Bezpečnost dlouhodobého podávání losartanu v běžné klinické praxi: neintervenční studie NCT-CZ 14/04/LOZ

Souhrn

Úvod:
Losartan je nejdéle používaným blokátorem receptorů pro angiotenzin II v klinické praxi [1]. V léčbě hypertenzní choroby patří mezi léky první linie a v současné době je dostatek dat o jeho použití v léčbě hypertenzní choroby včetně některých specifických situací (hypertrofie levé komory, prevence mozkových příhod) anebo v případech, kdy je hypertenzní choroba spojena s dalším onemocněním (diabetická nefropatie) [2]. Primárním cílem neintervenčního, multicentrického, prospektivního, observačního, otevřeného klinického hodnocení NCT-CZ 14/04/LOZ bylo ověřit na rozsáhlém souboru pacientů bezpečnost Lozapu^® a Lozapu H^® v běžné klinické praxi.

Materiál a metodika:
Do půlročního klinického sledování byli zařazeni pacienti s nově zjištěnou hypertenzí anebo s nedostatečně kontrolovanou hypertenzí [krevní tlak ≥ 140/90 mm Hg: 4 432 pacientů (96 %); krevní tlak ≤ 139/89 mm Hg: 84 pacientů (2 %); hodnota nezadána: 83 pacientů (2 %)]. Pro získání dat byl použit standardní formulář. Celkem bylo hodnoceno 4 599 pacientů (2 386 žen; 51,9 %), průměrného věku 61 ± 12 let (18–95 let; medián 60 let) s dalšími rizikovými faktory (kardiovaskulární onemocnění v 48 %, diabetes mellitus v 33 %, porucha lipidového metabolizmu v 42 %, obezita v 45 %, kuřáctví v 26 %). Dříve zjištěnou hypertenzi mělo 2 631 (57 %) pacientů. Průměrná hodnota krevního tlaku (TK) při vstupu do sledování byla 159/95 mm Hg (medián 160/95 mm Hg) a průměrná tepová frekvence byla 76 tepů/min (medián 76).

Výsledky:
Nejčastěji použitou dávkou bylo 50 mg losartanu (Lozap^® nebo Lozap H^®) – u 4 006 (87 %) pacientů při vstupu do studie a u 3 982 (87 %) pacientů na konci studie. Nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou se během sledování vyskytly u celkem 9 pacientů (0,2 %). Terapie byla hodnocena jako dobře snášená 96 % pacientů (4 409), jako přijatelně snášená 3 % pacientů (131) a jako špatně snášená 0,1 % pacientů (4). Krevní tlak se snížil o 23 mm Hg v systole a o 14 mm Hg v diastole na průměrnou hodnotu 136/81 mm Hg (medián 135/80 mm Hg) (P < 0,001 pro systolický i diastolický TK). Lékaři hodnotili stav pacienta jako zlepšený v 93 % případů (4 254 pacientů) a jako nezměněný v 6 % případů (294 pacientů).

Závěr:
Losartan ve formě přípravku Lozap^®, resp. Lozap H^® představuje bezpečnou a účinnou léčbu pacientů s hypertenzní chorobou. Je účinný a bezpečný již v dávce 50 mg a jeho kombinace s diuretikem představuje vhodnou a bezpečnou léčbu u pacientů, kteří nejeví dostatečnou tlakovou odpověď na 50 mg losartanu. V případě nedostatečné tlakové odpovědi je nutné titrovat dávku na 100 mg.

Klíčová slova:
losartan – hypertenzní choroba – neintervenční studie – nežádoucí účinky

Úvod

Léčba hypertenze se opírá o 5 základních tříd antihypertenziv, mezi kterými jsou od roku 2003 i blokátory AT₁ receptoru pro angiotenzin II (AT₁A, sartany) [1–3]. Současná léčba hypertenze požaduje od přípravků dobrou účinnost při snižování krevního tlaku, minimum nežádoucích účinků a vzhledem ke stále rostoucímu počtu pacientů s diabetem, dyslipidemií či metabolických syndromem i metabolickou ne-utralitu a přítomnost určité nadhodnoty pozitivně ovlivňující další rizika, jakými je např. inzulinová rezistence [2–4].

