Karcinoid appendixu s pohárkovými buňkami

Súhrn

Karcinoid s pohárkovými buňkami appendixu (goblet cell carcinoid) je smíšený nádor z neuroendokrinních buněk a pohárkových buněk intestinálního typu. V porovnání s typickými karcinoidy appendixu jde o maligní tumor lišící se případ od případu stupněm malignity. Jeho incidence je 10krát nižší nežli incidence typického karcinoidu. Neprojevuje se karcinoidovým syndromem. Větší nádory mají horší prognózu. U malých nádorů postačuje appendektomie, u větších je nutná hemikolektomie. U metastazujících nádorů jsou omezené zkušenosti s chemoterapií a zcela minimální se somatostatinovými analogy.

Klíčová slova:
appendektomie –  goblet cell carcinoid –  chemoterapie –  karcinoid s pohárkovými buňkami –  somatostatinová analoga –  somatostatinová receptorová scintigrafie

Úvod

Klasifikace

Podle základní klasifikace [1] se neuroendokrinní tumory (karcinoidy) appendixu dělí na:

1. dobře diferencované tumory s benigním nebo nejistým chováním
2. dobře diferencované neuroendokrinní karcinomy
3. karcinoidy s pohárkovými buňkami (goblet cell carcinoid)

Poslední uvedená skupina je předmětem tohoto sdělení. Goblet cell karcinoidy (GCK), jinak karcinoidy s pohárkovými buňkami (M-8243/3) či karcinoidy z pohárkových buněk (synonymy jsou též adenokarcinoid, mucinózní adenokarcinoidy), jsou odlišnou patologickou i klinickou entitou od typického karcinoidu appendixu. V klasifikaci podle WHO jsou označeny jako exokrinně endokrinní karcinomy. Tento poměrně vzácný nádor má smíšený fenotyp s částečnou neuroendokrinní diferenciací a intestinálním typem pohárkových buněk. I když GCK se může vyskytovat i mimo appendix, je appendikální forma nejčastější a nejtypičtější. Maligní potenciál tohoto nádoru je nesporný, ale stupeň malignity se liší případ od případu. GCK bývají hormonálně nefunkční. Tumor vzniká z pluripotentní buňky [2]. Vyznačuje se agresivnějšími vlastnostmi, takže si vyžaduje odlišné diagnostické a terapeutické přístupy v porovnání s appendikálním karcinoidem.

Incidence

Podle údajů SEER (Surveillance Epidemiology and End Results) z let 1973 až 2001 je incidence 0,5 GCK na 1 mil. obyvatel. Odhaduje se, že incidence GCK je v poměru k incidenci karcinoidu appendixu asi 1 : 10. Medián věku pacientů je 5. dekáda, druhý vrchol se vyskytuje kolem 70. roku věku, což je o 20–40 let později než klasické karcinoidy appendixu. U obou pohlaví se vyskytuje se stejnou četností.

Patologie

Podle poslední verze WHO klasifikace jsou karcinoidy s pohárkovými buňkami klasifikovány jako smíšený exokrinně endokrinní karcinom, jde o low-grade maligní tumor. Goblet cell karcinoidy bývají většinou menší nežli karcinoidy appendixu.

Karcinoidy s pohárkovými buňkami se šíří v subkumóze, infiltrují doširokaperiappendikální tuk a šíří se perineurálně. Je typické, že mukóza je nádorem ušetřena. Tumor většinou ne-vytváří solidní masy. Nádorový parenchym se skládá z malých kruhových buněčných hnízd z buněk podobajících se střevním pohárkovým buňkám. Buňky vykazují pozitivitu na mucikarmín, jodistou kyselinu – Schiffovu bázi, alciánovou modř, na cytokeratin a karcinoembryonální antigen. Část buněk se vyznačuje i pozitivitou imunohistochemického vyšetření na chromogranin a synaptofyzin. Je zvýšená exprese buněčných proliferačních markerů a markerů buněčného cyklu. Prognostický význam proliferačních markerů, mitotického indexu a Ki67, je s ohledem na nedostatek příslušných studií zatím nejasný. Podobně je nejasný prognostický význam β-cateninu, P53, E-cad­herinu či catestatinu A prováděných v rámci imunohistochemických vyšetření [3–5].

