanie bez známok choroby (EFS) ukážu, ktorá liečba B-CLL bude považovaná za štandardnú [samotná kombinácia uvedených liekov?, pridanie monoklonových protilátok (MoAb)?, kombinácie FLU-CY s ASCT (kombinácia MoAb s transplantačným režimom)?, ev. nové lieky]. Naše klinické pracovisko bolo priekopníkom v aplikácii uvedenej terapie ako prvolíniovej liečby u B-CLL v SR, podobne ako v ČR OKH prim. MUDr. V. Kozu, CSc. z Plzne. V prácach zahraničných autorov bolo rozdielne dávkovanie oboch cytostatík, pretože liečba nebola považovaná za štandardnú. Môžeme len súhlasiť s MUDr. Smolejom, že fludarabin v dávke 40 mg/m² a cyklofosfamid (u nás) 300 mg/m² je možné súčasne podávať aj ambulantne, čo je „cost effective“ pre pracovisko s väčším komfortom pre pacienta.

V súlade s požiadavkami klasifikácie podľa SZO, je diagnostika B-CLL postavená na multiparametrickom princípe zhodnotenia morfologických, fenotypových a genotypových čŕt ochorenia, v korelácii s parametrami laboratórnych nálezov a klinickej manifestácie. V našom súbore bolo zaradených viac ako 50 % chorých do štádia III a IV podľa Raia - aj keď sú v súčasnosti zaraďovaní chorí s B-CLL do prognostických skupín podľa nových prognostických znakov, stagingové systémy boli vytvorené aj s cieľom odhadu priebehu a prognózy ochorenia. B-CLL je všeobecne považované za indolentné a so súčasnou terapiou len obtiažne vyliečiteľné ochorenie. Klinická prax však ukazuje na veľkú variabilitu priebehu ochorenia a jeho prognózy u individuálnych pacientov. Analýzy tzv. „vnútorných“ charakteristík buniek B-CLL, fenotypové a najmä genotypové štúdie ukázali, že B-CLL môže v zásade vznikať nádorovou transformáciou a proliferáciou 2 odlišných suppopulácií malých CD5+/CD23+ B-lymfocytov: „naivných či panenských“ čiže B1 lymfocytov (ktoré neprešli zárodočným centrom folikulu) alebo „pamäťových“ čiže B2 lymfocytov (v postgerminálnom štádiu vývoja). Diskriminácie poukazujú na signifikantné rozdiely B1 vs B2 B-CLL tak v prognóze, ako aj v klinickom priebehu. Základnou otázkou je, akými metódami možno prispieť k identifikácii B1 ev. B2 pôvodu buniek s B-CLL. Parametre fenotypovej analýzy, a to znaku CD38 metódou prietokovej cytometrie (pozitivita CD19+/CD38 by mala odrážať B1 diferenciáciu)? Pacienti s membránovou pozitivitou znaku CD19+/CD38 vykazujú všeobecne kratšie prežívanie a agresívnejší klinický priebeh ochorenia než pacienti s negativitou expresie CD38 antigénu. My sme považovali za pozitivitu expresie CD19+/CD 38 u B-LY hodnotu > 30 % v čase diagnózy B-CLL (Montserrat et al. Hematol J 2005; 4(Suppl. 3): 180-182).

V súčasnosti je jedným z najdôležitejších molekulovo-genetických parametrov (ktoré určujú prognostické podskupiny B-CLL) mutácia variabilných ťažkých reťazcov imunoglobulínov VH. Pri B-CLL možno v zásade definovať 4 podskupiny s podstatne rozdielnou dĺžkou prežívania, ktoré sú definované mutáciami v oblasti VH a deléciami na chromozómových ramenách 11q- 17p-. Genetické aberácie 11q a 17p sme našli iba u 4 pacientov a trizómiu 12 (+12q) iba u 4 pacientov.

Vzhľadom na to, že išlo o chorých liečených v roku 1999, kedy sme rutinne nerobili mutačný stav VH génu, ani ďalší prognostický ukazovateľ ZAP-70, nebolo možné vyhodnotiť tieto ukazovatele v našom súbore chorých s B-CLL. Práve ZAP-70 je veľmi sľubným markerom, ostáva však veľa nezodpovedaných otázok, medzi ktoré patrí najmä vyriešenie hranice pre určenie pozitivity či negativity jeho expresie (20% hranica pozitivity?).

Detekcia minimálnej reziduálnej choroby (MRD) bola stanovená imunofenotypovo, aj 4parametrálnou analýzou u 67 % chorých. Chorí s MRD s vysokou denzitou CD20 antigénu boli autotransplantovaní s in vivo purgingom autológneho štepu (6/8) + udržiavacia liečba s MabTherou (6krát), z nich 3 sú v kompletnej molekulovej remisií B-CLL s mediánom 11 mesiacov. U 2 pacientov sme zaznamenali relaps po 27 mesiacoch od ASCT.

FLU-CY režim nepovažujeme za vysoko emetogénny, preto ani v súčasnosti nerobíme profylaxiu antiemetikami u každého pacienta. Väčšina pacientov t.č. však dostáva kombinovaný režim s p.o. aplikáciou fludarabinu.

Ďakujeme autorovi za cenné pripomienky a tešíme sa, že práca vzbudila ohlas. Zároveň nás teší, že jej citácia bola uvedená aj v Hematological Oncology, 2005 ako aj citácia na Medzinárodnom sympóziu MabThera own event, Praha, 2004.

Za autorský kolektív

prof. MUDr. E. Tóthová, CSc., MUDr. A. Kafková

Klinika hematológie a onkohematológie LF UPJŠ a FN L. Pasteura

Tr. SNP 1

040 66 Košice

Slovenská republika

e-mail: etothova@post.sk

Doručeno do redakce: 14. 6. 2005