Většina pacientů potřebuje kombinační léčbu [4]. Jedná se o 80–90 % hypertoniků. Kombinační léčba je doporučována v případě, že pacient má minimálně středně významnou hypertenzi [4]. Při zahájení léčby hypertenze kombinační terapií je možné použít poloviční dávku antihypertenziv. To je důležité i vzhledem k nežádoucím účinkům, které jsou u thiazidových diuretik, beta‑blokátorů (BB) a kalciových antagonistů (CCB) mnohem nižší při poloviční dávce než při dávce plné. ACE inhibitory (ACEi) mají již při poloviční dávce stejný výskyt nežádoucích účinků jako při dávce plné a AT₁A jsou známé obecně nízkým výskytem nežádoucích účinků, který může být u některých parametrů dokonce nižší než placebo [5]. Výskyt nežádoucích účinků je důležitý nejen z pohledu pacienta, ale také z pohledu lékaře. Zavedení antihypertenzní léčby může být spojeno s přechodnou nevýkonností či únavností, které mohou v případě výskytu nežádoucích účinků vyplývajících z výběru konkrétního přípravku vést k přerušení léčby, resp. k narušení vztahu pacient–lékař [6].

O četnosti nežádoucích účinků mámedobrý přehled z provedených klinických studií. Nicméně je diskutován vliv specifické, vstupní a výstupní kritéria splňující populace zařazených pacientů [7,8]. Studijní populace nezahrnuje až na výjimky těžké či komplikované pacienty, pokud je přímo nestuduje. Jiným příkladem vlivu zařazených pacientů na konečné cíle je vliv etnického původu. Např. ve studii ALLHAT bylo z celkového počtu 30 % černé populace (byla prováděna na severoamerickém kontinentu), což ovlivnilo konečné cíle srovnávající thiazidové diuretikum s kalciovým antagonistou, resp. ACE inhibitorem [9].

Cílem neintervenčního, multicentrického, prospektivního, observačního, otevřeného hodnocení NCT-CZ 14/04/LOZ bylo sledovat bezpečnost (charakter a frekvence nežádoucích účinků) již registrovaného přípravku (losartan v monoterapii – Lozap^®, resp. ve fixní kombinaci s thiazidovým diuretikem – Lozap H^®) na velkém souboru pacientů v běžné praxi.

Soubor nemocných a metodika

Studie byla organizována jako poregistrační sledování bezpečnosti přípravku (postmarketing surveillance – PMS) ve formě neintervenčního klinického sledování (NCT). Jednalo se o otevřené, prospektivní, observační a multicentrické hodnocení bez kontrolní skupiny s cílem sledovat bezpečnost již registrovaného přípravku v běžné praxi, na velkých souborech pacientů a zcela dle rozhodnutí lékaře. Cíle studie jsou uvedeny v tab. 1. Zařazení pacienta vycházelo z údajů uvedených v SPC (Specific Product Characteristics), kdy nejsou stanovena žádná další kritéria omezující, nebo naopak podporující účast pacienta ve sledování, indikaci, dávkování, specifikaci lékové síly, stanovení kontrolních návštěv apod. Poregistrační sledování se řídilo právními normami platnými v ČR.

Studie se zúčastnilo 245 převážně praktických lékařů (zařadili 79 % všech pacientů), kteří vybírali pacienty bez selekčních kritérií. Nebyla jim doporučována specifická léčebná strategie či postup při zjištění nové nebo nedostatečně korigované arteriální hypertenze. Nebyly vyžadovány žádné specifické laboratorní kontroly. Lékaři účastnící se studie měli při vedení pacientů postupovat výhradně podle pravidel „dobré klinické praxe“.