Podle mikroskopického charakteru rozeznáváme tři podtypy GCK:

1. typický GCK neboli podtyp A, histologická charakteristika je zmíněna výše
2. podtyp 2. je tzv. adenokarcinom ex GCK neboli podtyp B, též typ nádoru z prstenčitých buněk (signet ring cell type). U tohoto podtypu se v terénu pohárkových nádorových buněk objevují ostrůvky buněk s odlišným charakterem. Z morfologického hlediska jsou tyto buňky uspořádané neorganizovaně, převažují prsténčité buňky s desmoplastickou stromální reakcí [6].
3. typ 3 – adenokarcinom ex GCC, málo diferencovaný typ (podtyp C) je vzácný

Klinika

U většiny pacientů se karcinoid s prstenčitými buňkami manifestuje jako akutní appendicita nebo jako chronická bolest v pravém dolním kvadrantu břicha. Někdy se může manifestovat formou obecně onkologických příznaků při růstu nádorové masy. Oproti karcinoidům, které se nacházejí na špičce appendixu, a proto většinou nezpůsobují samy o sobě appendicitidu, je GCK lokalizován ve střední třetině appendixu, a může proto způsobit jeho obstrukci s následným akutním zánětem. Vzdálené metastázy se popisují u 10% nemocných. Většina metastáz se objevuje v ovariích, na peritoneu a konečně je známa i extraabdominální lokalizace. Vzácný není ani synchronní nebo metachronní výskyt dalších malignit, zejména kolorektálního karcinomu.

Diagnostika

GCK jsou diagnostikovány většinou histologicky po appendektomii provedené pro klinicky zřejmou appendicitidu. V první fázi tedy přichází ke slovu histologie a další vyšetření přicházejí v úvahu až po operačním výkonu v rámci stagingu. V přípravě je TNM klasifikace [7] v návrhu ENETS (European Neuroendocrine Tumors Society). Všechny obvyklé zobrazovací techniky vykazují u tohoto nádoru dosti vysokou senzitivitu. CT a MRI jsou poněkud validnější nežli ultrazvukové vyšetření. Somatostatinová receptorová scintigrafie (SRS) (octreoscan) je součástí stagingu, má význam v detekci reziduální nemoci a v průkazu nitrobřišních metastáz, pokud exprimují somatostatinové receptory [8]. Studie Chitiho et al (1998) [9] ukázala, že u jaterních metastáz byla senzitivita SRS 90%, ultrazvuku 88% a u CT 78%. Dalšími možnostmi jsou CT-SPECT (kontrastní multifázické CT kombinované se somatostatinovou receptorovou scintigrafií-SPECT) anebo CT-PET se somatostatinovým analogem značeným ⁶⁸Gadoliniem, pokudjsou tato vyšetření k dispozici. Tato nová zobrazovací vyšetření jsou u GCK senzitivnější nežli konvenční zobrazovací metody. Všichni pacienti by měli být vyšetřeni kolonoskopicky nebo pomocí CT kolonografie s cílem vyloučit synchronní nebo metachronní tumory [10,11].

Pro GCK neexistují žádné vhodné specifické sérové markery, a to ani sérový chromogranin, který je jinak dobrým specifickým a senzitivním markerem u neuroendokrinních tumorů. U metastatické nemoci se doporučuje sledovat CEA, CA19-9 a CA125.

Léčba

Radikální léčba

U většiny GCK je indikována pravostranná hemikolektomie jako radikální výkon [11,12]. Může být provedena do 3 měsíců jako second-look operace po appendektomii. U GCK appendixu u žen se doporučuje i provedení oboustranné salpingo-ooforektomie. Podle ně­kte­rých autorů lze malé, lokalizované tumory < 1cm, s nízkým proliferačním indexem, bez invaze do serózy, bez invaze do mesoappendixu či céka ošetřit jen appendektomií, neboť riziko recidivy či metastazování je za těchto okolností nízké [13–15].

Paliativní léčba

U peritoneální diseminace GCS se doporučuje chirurgická cytoredukce s následnou intraperitoneální chemoterapií, která může prodloužit přežití. Podle omezených zkušeností může pacient s karcinózou peritonea profitovat z velké resekce či mnohočetné resekce postiženého peritonea a intraperitoneální chemoterapie (Sugarbakerova metoda). Léčba jaterních metastáz se provádí podle obvyklých procedur pro léčbu malignit (embolizace, chemoembolizace, radiofrekvenční ablace, resekce solitárních metastáz apod.), ale zkušenosti s léčbou v této indikaci jsou zatím spíše kazuistické [16,17].