Při úvodní návštěvě (před zahájením léčby), při kontrolním vyšetření po 3 měsících a při závěrečném vyšetření po 6 měsících vyplnili lékaři dotazník. Ten obsahoval v části týkající se úvodní návštěvy dotazy na základní antropometrické údaje, anamnestická data (rizikové faktory), objektivní nález (krevní tlak, tepová frekvence), indikaci léčby, předcházející a současnou léčbu antihypertenzivy. Při kontrolní/závěrečné návštěvě byly dotazy orientovány na objektivní nález (krevní tlak, tepová frekvence), jiné současně užívané léky, předčasné ukončení terapie, subjektivní posouzení účinnosti a snášenlivosti a konkrétní nežádoucí účinky. Přepis dat z dotazníku do elektronické databáze byl proveden školeným personálem použitím validovaných softwarových nástrojů a na validovaných hardwarových systémech. Pro kontrolu kvality digitalizace dat bylo náhodným procesem vybráno 1 % zadaných pacientských formulářů (CRF – Case Report Forms) a tyto byly kontrolovány proti údajům v databázi. O tomto kroku validace byl zpracován písemný validační protokol.

Primární cíl vycházel z hodnocení výskytu nežádoucích účinků (kategorie ano/ne). Nežádoucím účinkem se rozuměla nepříznivá a nezamýšlená odezva na podání léčivého přípravku, která se dostaví po dávce běžně užívané k pro-fylaxi, léčení či určení diagnózy onemocnění nebo k obnově, úpravě či jinému ovlivnění fyziologických funkcí. Dále se sledovalo hodnocení terapie lékařem (kategorie zlepšený stav/nezměněný stav/zhoršený stav) a hodnocení snášenlivosti terapie (kategorie dobrá/přijatelná/špatná).

Účinnost léčby byla hodnocena absolutním a relativním poklesem hodnot systolického a diastolického tlaku mezi úvodní a závěrečnou návštěvou pomocí párového t‑testu. Tato analýza byla provedena jak pro celou studovanou populaci, tak v předdefinovaných podskupinách pacientů (bez předchozí léčby hypertenze, s předchozí léčbou hypertenze, diabetici a obézní). Ze statistického zpracování nebyli vyloučeni ti, kteří z jakýchkoli důvodů léčbu Lozapem^®/Lozapem H^® ukončili před závěrečnou návštěvou. Výše krevního tlaku byla klasifikována podle ve své době aktuálních Doporučení České společnosti pro hypertenzi [10].

Statistické zpracování

Pro hodnocení změny body mass indexu (BMI), tlaku a tepové frekvencebyla použita repeated measures ANOVA, resp. Friedman ANOVA v případě neprokázání normality rozložení parametrů. Testy byly doplněny párovými t‑testy, příp. Wilcoxonovými testy v pří-padě neprokázání normality rozložení parametrů. Pro hodnocení změny v objektivním nálezu mezi skupinami pacientů podle tíže hypertenze nebo souběžné léčby byla použita ANCOVA. Pro spojitá data (výpočet intervalu spolehlivosti pro spojitá data), u kterých byla testy normality vyloučena odchylka od normálního rozložení, byl proveden výpočet 95% intervalu spolehlivosti aproximací modelu normálního rozložení. Pro výpočet 95% intervalu spolehlivosti u binomických dat byla použita aproximace na normální rozložení, v případě extrémně nízkých nebo vysokých hodnot frekvencí nastání jevů byla použita aproximace na vhodnější typ rozložení.

Výsledky

Celkem bylo hodnoceno 4 599 pacientů (2 386 žen; 51,9 %) průměrného věku 61 ± 12 let (medián 60 let). Nejčastějšími rizikovými faktory byla obezita (45 %), porucha lipidového metabolizmu (42 %) a dědičná zátěž hypertenzí (41 %). Charakteristika pacientů je uvedena v tab. 2.

U více než 1/2 pacientů (n = 2 631; 57 %) byla indikací k léčbě dříve zjištěná hypertenze a Lozap^®, resp. Lozap H^®, byly přidávány k zavedené léčbě. Nově zjištěná hypertenze vedla k zařazení 1 500 (33 %) pacientů. U 10 % pacientů nebyla indikace uvedena. Z již léčených hypertoniků mělo alespoň jedno antihypertenzivum při zařazení do sledování 2 631 (57 %) pacientů. Nejvíce byly používány přípravky ze skupiny beta‑blokátorů (33 %) následované ACE inhibitory, resp. kalciovými antagonisty (shodně po 23 %). Pacienti byli pro hypertenzi nejčastěji léčeni 1–2 roky (rozmezí 0 až více než 15 let). Při zahájení sledování byl u 54 % (n = 2 484) pacientů nasazen Lozap^® a u 39 % (n = 1 777) pacientů Lozap H^®. Kombinace obou přípravků byla použita ve 4 % případů (n = 164). U 174 pacientů (4 %) nebyla léčba uve-dena. Dávku 50 mg losartanu tak mělo4 006 (87 %) pacientů a do koncesle-dování vydržela u 3 982 pacientů (87 %) z celkového počtu zařazených pacientů. 100 mg losartanu (kombi-nace Lozap^® a Lozap H^®) mělo 164 (4 %) pacientů na začátku sledování a 243 (5 %) pacientů na konci sledování.