Pokud jde o chemoterapii a bio­terapii, jako zkušenosti jsou omezené, paliativně se doporučuje podávání chemoterapeutických režimů s 5-fluorouracilem, tedy v podstatě režimy používané v léčbě kolorektálního karcinomu. Adjuvantní terapie s 5-fluorouracilem a leukovorinem neskýtá žádný benefit a nedoporučuje se. Existují kazuistické zkušenosti s dlouhodobou kompletní remisí u nemocného s disseminovanou formou GCF léčeného režimem FOLFOX IV. Vzhledem k nízké incidenci nádoru není žádná zkušenost s léčbou interferonem α, analogy somatostatinu ani s cílenou aktinoterapií. Patologické i molekulárně bio­logické vlastnosti nádoru sice jejich použití nepodporují, ale v případě exprese somatostatinových receptorů podle pozitivity octreoscanu je třeba uvážit možnost terapie analogy somatostatinu.

Prognóza

Karcinoidy s pohárkovými buňkami mají jasně horší prognózu nežli klasický karcinoid appendixu, a to i po adjustaci na známé prognostické faktory, jakými jsou velikost a stadium onemocnění [18]. Nicméně průběh onemocnění se liší případ od případu. Pokročilé, generalizované formy GCK mají v podstatě stejný maligní potenciál jako adenokarcinomy tlustého střeva. Mají špatnou prognózu jako jiné jasně maligní tumory appendixu, adenokarcinomy z prsténčitých buněk. Vysloveně maligní formou je i smíšený karcinoid s pohárkovými buňkami + adenokarcinom (M–8244/3).

Přežití je v úzkém vztahu se stagingem onemocnění. S přežitím koreluje i velikost nádoru. Hraniční velikosti nádoru pro prognózu jsou < 1cm, 1–2cm a > 2cm.

Dalšími prognostickými faktory jsou postižení serózy, invaze do mesoappendixu nebo extenze do peritonea či okolních orgánů (tab. 2 a 3). Na rozdíl od karcinoidů appendixu má prorůstání GCS do serózy určitou prognostickou hodnotu. Navíc postižení serózy má spolu s mesoappendikální invazí větší prognostickou hodnotu nežli postižení lymfatických uzlin.

Klinickopatologická klasifikace GCK je teprve rozpracovávána. Vychází z poněkud odlišných hledisek nežli u low-grade maligní smíšené exokrinně endokrinní karcinomy. Klinickopatologická klasifikace má zahrnovat velikost nádoru v rozpětích < 1cm, 1–2cm a > 2cm, vzhledem k odlišnému riziku pro vznik regionálních a vzdálených metastáz. Plánovaná TNM klasifikace proto diferencuje T1 na T1a (< 1cm) a T1b (1–2cm). 5leté přežití vzhledem ke stagingu pro lokalizované onemocnění je 64%, regionální postižení 24% a u vzdálených metastáz 12%. U poloviny případů se zjistí nádorové postižení mesoappendixu.

Kontroly a sledování

U radikálně operovaných pacientů mají být prováděny kontroly každých 3–6 měsíců s klinickým, bio­chemickým a zobrazovacím vyšetřením, později 1krát za rok, podobně jako u kolorektálního karcinomu. Není shoda v délce trvání kontrol. Je vyšší koincidence (7–48% dle různých zdrojů) s dalšími gastrointestinálními tumory, proto se doporučují i endoskopické kontroly. Pro onkologa je důležité získat od chirurga a patologa dobrý popis lokalizace, velikosti nádoru, histochemický nález.

Závěr

Karcinom appendixu s pohárkovými buňkami je oproti karcinoidům appendixu, které jsou benigními nebo hraničně maligními neoplaziemi, jasně maligní neoplastický proces se špatně předvídatelným maligním potenciálem. Hemikolektomie je standardní chirurgická léčba, u žen doplněná o bilaterální salpingo-ooforektomií. Šetrnější výkon, tedy appendektomie, musí být individuálně uvážena u zřetelně příznivých forem nádoru z hlediska velikosti atd. Léčba jaterních metastáz se provádí podle zvyklých postupů jako u jiných malignit.

Podpořeno výzkumným záměrem MSMT 00216200808.

MUDr. Oldřich Louthan
www.vfn.cz
e mail: louthan@post.cz