V průběhu sledování došlo k 9 nežádoucím účinkům (0,2 %) (graf 1). Terapie byla hodnocena jako dobře snášená 96 % pacientů (n = 4 409), jako přijatelně snášená 3 % pacientů (n = 131) a jako špatně snášená 0,1 % pacientů (n = 4). Vysoká snášenlivost byla zaznamenána jak u mírné, tak u středně těžké či těžké hypertenze (tab. 3).

Lékaři hodnotili stav pacienta jako zlepšený v 93 % případů (n = 4 254) a jako nezměněný v 6 % případů (n = 294).Pokud byla zhodnocena účinnost léčby podle tíže hypertenze, byla účinnost vyšší než 90 % ve všech hodnocených skupinách (tab. 4).

Krevní tlak se z 159/95 mm Hg (medián 160/95 mm Hg) snížil o 23 mm Hg v systole a o 14 mm Hg v diastole na průměrnou hodnotu 136/81 mm Hg (medián 135/80 mm hg) (P < 0,001 pro systolický i diastolický TK). Statisticky signifikantní rozdíl byl pozorován již po 3 měsících – snížení o 17 mm Hg, resp. 11 mm Hg (systola/diastola) na průměrnou hodnotu 142/84 mm Hg (P < 0,001). Za další 3 měsíce TK poklesl o dalších 6 mm Hg, resp. 3 mm Hg (systola/diastola) (P < 0,001). Snížení krevního tlaku ukazují grafy 2 a 3. U systolického i diastolického tlaku byla změna během léčby velmi podobná, nezávisle na typu přípravku – Lozap^® nebo Lozap H^®.

Statisticky signifikantní pokles TK byl zaznamenán jak u pacientů s nově zjištěnou hypertenzí, tak dříve zjištěnou hypertenzí (graf 4 a 5), a to jak u systolického, tak diastolického krevního tlaku. S ohledem na vstupní hodnoty nebyl nalezen statisticky významný (P = NS) rozdíl v časovém průběhu mezi skupinami (Lozap^®/Lozap H^® vs Lozap^®/Lozap H^® + jiné antihypertenzivum). Pacienti s nově diagnostikovanou hypertenzí dosáhli cílovou hodnotu TK pro obecnou populaci (≤ 139/89 mm Hg) ve 49 %.

Obdobného poklesu krevního tlaku (systolického i diastolického) bylo dosaženo jak u pacientů s rizikem, tak u pacientů s komplikacemi. U pacientů s rizikem byla změna systolického i diastolického TK během léčby velmi podobná změně u celého souboru pacientů. Při porovnání hodnot mezi celým souborem a skupinou pacientů s rizikem bylo patrné, že systolický tlak u této skupiny pacientů byl při jednotlivých návštěvách mnohem nižší (P < 0,001). U diastolického tlaku byly naopak hodnoty při úvodní návštěvě významně vyšší (P < 0,001) oproti celému souboru pacientů (graf 6).

U pacientů s komplikacemi byla změna během léčby opět velmi podobná změně u celého souboru pacientů. Při porovnání hodnot mezi celým souborem a skupinou pacientů s komplikacemi bylo v případě systolického TK patrné, že pacienti s komplikacemi mají statisticky signifikantně menší hodnoty při jednotlivých návštěvách. U diastolického TK byly naopak hodnoty při úvodní návštěvě vyšší oproti celému souboru pacientů, ale statisticky nebyl tento rozdíl významný (P = NS) (graf 7).

Tepová frekvence v celém souboru poklesla z původních 76 ± 9 tepů/min (medián 76) na konečných 72 ± 6 tepů/min (medián 72) (P < 0,001).

Diskuze

Léčba hypertenzní choroby blokátory AT₁ receptorů pro angiotenzin II je podle celé řady studií úspěšná (od roku 2003 patří AT₁A mezi základní antihypertenziva) a přináší s sebou, kromě vlastního snížení krevního tlaku, nadhodnotu v podobě dalších pozitivních účinků [2]. U losartanu, nejstaršího AT₁A v klinické praxi, je tou nadhodnotou dobře vedenými studiemi prokázaná regrese hypertrofie levé komory, prevence centrálních mozkových příhod (CMP) a zpomalení progrese nefropatie u diabetiků 2. typu [1,2]. Další nadhodnotou obecně platící pro AT₁A je proti léčbě klasickými antihypertenzivy v podobě thiazidových diuretik a beta‑blokátorů nižší výskyt nově diagnostikovaného diabetu mellitus [4]. Data z nových studií jednoznačně podporují v léčbě hypertenze moderní preparáty typu AT₁A, ACE inhibitorů a kalciových antagonistů, které právě díky svým nadhodnotám vedou při stejném ovlivnění krevního tlaku k lepší prognóze pacientů [4].

Cílem léčby hypertenze je snížit prostřednictvím poklesu krevního tlaku (dosažení cílových hodnot) morbiditu a mortalitu pacientů. O tom, že v klinické praxi dosahuje cílových hodnot krevního tlaku jen kolem 20 % pacientů, je dostatek dat z literatury [4]. Studie NCT-CZ 14/04/LOZ se s literárními údaji shoduje – více než 1/2 zařazených pacientů (n = 2 631; 57 %) měla známou hypertenzi, z toho bylo 93 % pacientů léčeno déle než 1 rok. A přesto byla jejich průměrná vstupní hodnota TK 159/95 mm Hg. Tato studií evidovaná data nejsou příznivá. Podání Lozapu^® (45 % pacientů na konci studie), resp. Lozapu H^® (46 % pacientů na konci studie) vedlo k absolutnímu snížení TK o 23 mm Hg v systole a o 14 mm Hg v diastole.

Absence rozdílu mezi monoterapií(losartan) a fixní kombinací (losartan/ /hy-drochlorothiazid) je možné vysvětlit působením dalších použitých antihypertenziv. Pacienti s nově diagnostikovanou hypertenzí dosáhli cílovou hodnotu TK pro obecnou populaci (≤ 139/89 mm Hg) v 49 % případů. Dávka 50 mg losartanu je úspěšná (na konci studie 87 % pacientů, s/bez hydrochlorothiazidu), ale není možné očekávat, že by byla dostatečně účinná u všech pacientů. Téměř u poloviny nově léčených hypertoniků je potřeba zvýšit dávku na 100 mg. Ve studii LIFE potřebovalo dávku 100 mg losartanu (s/bez hydrochlorothiazidu) právě 50 % pacientů [11].

Nicméně k dosažení cílových hodnot TK budeme u většiny pacientů potřebovat kombinační léčbu, a to zejména u rizikových pacientů [3,4]. Ve studii NCT-CZ 14/04/LOZ vedlo přidání Lozapu^® či Lozapu H^® u pacientů s dříve diagnostikovanou hypertenzí (57 % pacientů) k dobré kontrole TK. U většiny z nich (87 %) stačilo ke kontrole hypertenze 50 mg losartanu a nebylo nutné zvyšovat dávku do maximální hodnoty 100 mg. I když můžeme předpokládat, že zvýšení dávky by u použitého přípravku nevedlo k nárůstu nežádoucích účinků, je účinnost středně velké dávky příznivým signálem [5].

Dobrý efekt léčby (absolutní pokles TK) byl pozorován i u rizikových anebo komplikovaných pacientů, u nichž je dosažení cílových hodnot TK imperativní. Protože rizika či komplikace nebyla dále stratifikována, je možné dosaženou hodnotu systolického TK (136 mm Hg) považovat jen za částečně úspěšnou. Nemůžeme totiž posoudit, zdali u pacientů s nefropatiemi léčba vedla k dosažení ještě nižších hodnot podle doporučení.

Při použité dávce 50 mg losartanu (87 % pacientů na konci studie) byl výskyt nežádoucích účinků zanedbatelný. Špatně léčbu snášelo jen 0,1 % pacientů. To odpovídá literárním údajům, kde jsou AT₁A výskytem nežádoucích účinků srovnatelné s placebem [5]. Zvýšení dávky na 100 mg nevedlo ke zvýšení četnosti nežádoucích účinků. Vzhledem ke zvyšující se prevalenci hypertenze je tento údaj velmi zásadní. Léčba hypertenze je doživotní, compliance pacienta závisí na výskytu nežádoucích účinků a AT₁A jsou antihypertenzivy s nejmenší četností přerušení léčby. Compliance závisí na dávkování – preferovány jsou 24 hod působící přípravky – a na výskytu nežádoucích účinků [6,12]. Ve studii NCT-CZ 14/04/LOZ vytrvalo na losartanu (ve formě Lozap^®, Lozap H^®, popř. jejich kombinaci) 97 % pacientů v průběhu 6 měsíců. Literární údaje uvádějí přibližně 0,5 % přerušení léčby za 1 měsíc [13]. Přerušení léčby losartanem ve studie NCT-CZ 14/04/LOZ tedy odpovídá literárním údajům.

Limitace studie

Studie byla neintervenční, otevřená a neměla vyhraněná vstupní, resp. vylučovací kritéria. Tento typ studie nevyžaduje informovaný souhlas pacienta a metodika odběru sledovaných parametrů (např. měření krevního tlaku či tepové frekvence) není pro daný typ studie přesně stanovena, neboť studie má reflektovat každodenní klinickou praxi vycházející z premisy „dobré klinické praxe“. Vzhledem k definovaným cílům (bezpečnost v běžné klinické praxi) se takové uspořádání studie nejvíce blíží každodenní praxi ambulantních lékařů. Z hlediska výskytu nežádoucích účinků je takové sledování dostatečné [14].

Jistou limitací je i fakt, že sledované parametry nebyly vyplněny u všech pacientů. Nicméně se podařilo získat data od více než 90 % sledovaných subjektů.

Za limitovaná data by mohly být považovány údaje ohledně účinnosti přípravku. Protože však zjištění korespondují s literárními údaji, je možné hovořit o validních údajích z běžné klinické praxe. Podobně vedené studie doplňují náš obraz o vlivu guidelines na běžnou praxi a je možné se domnívat, že běžné praxi pomáhají [14,15]. I když mají poměrně dost kritiků, lze jimi dosáhnout lepší informovanosti lékařů a zapojením pacientů do podobných projektů i lepší informovanosti samotných pacientů. Ilustrací tohoto tvrzení může být pokles body mass indexu (BMI) u sledovaných pacientů. Již po 3 měsících byl pozorován statisticky signifikantní pokles z 28,7 na 28,5 (P < 0,001), který dále pokračoval do konečných 28,3 (P < 0,001). Pokles jistě není vysvětlitelný specifickými účinky použitého přípravku, ale právě větší motivací lékařů i pacientů. Podobný pokles hmotnosti, resp. BMI, je možné pozorovat i ve velkých klinických studiích [16].

Závěr

Výsledky studie NCT-CZ 14/04/LOZ odpovídají výsledkům jiných provedených klinických studií. Losartan ve formě přípravku Lozap^®, resp. Lozap H^® představuje bezpečnou a účinnou léčbu pacientů s hypertenzní chorobou. Je účinný a bezpečný již v dávce 50 mg a jeho kombinace s diuretikem představuje vhodnou (aditivní efekt) a bezpečnou léčbu u pacientů, kteří nejeví dostatečnou tlakovou odpověď na 50 mg losartanu. V případě nedostatečné tlakové odpovědi je nutné titrovat dávku na 100 mg.

MUDr. Jiří Krupička, Ph.D.

www.homolka.cz

e‑mail: jikru@volny.cz

Doručeno do redakce: 11. 12. 2007

Přijato po recenzi: 4. 7. 2008